Agentes adrenérgicos e antiadrenérgicos

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Agentes adrenérgicos e antiadrenérgicos
Classificação geral dos receptores adrenérgicos
Postulou-se a existência de dois tipos de receptores α e β, definidos em termos de potencia de agonista:
α: noradrenalina > adrenalina > isoprenalina
α1: acoplados à fosfolipase C por proteína Gq e seus efeitos provém principalmente do IP3 promovendo liberação de Ca++ no citosol. Presentes nas células musculares lisas dos vasos sanguíneos viscerais.
α2: acoplados à proteína Gi, inibindo adenilato-ciclase e reduzindo o AMPc no citosol. Também inibem canais de Ca++. Situados em terminações pré-sinápticas
β: isoprenalina > adrenalina > noradrenalina (NE age muito pouco em β2)
β1: Acoplado à proteína Gs, estimulando adenilato-ciclase e aumentando o AMPc no citosol. Encontrados principalmente no coração
β2: Acoplado à proteína Gs, estimulando adenilato-ciclase e aumentando o AMPc no citosol. Fazem relaxamento da musculatura lisa em muitos órgãos. Presentes também nas células musculares lisas dos vasos sanguíneos.
β3: Acoplado à proteína Gs, estimulando adenilato-ciclase e aumentando o AMPc no citosol.
Todos são receptores metabotrópicos (acoplados a proteína G)
	
	α1
	α2
	β1
	β2
	β3
	Músculos lisos
	Vasos sanguíneos musculares
	Constrição
	Constrição/dilatação
	-
	Dilatação
	-
	Vasos sanguíneos viscerais
	Constrição
	-
	-
	-
	-
	Brônquios
	Constrição
	-
	-
	Dilatação
	-
	TGI
	Relaxamento
	Relaxamento (efeito pré-sinaptico)
	-
	Relaxamento
	-
	Esfincters do TGI
	Constrição
	-
	-
	-
	-
	Útero
	Contração
	-
	-
	Relaxamento
	-
	Musculo detrusor da bexiga
	-
	-
	-
	Relaxamento
	-
	Esfincter da bexiga
	Contração
	-
	-
	-
	-
	Vias seminais
	Contração
	-
	-
	Relaxamento
	-
	Músculo radial da Iris
	Contração
	-
	-
	-
	-
	Músculo ciliar
	-
	-
	-
	Relaxamento
	-
	Coração
	Frequência
	-
	-
	Aumenta
	-
	-
	Força de contração
	-
	-
	Aumenta
	-
	-
	
Músculo esquelético
	
-
	
-
	
-
	Tremor
Aumento da massa muscular
Aumento da velocidade de contração
Glicogenólise
	
Termogênese
	Fígado
	Glicogenólise
	-
	-
	Glicogenólise
	-
	Gordura
	-
	-
	-
	-
	Lipólise
Termogênese
	Ilhotas pancreáticas
	-
	Diminuição da secreção de insulina
	-
	-
	-
	Terminações nervosas
	
	
	
	
	
	Adrenérgicas
	-
	Redução da liberação
	-
	Aumento da liberação
	-
	Colinérgicas
	-
	Redução da liberação
	-
	-
	-
	Glândulas salivares
	Liberação de K+
	-
	Secreção de amilase
	-
	-
	Rins
	
	
	Liberação de renina
	
	
	Plaquetas
	-
	Agregação
	-
	-
	-
	
Mastócito
	
-
	
-
	
-
	Inibição da liberação de histamina
	
-
	Tronco encefálico
	-
	Inibe o fluxo simpático
	-
	-
	-
	Agonistas seletivos
	Fenilefrina
Metoxamina
	Clonidina (parcial)
	Debutamina
Xamoterol
	Salbutamol
Terbutalina
Salmeterol
Formoterol
	BRL 37344
	Antagonistas seletivos
	Prazosina
Doxazocina
	Ioimbina
Idazoxan
	Atenolol
Metoprolol
	Butoxamina
	-
Efeitos dos agonistas parciais
Várias substâncias que agem sobre os receptores adrenérgicos tem caráter agonista parcial. Acabam por “bloquear” os receptores, antagonizando os agonistas totais, apresentando fraco efeito agonista. (ex: ergotamina para α1; clonidina para α2).
Fisiologia da transmissão noradrenérgica
O neurônio noradrenérgico
Tratam-se de neurônios simpáticos pós-ganglionares cujos corpos situam-se nos gânglios simpáticos. Possuem axônios longos terminados em varicosidades. Nas varicosidades estão vesículas sinápticas e constituem os locais onde há síntese e liberação da noradrenalina e mediadores associados (ex: ATP e neuropeptídeo Y).
A exceção da medula da supra-renal, as terminações nervosas simpáticas são responsáveis por todo o conteúdo de noradrenalina nos tecidos periféricos (sendo coração, baço, ductos deferentes e alguns vasos particularmente ricos em noradrenalina).
Síntese de noradrenalina
O precursor metabólico da noradrenalina é a L-Tirosina. A tirosina hidroxilase é uma enzima citosólica altamente seletiva que catalisa a conversão de L-tirosina em diidroxifenilalanina – o Dopa, que é encontrado apenas em células que contém catecolaminas. A ação da tirosina hidroxilase é a etapa reguladora da síntese de noradrenalina, pois sua catálise é inibida pelo produto final da biossíntese – a noradrenalina.
OBS: a tirosina hidroxilase é fortemente inibida pela α-metiltirosina, que é usada para tratar pacientes com feocromocitoma inoperável.
A dopa descarboxilase é uma enzima citosólica inespecífica que descarboxila L-aminoácidos aromáticos. No caso, descarboxila a Dopa em Dopamina.
A dopamina-β-hidroxilase (DBH) é uma enzima presente nas vesículas sinápticas, inespecífica, restrita a células sintetizadoras de catecolaminas. Muitas substancias (ex: quelantes do cobre e dissulfiram) inibem esta enzima e podem causar eficiente depleção de noradrenalina, interferindo na transmissão sináptica. Esta enzima hidroxila a dopamina em noradrenalina.
A Feniletilamina-N-metiltransferase (PMNT) catalisa a N-metilação da noradrenalina em adrenalina. Ela localiza-se principalmente nas céluas A da medula supra-renal. As células A só aparecem depois de o nascimento, possuem localização adjacente ao córtex supra-renal e a produção de feniletolamina-N-metiltransferase é induzida por esteroides produzidos pelo córtex supra-renal.
Em condições normais, a velocidade de síntese corresponde à de liberação, de forma que o conteúdo de noradrenalina nos tecidos periféricos permanece constante.
Armazenamento de noradrenalina
A maior parte da noradrenalina nas terminações nervosas ou nas células cromafins é contida em vesículas – pequena porção encontra-se na forma livre ou no citoplasma. A concentração elevada nas vesículas é mantida por mecanismo de transporte que utiliza gradiente de prótons (H+) como força propulsora. Substâncias como reserpina bloqueiam esse transporte e causam depleção das reservas de noradrenalina nas terminações nervosas. 
As vesículas também contém ATP e Cromogranina A. Estas são liberadas junto à noradrenalina. Acredita-se que há formação de um complexo (em virtude das cargas opostas entre ATP e noradrenalina), o que serviria para reduzir a osmolaridade do conteúdo da vesícula, reduzindo a tendência da noradrenalina se difundir de volta para o plasma. Por outro lado, o ATP possui certa função neurotransmissora, sendo responsável pelo potencial sináptico excitatório rápido e pela rápida fase de contração produzidos pela atividade nervosa simpática em muitos tecidos musculares lisos.
Liberação da noradrenalina
A despolarização da membrana da terminação nervosa abre os canais de Ca++ da membrana, promovendo a fusão e descarga das vesículas sinápticas com esta membrana. 
A liberação também pode ocorrer sem exocitose, por meio de substâncias que deslocam noradrenalina das vesículas.
A liberação de noradrenalina é regulada por substancias que atuam sobre os receptores pré-sinapticos numa modulação pré-sinaptica. A noradrenalina pode auto-regular sua liberação ao atuar sobre auto-receptores pré-sinapticos α2, que inibem a adeilato-ciclase e o AMPc, impedindo a abertura dos canais de Ca++. O ATP também pode agir desta forma. Trata-se de um mecanismo fisiológico de regulação chamado retroalimentação autoinibitória.
Captação e degradação das catecolaminas
A ação da noradrenalina liberada no espaço sináptico termina principalmente por recaptação deste neurotransmissor pela terminação pré-sinaptica noradrenérgica. A noradrenalina também pode ser capturada por células da vizinhança. Também podem sofrer degradação enzimática, porém muito lentamente (diferente da Acetilcolina). As principais enzimas que de fato contribuem para o fim da ação da noradrenalina são localizadas no citoplasma, de modo que a recaptação é necessária para que elas atuem.
Há dois mecanismos de captação:
Captação 1 (neuronal): sistema de alta afinidade (noradrenalina> adrenalina>isoprenalina), relativamente seletivo a noradrenalina. Possui Maximo muito baixo. Presente na membrana neuronal. Inibida por cocaína, antidepressivos tricíclicos (ex: desipramina), fenoxibenzamina e anfetamina. Mais importante para a noradrealina. 
Captação 2 (extraneuronal): sistema de baixa afinidade (adrenalina>noradrenalina>isoprenalina), transporta adrenalina e isoprenalina. Possui Maximo muito elevado. Presente em membranas celulares não-neuronais. Inibida por normetanefrina, hormônios esteroides (ex: corticoesterona) e fenoxibenzamina. Mais importante para a adrenalina.
Ambos são co-carreadores de Na+ e Cl- com uma amina, sendo que o Na+ oferece o gradiente propulsor. Alterações do gradiente iônico podem parar ou até reverter o fluxo de noradrenalina pela captação 1, afetando a disponibilidade do neurotransmissor.
As catecolaminas são metabolizadas principalmente por duas enzimas: a monoaminooxidase (MAO) e a catecol-O-metiltransferase (COMT).
Monoaminooxidase (MAO): intracelular, ligada à membrana mitocondrial. Abundante nas terminações nervosas adrenérgicas, mas também é presente no fígado e epitélio intestinal. Converte catecolaminas em seus aldeídos correspondentes, que são metabolizados pela aldeído-desidrogenase nos ácidos carboxílicos correspondentes. 
Pode metabolizar principalmente noradrenalina, Dopamina e 5-HT. Pode ser inibida por varias substancias (normalmente utilizadas visando ação no SNC). Nos neurônios simpáticos, a MAO controla o conteúdo de dopamina e noradrenalina.
Catecol-O-metiltransferase (COMT): amplamente distribuída, presente em tecidos neuronais e não-neuronais. Atua sobre catecolaminas e seus produtos desaminados (ex: DOMA).
Na periferia, nem MAO nem COMT são fortemente responsáveis pelo fim da ação da noradrenalina – isto ocorre pela captação 1.
OBS: isoprenalina não é substrato da captação 1 e é removida por captação 2 + COMT.
OBS2: determinação da excreção urinaria de VMA e MOPEG permite quantificar a liberação central e periférica de noradrenalina.
Substâncias que atuam sobre os receptores adrenérgicos
Relações entre estrutura e atividade
A potência global e a especificidade das substancias que exercem seus efeitos através da sua associação a receptores adrenérgicos dependem de diversos fatores:
Afinidade pelos receptores
Eficácia sobre receptores
Interações com sistema de captação neuronal (captação 1)
Interação com MAO e COMT
Apesar da complexidade, algumas generalizações podem ser feitas:
O aumento do volume de substituintes no átomo de N produz compostos de potencia maior como agonistas β, com menor suscetibilidade a captação 1 e MAO (ex: adrenalina, isoprenalina, salbutamol).
A adição de um grupo α-metil aumenta a seletivade a receptores α2 e aumenta a resistência a MAO, embora permaneçam susceptíveis a captação 1. (ex: α-metilnoradrenalina metaraminol)
A remoção do grupo OH da cadeia lateral reduz acentuadamente a interação com os receptores adrenérgicos. (ex: Dopamina).
A modificação dos grupos OH do catecol torna os compostos resistentes a COMT e à captação 1, porém há decréscimo da atividade sobre o receptor. (ex: salbutamol e vários antagonistas dos β-adrenérgicos).
A remoção de um ou ambos grupos OH abole a afinidade pelos receptores. Estes compostos tem ação simpaticomimética indireta e são substratos da captação 1 (ex: tiramina, anfetamina, efedrina)
A extensão da cadeia lateral aquil, com substituição isopropil no átomo de N, e a modificação dos grupos OH do catecol produzem potentes antagonistas dos β-adrenérgicos (ex: propanolol, oxprenolol).
Agonistas dos receptores adrenérgicos
Musculatura lisa
α: Todo músculo liso, exceto o gastrintestinal, sofre contração em resposta a receptores α1.
Quando administrados por via sistêmica, a ação mais importante ocorre no músculo liso vascular, especialmente na pele e nas vísceras – sofrem forte constrição. As grandes artérias, veias e arteríolas também sofrem constrição, resultando em diminuição da complacência vascular, aumento da pressão venosa central e aumento da resistência periférica. Isto leva a aumento de pressão arterial sistólica e diastólica. Alguns leitos (ex: cerebral, coronariano e pulmonar) são pouco afetados. Há reflexos barorreceptores (causados pelo aumento da pressão arterial), havendo bradicardia reflexa e inibição da respiração.
Há contração dos esfíncteres do TGI.
Há proliferação do músculo liso de vários tecidos (ex: vasos, próstata. Hiperplasia prostática benigna é tratada com antagonistas α).
β: A estimulação de receptores β produz relaxamento da maioria dos tipos de músculos lisos (formação de AMPc e queda do Ca++ intracelular). 
No sistema vascular, a vasodilatação ocorre principalmente por β2, o que é acentuado no músculo esquelético.
A musculatura lisa brônquica é dilatada pela ativação de receptores β2 (agonistas β2-seletivos são importantes no tratamento da asma. Ex: salbutamol)
O músculo liso uterino sofre relaxamento pela ativação de receptores β2 (agonistas β2-seletivos são usados para retardo do trabalho de parto).
O efeito inibidor do sistema simpático sobre o músculo liso gastrintestinal é produzido por ambos os receptores, α e β. Parte desse efeito é obtida pela modulação pré-sinaptica pelos receptores α2, que impede a liberação de noradrenalina no TGI. Pode ocorrer também por hiperpolarização causada pela abertura de canais de K+ em decorrência à estimulação α1.
Terminações nervosas
Ocorrem receptores adrenérgicos pré-sinápticos nas terminações tanto colinérgicas quanto adrenérgicas. 
α: O efeito principal é mediado por α2 e é inibitório.
β: Leve ação facilitadora mediada por β2.
Coração
α: Hipertrofia através de α1.
β: Poderoso efeito estimulante mediado por β1. Há aumento da frequência cardíaca (efeito cronotrópico) e aumento da força de contração (efeito inotrópico). Isto causa aumento do débito cardíaco e aumento do consumo de oxigênio pelo coração. Contudo, a eficiência cardíaca é reduzida.
Efeitos acentuados de catecolaminas sobre o coração podem causar distúrbios do ritmo cardíaco, havendo fibrilação ventricular. Normalmente isto ocorre em condições isquêmicas.
Metabolismo
As catecolaminas favorecem a conversão de reservas energéticas (glicogênio e gordura) em combustíveis disponíveis (glicose e ácidos graxos), aumentando a concentração plasmática destes.
α: Aumentam a glicogenólise no fígado. Inibem a liberação de insulina por α2, causando hiperglicemia.
β: Aumentam a glicogenólise no fígado e nos músculos esqueléticos por β2 (no fígado também ocorre por α). Aumentam lipólise por β3. (+ lípase e fosforilase; - glicogênio sintase)
Outros efeitos
α: -
β: Receptores β2 causam aumento da tensão de contração das fibras de contração rápida (branco) e redução da contração do músculo lento (vermelho). Podem provocar tremor (ex: medo, tratamento da asma por salbutamol). O clembuterol é um agonista β2 seletivo ilícito usado por atletas para aumentar a frequencia e a força de contração do músculo esquelético.
A liberação de histamina pelo tecido pulmonar em resposta anafilática é inibida por catecolaminas que atuam sobre receptores β2.
A expansão clonal, a citotoxicidade e a produção de citocinas por linfócitos são inibidas por agonistas β.
Uso clínico dos agonistas adrenérgicos
Sistema cardiovascular
Parada cardíaca: adrenalina
Choque cardiogênico: dobutamina (agonista β1)
Bloqueio cardíaco (atraso da condução elétrica através do nodo atrioventricular): agonistas β (ex: isoprenalina) usados temporariamente até a chegada do marca-passo.
Hipertensão: agonista α2 (ex: clonidina)
Sistema respiratório
Asma: agonistas β2-seletivos (ex: salbutemol, terbutalina, salmeterol, formoterol)
 Descongestão nasal: gotas com oximetazolina ou efedrina.
Outras
Choque anafilático: adrenalina
Prolongar ação de anestésicos locais: adrenalina
Inibição do trabalho de parto prematuro: salbutamol (agonista β2)
Rubor da menopausa: agonista α2 (ex: clonidina)
Redução da pressão intraocular: agonistaα2 (ex: clonidina)
Profilaxia da enxaqueca: agonista α2 (ex: clonidina)
	Simpaticomiméticos de ação direta
	Substância
	Ação
	Função
	Colaterais
	Observações
	
Adrenalina
	
Agonista α e β
	Emergência da asma
Choque anafilático
Parada cardíaca
Adjuvante de anestésico
	Hipertensão
Vasoconstrição
Taquicardia ou
Bradicardia reflexa
Arritmia ventricular
	
-
	Isoprenalina
	Agonista β
	Asma
	Taquicardia
Arritmia ventricular
	Captação 2
COMT
	Dobutamina
	Agonista β1
	Choque cardiogênico
	Arritmia ventricular
	-
	
Salbutamol
	
Agonista β2
	Asma
Retardar trabalho de parto prematuro
	Taquicardia
Arritmia ventricular
Tremor
Vasodilatação periférica
	
Excretado inalterado
	
Salmeterol
	
Agonista β2
	
Asma
	Taquicardia
Arritmia ventricular
Tremor
Vasodilatação periférica
	-
	
Terbutalina
	
Agonista β2
	
Asma
	Taquicardia
Arritmia ventricular
Tremor
Vasodilatação periférica
	
Excretado inalterado
	Clembuterol
	Agonista β2
	Anabólico, aumenta força muscular
	Taquicardia
Arritmia ventricular
Tremor
Vasodilatação periférica
	
Doping
	Fenilefrina
	Agonista α1
	Descongestão nasal
	Hipertensão
Bradicardia reflexa
	MAO
	Metoxamina
	Agonista α
	Descongestão nasal
	Hipertensão
Bradicardia reflexa
	-
	
Clonidina
	
Agonista α2 parcial
	
Hipertensão
Enxaqueca
	Sonolência
Hipotensão postural
Edema
Ganho de peso
Hipertensão de rebote na retirada
	
-
Antagonistas dos receptores α
Os antagonistas dos receptores α podem ser agrupados em:
Antagonistas α não-seletivos (ex: fenoxibenzamina, fentolamina)
A fenoxibenzamina é tão não-seletiva que antagoniza ações da acetilcolina, da histamina e da 5-HT. Por se ligar covalentemente ao receptor, tem ação prolongada.
Fentolamina é mais seletiva mas não faz ligações covalentes com o receptor, possuindo, portanto, curta duração.
Provocam queda de pressão arterial (antagonismo α1), hipotensão postural, aumento do débito e da frequência cardíaca (reflexo à queda da pressão arterial). O bloqueio de α2 (que limita a liberação de noradrenalina) causa aumento da liberação de noradrenalina, potencializando a taquicardia reflexa.
Carvedilol (usado no tratamento da hipertensão e da insuficiência cardíaca) e labetalol (usados no tratamento de hipertensão durante a gravidez) são antagonistas α e β.
Antagonistas α1 seletivos (ex: prazosina, doxazosina, terazosina)
Causam vasodilatação e queda da pressão arterial, com menos taquicardia reflexa que os não-seletivos (devido a ausencia do bloqueio α2, permitindo a regulação da liberação da noradrenalina). Pode haver hipotensão postural e impotência.
Há relaxamento do músculo liso da bexiga e da próstata, o que é útil para pacientes com retenção urinária associada á hipertrofia prostática benigna. A tansulosina (αA1 seletiva) exibe certa seletividade à bexiga e provoca menos hipotensão que as demais substâncias.
Antagonistas α2 seletivos (ex: ioimbina, idazoxan)
Usados experimentalmente.
Usos clínicos e colaterais dos antagonistas α
Hipertensão: antagonistas α1-seletivos. Prazosina (ação curta), doxazosina, terazosina. Antagonistas não-seletivos são insatisfatórios pois causam taquicardia reflexa, disritmias e aumento da atividade do TGI.
Hipertrofia prostática benigna: tansulosina, antagonista αA1-seletivo.
Feocromocitoma: fenoxibenzamina utilizada com antagonistas β para a preparação cirúrgica, evitando que o extravasamento de catecolaminas seja prejudicial (hipertensão grave).
Impotência é um efeito colateral comum dos antagonistas α.
Antagonistas dos receptores β
A maioria dos antagonistas β não-seletivos não afetam os receptores β3, não influenciando a lipólise.
Destacam-se: propanolol e alprenolol (β não-seletivos), practolol e metoprolol (β1 seletivos), butoxamina (β2 seletivo), e labetalol e carvedilol (β e α).
Ações
Dependem do grau de atividade simpática e são discretos nos organismos em repouso. Os efeitos mais importantes são presentes no sistema cardiovascular e no músculo liso brônquico.
Propanolol causa, no individuo em repouso, pouca alteração na frequência cardíaca, no debito cardíaco ou na pressão arterial. Reduz o efeito do exercício sobre essas variáveis.
Agonistas parciais (ex: oxprenolol) aumentam a frequência cardíaca no repouso, mas a mantém a níveis baixos no exercício. Há melhora da oxigenação do miocárdio.
Ação anti-hipertensiva lenta, pois há redução do debito cardíaco (β1), redução da liberação de renina nos rins (β1), redução central da atividade simpática (β2). Muito eficaz no tratamento de hipertensão, pois a vasoconstrição reflexa é mantida, e a hipotensão postural e a hipotensão do exercício são menos expressivas.
Pode causar efeito anti-disrítmico no coração.
A resistência das vias aéreas é apenas ligeiramente aumentada, sem efeitos expressivos no individuo normal. Em indivíduos asmáticos, bloqueio β2 podem causar broncocostrição grave. 
As alterações metabólicas são mínimas. Em diabéticos, o uso de antagonistas β aumenta a probabilidade de hipoglicemia induzida pelo exercício (liberação de glicose (glicogenólise) pelo fígado e pelo músculo esquelético diminuída pelo bloqueio β2).
Efeitos colaterais
Broncoconstrição
Pouco importante em indivíduos sadios nas vias aéreas. Em asmáticos, pode ser fatal. Tem uso clinico em pacientes de doença pulmonar obstrutiva crônica.
Insuficiência cardíaca
Pacientes com insuficiência cardíaca dependem do tônus simpático para manter seu débito regulado. O bloqueio β bloqueia esse tônus e provoca certo grau de insuficiência. Agonistas parciais (ex: oxprenolol, aprenolol), nesse caso, se mostram mais eficientes, pois não bloqueiam totalmente este tônus simpático, apenas atenuando a resposta.
Bradicardia
Pode progredir para bloqueio cardíaco, potencialmente fatal. Ocorre principalmente em cardiopatas, particularmente naqueles que usam anti-disrítmicos (que comprometem a condução cardíaca).
Hipoglicemia
A liberação de glicose em resposta à adrenalina constitui um dispositivo de segurança importante em pacientes diabéticos (ou qualquer sujeito a ataque de hipoglicemia). A resposta simpática à hipoglicemia produz sintomas (normalmente, taquicardia) que alertam o individuo a consumir carboidratos. O bloqueio β diminui estes sintomas, de forma que a hipoglicemia incipiente tem mais probabilidade de passar despercebida – portanto, é de se evitar bloqueio β em diabéticos. β1 seletivos são mais eficientes, pois a liberação de glicose pelo fígado é induzida pela ativação de β2
Fatiga
Resulta da redução do debito cardíaco com baixa perfusão muscular no exercício.
Extremidades frias
Resulta da perda da vasodilatação mediada pelo bloqueio β2 nos vasos sanguíneos cutâneos. O uso de β1 seletivos produz este efeito em menor escala.
Outros
Não resultam diretamente do bloqueio β. Inclui pesadelos (uso de fármacos lipossolúveis, como propanolol, penetram a barreira hematoencefálica). Practolol causa síndrome oculomucocutânea (olho seco).
Usos clínicos
Sistema cardiovascular: Hipertensão, Angina de peito, após infarto do miocárdio (proteção contra arritmia e novo infarto), disritmia cardíaca, insuficiência cardíaca clinicamente estável (prolongam a sobrevida).
Glaucoma: timolol.
Tireotoxicose (excesso de hormônios tireoideanos): adjuvante no tratamento definitivo.
Ansiedade: controlar sintomas de hiperatividade simpática, como palpitação e tremor.
Profilaxia (evitar) da enxaqueca.
Tremor essencial benigno.
	Antagonistas dos receptores adrenérgicos
	Substância
	Ação
	Função
	Colaterais
	Observações
	Labetalol
	Antagonista α e β
	Hipertensão da gravidez
	Hipotensão postural
Broncoconstrição
	
-
	
Carvedilol
	
Antagonista α e β
	Insuficiência cardíaca
Hipertensão
	Exacerbação da insuficiência cardíaca
Insuficiência renal
	
-
	
Fenoxibenzamina
	
Antagonista α
Inibidor da captação 1
Inibidor da captação 2
	
FeocromocitomaHipotensão
Rubor
Taquicardia reflexa
Congestão nasal (vasdolitação)
Impotência
	
Ligação covalente com receptor
	
Fentolamina
	
Antagonista α
	
Vasodilatador
	Hipotensão
Rubor
Taquicardia reflexa
Congestão nasal (vasodilatação)
Impotência
	
-
	
Prazosina
Doxasozina
Terasozina
	
Antagonista α1
	
Hipertensão
	Hipotensão
Rubor
Taquicardia reflexa
Congestão nasal (vasodilatação)
Impotência
	
-
	Tansulosina
	Antagonista α1a (urosseletivo)
	Hiperplasia prostática
	Falha na ejaculação
	-
	Ioimbina
	Antagonista α2
	Experimentos
	Excitação
Hipertesão
	Semelhante a idazoxan
	
Propranolol
Alprenolol
	
Antagonista β
	
Angina
Hipertensão
Arritmia
Tremor da ansiedade
Glaucoma
	Broncoconstrição
Insuficiência cardíaca
Extremidades frias (vasoconstrição periférica)
Fatiga
Depressão
Hipoglicemia
	
Semelhante ao oxprenolol, pindolol e timolol
	
Practolol
	
Antagonista β1
	Hipertensão
Angina
Arritmia
	Igual ao propanolol
Síndrome Oculomucocutânea (olho seco)
	
-
	
Metoprolol
	
Antagonista β1
	Angina
Hipertensão
Arritmia
	
Igual ao propanolol
	Semelhante ao atenolol
	Butoxamina
	Antagonista β2
	-
	-
	-
Substâncias que afetam os neurônios noradrenérgicos
Substâncias que afetam a síntese de noradrenalina
Poucas substâncias se destacam clinicamente e que afetam diretamente a síntese de noradrenalina. Destaca-se :
α-metiltirosina, uma inibidora da tirosina hidroxilase (usada no tratamento de feocromocitoma).
Carbidopa, uma inibidora da dopa descarboxilase (usada no tratamento do parkinsonismo);
Metildopa (usado na hipertensão durante a gravidez) é captada pelos neurônios noradrenérgicos, sendo convertida num “falso transmissor’, a α-metilnoradrenalina. Esta não é degradada pela MAO no neurônio, se acumulando e deslocando a noradrenalina das vesículas sinápticas. A α-metilnoradrenalina é um agonista parcial liberada igualmente à noradrenalina. A metildopa atua nos receptores α1 de forma fraca, produzindo pouca vasoconstrição (acentuadamente menor do que aquela produzida pela noradrenalina). Atua melhor em receptores α2, produzindo forte auto-inibição pré-sináptica, reduzindo a liberação de noradrenalina. Ambos contribuem para o combate à hipertensão.
Pode produzir colaterais típicos de antiadrenérgicos (ex: sedação, reação hemolítica imune e hepatotoxicidade), além de produção de prolactina. Por isso, é pouco usada.
Usada clinicamente para combater a hipertensão da gravidez.
6-hidroxidopamina (quase idêntica à dopamina) é uma neurotoxina “cavalo de Tróia”. È captada pelas terminações nervosas noradrenérgicas, sendo convertida numa quinona reativa, que destrói a terminação nervosa, produzindo uma “simpatectomia química”. Os corpos celulares sobrevivem e há regeneração da inervação simpática. É usada experimentalmente.
Substâncias que afetam o armazenamento de noradrenalina
Destaca-se a reserpina. Em baixas concentrações, bloqueia o transporte de noradrenalina através de sua ligação à proteína carreadora. A noradrenalina, então, se acumula no citoplasma e é degradada pela MAO. A concentração de noradrenalina nos tecidos cai, havendo, portanto, bloqueio da atividade simpática. 
A reserpina também causa depleção de 5-HT e Dopamina.
Não é mais usada clinicamente, pois seus efeitos centrais (ex: depressão) são acentuados.
Substâncias que afetam a liberação da noradrenalina
Bloqueadores dos neurônios noradrenérgicos (Guanetidina, bretílio, betanidina, debrisoquina)
Causam bloqueio direto da liberação da noradrenalina pelas terminações nervosas simpáticas. Reduzem (ou abolem) a resposta dos tecidos à estimulação nervosa simpática, mas não afetam os efeitos da noradrenalina circulante.
A guanetidina não exerce efeito algum sobre a supra-renal e sobre terminações que liberam neurotransmissores diferentes da noradrenalina. È substrato da captação 1, sendo acumulada no neurônio noradrenérgico. Sua atividade de bloqueio depende do comprometimento da condução do impulso na terminação nervosa noradrenérgica em virtude do seu acúmulo.
Antagonizado por substâncias que bloqueiam a captação 1 (ex: anfetamina, cocaíca, antidepressivos tricíclicos, etc.).
A guanetidina também é captada pelo carreador vesicular, se acumulando nas vesículas, e, provavelmente, impedindo a exocitose. Também desloca a noradrenalina. Este efeito se assemelha à reserpina.
Em altas concentrações, age como neurotoxina seletiva, pois causa lesão estrutural nos neurônios noradrenérgicos.
Não usada clinicamente, apesar da ação hipertensiva. Isto por que seus efeitos colaterais são graves (ex: perda de reflexo simpático, hipotensão postural, diarreia, congestão nasal e incapacidade de ejaculação).
Bretílio é usado no tratamento de disritmias ventriculares resistentes a outros agentes durante a ressuscitação cardíaca.
Agentes simpaticomiméticos de ação indireta (tiramina, anfetamina, efedrina, metilfenidato)
Induzem a liberação de noradrenalina na ausência da despolarização da membrana da terminação nervosa noradrenérgica.
Apresentam ações fracas sobre receptores adrenérgicos, mas assemelham-se suficientemente à noradrenalina de forma que são captados pela captação 1.
São captados (captação 1) pela terminação nervosa noradrenérgica. Posteriormente, são captados pelo carreador vesicular em troca de noradrenalina – parte dessa noradrenalina, agora citoplasmática, é degradada pela MAO. A noradrenalina citoplasmática que não foi degradada pela MAO é trocada, pela captação 1, pelo simpaticomimético de ação indireta. Assim, a noradrenalina se faz presente na sinapse e o simpaticomimético de ação indireta se faz presente no citosol da terminação nervosa noradrenérgica. Trata-se de uma “ação cíclica”.
Não são específicas nas suas ações, e seus efeitos resultam da soma de: fraco efeito de agonista adrenérgico + inibição da captação 1 + inibição da MAO.
Seus efeitos são influenciados por substancias que influenciam a transmissão noradrenérgica. (ex: reserpina e 6-hidroxidopamina antagonizam seus efeitos, pois causam depleção da noradrenalina nas terminações nervosas noradrenérgicas; inibidores da MAO potencializam seus efeitos, pois impedem a degradação da noradrenalina deslocada das vesículas para o citoplasma – isto é destacado para a Tiramina, já que a mesma é degradada pela MAO hepática e intestinal antes de chegar à circulação sistêmica (metabolismo de 1ª passagem), portanto, a ingestão de alimentos ricos em tiramina durante o uso de inibidores da MAO pode causar hipertensão acentuada); inibidores da captação 1 (ex: imipramina) antagonizam seus efeitos ao impedirem sua captação pelas terminações nervosas noradrenérgicas). 
Desempenham efeitos importantes no SNC, pois não alteram a liberação apenas de noradrenalina, mas, também, de Dopamina e 5-HT. Há desenvolvimento acentuado de tolerância.
Seus efeitos incluem broncodilatação, hipertensão, vasoconstrição periférica, aumento da frequência e da força dos batimentos cardíacos e inibição da motilidade gastrintestinal.
Não usadas clinicamente em virtude dos seus efeitos simpaticomiméticos periféricos, com exceção da efedrina (usada como descongestionante nasal).
Atuam nos receptores α2 (Angiotensina II, Dopamina, Prostaglandinas)
Substâncias, ao ativares receptores α2 (situados na membrana pré-sinaptica da terminação nervosa noradrenérgica) inibem indiretamente ou potencializam a liberação da noradrenalina induzida por despolarização.
Alteram as reservas de noradrenalina (Reserpina, Inibidores da MAO)
Inibidores da captação de noradrenalina
A recaptação neuronal de noradrenalina (captação 1) constitui o mecanismo mais importante do término de sua ação. As substâncias que inibem este transporte potencializam os efeitos da atividade simpática e de noradrenalina exógena.
OBS: captação 1 não é responsável pela depuração da adrenalina circulante, e as inibidoras da captação 1 não afetam o efeitoda adrenalina.
Destacam-se
Antidepressivos tricíclicos (ex: desipramina), que tem ação principal no SNC. Causam taquicardia e disritmias cardíacas, refletindo seus efeitos de inibidores da captação de noradrenalina. 
Cocaína usada como anestésico local, intensifica a transmissão simpática, causando taquicardia e hipertensão. Seus efeitos centrais de euforia e excitação, provavelmente, são resultado do seu bloqueio da captação 1.
Imipramina
Anfetamina (simpaticomimético de ação indireta), Fenoxibenzamina (antagonista α não-seletivo) e Guanetidina (bloqueador de neurônios noradrenérgicos) atuam principalmente sobre outras etapas da transmissão sináptica, mas também afetam a captação 1.
Fenoxibenzamina e corticoesteróides inibem captação 2.
	Simpaticomiméticos de ação indireta
	Substância
	Ação
	Função
	Colaterais
	Observações
	
Tiramina
	Trocado pela noradrenalina na captação 1
Trocado pela noradrenalina pelo transportador vesicular
	
-
	Taquicardia ou
Bradicardia reflexa
Hipertensão
Vasoconstrição
Arritmia
	
Metabolismo de 1ª passagem pela MAO
Consumir com cuidado junto a inibidores da MAO
	Anfetamina
	Igual à tiramina
Inibidor da MAO
Inibidor da captação 1
	Estimulante do SNC na narcolepsia
Crianças hiperativas
Supressor do apetite
	Igual à tiramina
Insônia
Psicose
Vício
	Igual ao metilfenidato
Penetra barreira hematoencefálica
	
Efedrina
	
Igual à tiramina
Agonista β
	
Descongestão nasal
	Igual à anfetamina em menor grau
	Contra-indicado quando usado junto a inibidores da MAO
	Substâncias que afetam a síntese de noradrenalina
	α-metiltirosina
	Inibe a tirosina hidroxilase
	Feocromocitoma
	Hipotensão
Sedação
	-
	Carbidopa
	Inibe a dopa descarboxilase
	Adjuvante da levodopa para inibir efeitos periféricos
	
-
	
-
	
Metildopa
	
Transmissor falso
Agonista α e β parcial
	
Hipertensão da gravidez
	Hipotensão
Sonolência
Diarréia
Impotência
Hipersensibilidade
	
-
	
Reserpina
	
Inibe a captação vesicular
	
Hipertensão
	Igual à metildopa
Depressão
Parkinsoninsmo
Ginecomastia
	
-
	Substâncias que afetam a liberação de noradrenalina
	Guanetidina
Betanidina
Debrisoquina
	Inibe exocitose vesicular e desloca noradrenalina
	
Hipertensão
	Igual à metildopa
	Antagonizada por inibidores de captação 1
	Substâncias que afetam a captação da noradrenalina
	Imipramina
Desipramina
Amitriptilina
	Bloqueia captação 1
Atua semelhante à atropina
	
Depressão
	
Semelhantes à atropina
Arritmias na superdosagem
	
Metabólito ativo
	
Cocaína
	Bloqueia captação 1
	Anestésico local
Estimula SNC
	Hipertensão
Excitação
Convulsão
Vício
	
-
	
Fenoxibenzamina
	
Antagonista α
Inibidor da captação 1
Inibidor da captação 2
	
Feocromocitoma
	
Hipotensão
Rubor
Taquicardia reflexa
Congestão nasal (vasdolitação)
Impotência
	
Ligação covalente com receptor
	
Anfetamina
	
Igual à tiramina
Inibidor da MAO
Inibidor da captação 1
	Estimulante do SNC na narcolepsia
Crianças hiperativas
Supressor do apetite
	
Igual à tiramina
Insônia
Psicose
Vício
	
Igual ao metilfenidato
Penetra barreira hematoencefálica
	Antidepressivos tricíclicos
	Inibe a captação 1
	Age no SNC
	Taquicardia
Arritmia
	-
	Corticoesteróides
	Inibidor da captação 2
	-
	-
	-