Tópicos de Imunologia Básica

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Ficha Técnica
Coordenação: Henrique Couto Teixeira
Laboratório de Imunologia do ICB
Campus Universitário - UFJF
36036-900 - Juiz de Fora- MG
henrique.teixeira@ufjf.edu.br
Tel/Fax: (32) 3229-3214
\impressão: Central Formulários
Diagramaçãoe arte final: Paulo Sérqio-Talarieç-
Foto (4ª capa): Henrique C. Teixeira '
Tiragem: 500 exemplares
Ficha catalográfica
Ferreira, Ana Paula
Tópicos de imunologia básica / Ana Paula Ferreira, Henrique
Couto-Teixeira, -- Juiz de Fora: Do,Auto r;ZOO5:.
83p.: u
ISBN
1. lmunotoçla, I. Teixeira, Henrique Couto. 11. Título
CDU 57.083.3
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IMUNOlOGIABASICA
Ana Paula Ferreira
Doutora em Imunologia pela USP São Paulo (1995)
Pós- Doutorado-no CDC- AtlantalEUA( 1998)
Professora do Departamento de Parasitologia, Microbiologia e Imunologia do Instituto de Ciências Biológicas .
da Universidade Federal de Juiz de Fora (desde ~991)
Henrique Couto Teíxeira
Doutor em Imunologia pela USP São Paulo (1991)
Pós-Doutorado na Universidade de Ulm- Alemanha (1991-1993)
Professor' do.Departamento de Parasitologia; Microbiologia e Imunologia do Instituto de Ciências Biológicas da
Universidade.Federal de Juiz de Fora (desde 1989)·
HenriqueC. Teixeira e Ana Paula Ferreira são responsáveis pelo Laboratório de Imunologia do ICB-UFJF,
onde realizam pesquisas nas áreas de Imunologia Celular e Aplicada. São coordenadores de projetos de
pesquisa envolvendo temas como Imunologia da Tuberculose, Paracoccidioidomicose, Transplantes e Doenças
Infecto-Parasítárias, tendo o apoio de agências como o CNPq, FAPEMIG, CAPES (PQI)e WOTRO
(Holanda). A cada semestre, lecionam Imunologia na DF JF, para alunos dos cursos de Medicina, Farmácia,
Odontologia, Ciências Biológicas e Enfermagem. São também responsáveis pela orientação de alunos de pós-
graduação ao nível de especialização, mestrado e doutorado
contato: henrique.teixeira@ufjf.edu.br
Juiz de Fora -MG - abril de2005
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Os professores da disciplina de imunologia participaram efeti vamente
no processo de discussão e implantação do novo currículo do Curso de
Medicina. A impressão deste trabalho foi patrocinada pelo PROMED-
Faculdade de Medicina estando dentro do objetivo de melhoria do material
didático, visando um melhor entendimento e envolvimento do aluno com o
conteúdo aqui apresentado. .
Colaboradores
Carina Elisei de Oliveira.
Doutora em Ciências-Veterinárias pel'aUFRRJ - Rio de Janeiro/RJ
Professora Substituta no Departamento de Parasitologia, Microbiologia e Imunologiif~ICB-UFJF- 2004-2005
i .
Fernando Lourenço Pereira.
Mestre em Imunologia.pela UFlJ-UberlândiaJMG'
Professor Substituto no Departamento de Parasitologia, Microbiologia e Imunologia - ICB-UFJF- 2004-2005
Marcos José Marques
Doutor em Parasitologia pela UFMG - Belo Horizonte/Mfi
ProfessorSubstitutQ no Departamento de Parasitologia, Microbiologia e Imunologia - ICB-UFJF - 2002-2003
Os autores deste livro agradecem ao Paulo Sérgío-Talaríco, pela diagramação deste trabalho.
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Introdução
Esta obra foi elaborada visando estimular os alunos de qraduaçãodas áreas
de Saúde e Ciências Biológicas para o estudo da Imunologia.
O trabalho foi realizado através de consultas em livros e sites de Imunologia.
Existem hoje muitos livros de Imunologia de excelente qualidade, que recomendamos
como leituras posteriores. Nosso objetivo é facilitar a compreensão da Imunologia,
despertar no aluno o gosto pela leitura.
Neste trabalho, apresentamos. remas como: Imunidade Natural e Adquirida,
Células e Órgãos do Sistema Imunológico, Anticorpos, Genes das Imunoglobulinas,
Sistema Complemento, Complexo de Histocompatibilidade Principal, Receptores
e Marcadores de Linfócitos T, Ativação e Cooperação Celular, Citocinas,
lrnunooiaqnóstico. Entendemos queeste conteúdo é fundamental para criar uma
base para o entendimento dos temas aplicados, que serão apresentados no próximo
volume.
Tópicos de Imunologia Básica é apresentado de forma clara, contendo textos
objetivos e ilustrações coloridas. As figuras foram criadas pelos autores, havendo
adaptações de trabalhos encontrados na literatura.
Agradecemos o apoio de todos que colaboraram para a realização deste livro,
esperamos que osIeítores-tenham-bom proveito, e possam desfrutar conosco do
prazer de viver e' conh-ecer as descobertas e os desafios que fazem parte dessa
ciência tascinants que é a Irnunoloqia,
Aproveitem!
Os autores i
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SUMÁRIO
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-'7' Capítulo 1- Breve História da Imunologia 1
-> Capítulo 2- Propriedades Gerais da Resposta Imune ,., 3 .'~_.
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+"> Capí~ulo 3- Células e Órgãos do Sistema Imune 6
Capítulo 4-Anticorpos 17
e:;;r--."'.
Capítulo 5- Genes das Irtiunolglobulinas , 27
Capítulo 6- Sistema Complemento :..33
Capítulo 7- Complexo de Histocompatibilidade Principal. .41 r>.
Capítulo 8- Receptores e Marcadores dos Linfócitos T 51
Capítulo 9'"\ Ativação e Cooperação Celular , 55
. . . r=:'<-••
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Capítulo 11-lmunodia~nóstico e PCR ~ 66
Capítulo 10- Citocinas e Quimiocinas ; ~.59
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Tópicos de tmunotoçt« Básica - Ferreira & Teixeira Capítulo 1 1
CAPíTULO 1
BREVE HISTÓRIA DA IMUNOLOGIA
DEFINiÇÃO
A palavra imunologia tem como referência a palavra grega "immunis', q~e significa Isento ou livre.
A Imunologia estuda os mecanismos e processos que oc~mem no nosso orçamsmo que ~Isam manter o
sistema imunológico em perfeito funcionamento, para que nao ocorram determinadas patologias deco~rentes
da presença de agentes externos ~u da falha d~ste siste:n:a de proteção. Os agentes .externos senan: os
microorganismos existentes no ambiente como vrrus, bactérias, fungos e uma grande vanedade de paraslt~s,
que podem causar várias doenças infecciosas ou que podem ser a causa de ~Iguma outr.§i patologia.
Diariamente estamos em contato com vários microrgani~mos e ~~pende~os muito ?a atuaçao do nos~o
sistema imune para que fiquemos o~ não do~ntes. P~ra Isto,.~a~I~lpamdlferentes celulas, .algumas mu~o
primitivas, como osmacrófagos, e celulas muito evoluídas, os lintócitos, qu~ atuam em pe~e~ta colab~)raçao
e harmonia para que nosso organismo possa ter uma resposta Imune efetiva capaz de eliminar patogenos
e manter o equilíbrio do sistema imunológico.
HISTÓRICO
A imunologia é uma ciência relativamente
nova. No final do Século XVIII, o médico inglês
Edward Jenner mostrou que a inoculação do vírus
da varíola bovina no homem tinha o poder de
protegê-Io contraa varíola humana, que nesta époc~
matava milhares-de pessoas. Este -orocesso.fOI
chamado de VACINAÇAO, sendo até hoje utilizado
para denominar a aquisição de imunidade através
da inoculação de um microorganismo atenuado ou
morto (ou parte dele) em um indivíduo sadio,
havendo uma ativação do sistema imune contra
aquele microorganismo. Quando este mesmo
indivíduo entra posteriormente em contato com o
mesmo microorganismo, o seu sistema imune
estará apto e tortalecido para cornbatê-lo.. No final-
do século XIX, LouisPasteurcornprovou-a etíeácía-
da vacina ccntra-e-cólesa-das.qallnhas, c.antrae ea
raiva. A parti r:;;da:t\, diVoefs~as:.,outras vacinas, foram-
desenvolvidas. Nesta mesma época Emil Von
Behring e StlibasaburQ Kitasato- descobriram a
presença de determinadas proteínas no soro
humano que, se I:Lg;av.,am especíücamaete a
determinados substâncias ou em microorganismos.
Essas moléculas torarn posteriormente
denominadas de ANTICORPOS. Esta denominação
de ANTICOHPO' ou IMUN06LOBtJLlNA (Ig), foi
criada vlsandopaeaoníaar urna- ncrrenelatura' que
já envolvia díversos termos, corno: anti-toxinas,
aglutininas, precipitinas e lisinas.
Paralelo ao' estudo dos anticorpos, outros
pesquisadores estudavam as células de defesa. No
ano de 1899 um imunologista Russo, Elie
Metchnikoff, descobriu que vários tipos de
microorganismospodem ser capturados e digeridos
'por cétulae : fagocíticas, chamadas de
MACROFAGOS, e que este processo faz parte da
defesa contra os patógenos. Metchnikoff foi o
primeiro a sugerir que' as células, ao invés de
componentes séricos, eram os principais
personagens na Imunidade.
Em 1950, F. Macfalane Burnet intrigado pela
presença de uma grande qua~tidade. de um m~smo
tipo de anticorpo contra determinado tipo de antíçeno
propôs a TEORIA DA SELEÇAO CLON~L, que
propunha a pré-existência-ern nosso organismo de
uma grande diversidade de células produtoras de
anticorpos específicos para cada tipo _de antígeno.
De acordo com a TEORIA DA SELEÇAO CLONAL,
alguns tipos de células (Linfócitos B) possuem em
sua superfície receptore.s que pod~m reconhecer
especificamente cada tipo de antíçeno, e estas
células estão em repouso até reconhecerem seu
respectivo antígeno, através da lnteração ~e
receptores de membrana, sendo que esta IIgaçao
pode levar à expansão clonal desta célula, ou
CLONE. Nos anos 60,. JamesGowans. identificou.
como sendo os LLNFOCITOS;' a~<c.é.lu'-a.s
responsáveis esuieitas 3; este reccnaeelznento. de
antígenos e subseqüente expansão-cional:' Muitos'
outros pesquisadores contribuíram de forn:a
significativa para o crescimento da lrnunoloqia,
havendo.vários que receberam o Prêmio Nob.el de
.Medici na ou Fisiologia (tabela 1). lste demenstra a
grande importância da" Imunologi.c: .no
desenvolvimento das grandes areas de Ciências
Biológicas e Saúde. . .
Enfim, o conhecimento de como funciona o
sistema imune é muito lrnportante-na elucidação dos'
mecanismos de resposta do organismo contra várias
patologias, \anto aquelas causadas por patógenos,
como tambem aquelas induzidas por uma falha na
organização, manutenção e funcionalidade dos .
mecanismos de resposta imune. Alguns destes
defeitos podem levar à maior susceptibilidade a
infecções, alergias, doenças auto-imunes, tumores,
entre outros. A resposta imune é também muito
importante nos mecanis~os de rejeição .de órgãos
ou tecidos. Em resumo, diversas patologias podem
ser melhor entendidas, controladas e mesmo
tratadas, através do conhecimento dos mecanismos
imunológicos envolvidos.
Tópicos de /muna/agia Básica - Ferreira & Teixeira Capítulo2
Cientistas que ganharam Prêmio Nobel com trabalhos em Imunologia·
• 1901 E.A. Von Behring (Alemanha) pelo trabalho em Soroterapia, aplicado contra a difteria.
• 1905 R. Koch (Alemanha)pelas investigações sobre Tuberculose.
• 1908 E. Metchnikoff (Russia) and P. Ehrlich (Alemanha)
pelos trabalhos em Imunidade (Imunidade Celular/Fagocitose e
Teoria da Resposta Imune Humoral, respectivamente).
• 1913 C.R. Richet (França), pelo trabalho em Anafilaxia.
• 1919 J. Bordet (Belgica) pelas descobertas relacionadas ao Sistema Complemento.
• 1930 K. Landsteiner (Austria/USA) pela descoberta dos grupos sanguíneos humanos.
• 1951 M. Theiler (África do Sul) pela descoberta e desenvolvimentos ligados a Febre Amarela.
• 1957 D. Bovet (ltália/Suiça) pelas descobertas relacionadas à Histamina e Antl-Hlstarnlnlcos.
• 1960 Sir F.McFarlane Burnet (Australia) e
Sir P.B·..Medawar (Inglaterra) pelos estudos em Tolerância Imunológica.
• 1972 G.M ..Edelrnan (EUA) e R.R. Porter (Inglaterra, )
pela descoberta da Estrutura Química dos Anticorpos.
• 1977 R, Yalow (EUA), pelo desenvolvimento do Radioimunoensaio.
• 19808. Benacerraf (EUA), J. Dausset (Fiança) e G.D. Snell (EUA),
pelas descobertas referentes a Estrutura Gênica do MHC
(Complexo: de Hlstocornpatibllldade. Principal ).
• 1984 N.K.Jewe (Dinamarca/Suécia), Teoria da-Rede, Idiotipos, e Controle da Resposta Imune;
além deG.J.F. Kõhler (Alemanha/Suiça)e C. Milstein (Argentina/Inglaterra)
pela descoberta do princípio da produção de Anticorpos Monoclonais,
• 1987 S. Tonegawa (Japão/EUA), pela descoberta dos Mecanismos Genéticos da
Diversidade dos Anticorpos.
• 1990 J.E. Murray eE.D. Thomas (EUA)
pelas descobertas em Transplante de Células e Órgãos no Tratamento de Doenças Humanas.
• 1996 P.C. Doherty (Australia/EUA) e R.M. Zinkernagel (Suiça),
pela descoberta de mecanismos de Reconhecimento de MHC-Antígeno pelos Linfócitos T
("reconhecjmento duplo").
• 1997 S.B. Pl'liIsinet::"(EUA)peta descobertados Prions
como novo, princlpiobiolóqico da.infecção.
• 1999 G. BtQbel,(EUA) pela descoberta de.Transduções de Sinais em Células do Sistema Imune ..
Tabela 1: Cientlstas que gi:inharam o Nobel de-Medicina ou Fisiologia com trabalhos em Imunologia
Adaptado: www.immunolog~.klimov.tom.ru6-2.php
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Tópicos de Imunologia Básica· Ferreira & Teixeira Capítulo 2 3
CAPíTULO 2
PROPRIEDADES GERAIS DA RESPOSTA IMUNE
1 - IMUNIDADE NATURAL E ADQUIRIDA
Os indivíduos saudáveis protegem-se contra
agentes patogênicos por meio de diversos e
diferentes mecanismos. Estes incluem barreiras
físicas e químicas (pele, mucosas, enzimas e outros),
células fagocitárias e eosinófilos, uma classe de
linfócitos chamadas células matadoras naturais
(natural killer - NK) e várias moléculas presentes no
sangue. Estes componentes fazem parte da
primeira linha de defesa da resposta imune,
chamada Imunidade Inata, Natural ou
Inespecífica. Os componentes deste tipo de
imunidade estão presentes naturalmente, mesmo
antes da exposição à microorganismos infecciosos.
Neste tipo de resposta as células efetoras podem
atuar de formainespecíficá sobre diferentes
microorganismos.
Outros mecanismos de defesa são
induzidos pelo reconhecimento específico de
substâncias estranhas (denominados antígenos)
moléculas, geralmente protéicas , aderido ou não a
superfícies celulares, que se ligam a receptores de
linfócitos ou em anticorpos livres. Este
reconhecimento e a consequente ativação dos
linfócitos propiciam o desenvolvimento da
Imunidade Adquirida ou Específica. Este tipo de
imunidade é constituída de numerosas células e
moléculas (anticorpos e citocinas) que funcionam
de maneira cooperativa. Entre estes componentes
destacam-se os Iinfócitos T, LB e anticorpos, que
são altamente específicos. Portanto, a resposta
imune adquirida apresenta como características a
especificidade e a memória imunológica, ou seja,
a capacidade de "lembrar-se" de cada encontro
com um agente patogênico ou antígeno estranho
específicos. Desta forma, encontros subseqüentes
estimulam cada vez mais os mecanismos de defesa
específica;. amplificandoos mecanismos protetores
da imunidade natural, para direcioná-Ios ou focalizá-
los aos locais de entrada de antígenos, tornando-os
mais capazes de eliminar antígenos estranhos.
A figura 1 mostra uma interação entre os
componentes das imunidades Natural e Adaptatlva
na elaboração de uma resposta imune.
Imunidade Inata
Barreiras físicas
I~
Células .'Barreiras químicas
II, ••. PMN' s, monócitos, •.
.' macrõfagos,
eosinéfilos e
células NK
PH, lipídios, enzirnas etcPele, membranas mucosas"
Citocinas
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Citocinas
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Imunidade Adquirida
Figura l:,lnterações entre os componentes da resposta imune
Tópicos de Imunologia Básica - Ferreira & Teixeira Ceoitúk; 2 4
2 - TIPOS DE IMUNIDADE ESPECíFICA.
A imunidade específica que culmina com a fase efetorada resposta imune pode ser desencadeada
de duas maneiras, através da Imunidade Ativa ou através da Imunidade Passiva. Quando a resposta é
desenvolvida pelo próprio indivíduo, ela é chamada Imunidade Ativa. Quando é feita através da
transferência de células ou soro de. um 'indivíduo já. imunizado" é denominada Imunidade Passiva. O
receptor desta transteréncia adotiva torna-se resistente aoantjqenc.empastlcular sem jamais sido exposto
a ele. Este tipo de imunidade confere resistência rápida, sem ter de esperar pelo desenvolvimento de uma.
resposta imune ativa. Por exemplo, na imunização passiva contra peçonha ou "venenos" de ofídios e
aracnídeos, através da administração de soro hiper-imune.
2.1 - Imunidade humoral
É o principal mecanismo de defesa contra
patóçenos extracelulares e suas toxinas secretadas,
E mediada por moléculas secretadas por células
sangüíneas, no caso os linfócitosS, e estão localizadas
no plasma ou no soro. Essas moléculas são chamadas
de anticorpos ou irnunoqlobulinaae são írnpertantes
no reconhecimentoespecífico e eüminação-oevános
tipos de antígenos. Também ativam' um sistema.de
proteínas plasmáticas, denominadas Complemento,
que participam da lise e da fagocitose de patógenos.
2.2 - Imunidade celular
É mediada psinclpalmente por linfócitos T,
cQmjuntamentacomcutras células,comoosmacrófagos
e rnonócltos;no controle ou eliminação de patógenos.A
imunidademediada por células é o principalmecanismo
de defesa contra microorganismos intracelulares
obriçatórios, como os vírus e algumas bactérias.
3 - CARACTERÍSTICAS FUNDAMENTAIS DAS RESPOSTAS IMUNES
Especificidade: As respostas imunes são
específicas para cada tipo de antíqeno--Nosso
organismo possui clones de,Jjnfó,cito'~;T 'eA? cem
receptores de membrana espeefflcos para
pequenas porções· do al11tí!fH~no,.chamadas de
Determinantes antigênicos ou Epítopos. A
resposta de cada clone é direciorrada a um
determinante antigênicoem particular: .
Diversidade: Calculasse-que os mamfferbs'ipossam
reconhecer pelo' menos' 109 determihantes
antigênicos distintos. Esse número grandioso de
especificidades é denominado Repertório
Linfocitário, e é resultado da diversidade dos sítios
combinatórios para. antCgeno (determinante
antigêriico) nos linfócitos S e T.
Memória: O contato do sistema imune com um
antígeno promove a ativação de clones específicos,
que possuem vida longa e têm capacidade de
responder rapidamente quando em. um-segundo
contato com o mesmo antígeno. Isso é chamado de
memória imunológica.
Auto-regulação: A duração da resposta imune é
limitada~e·s(:)f,reinfluência da presença do antígeno
e dEt~céluLas·:.r,e.g.\,Jiaçj(~(ª'$~'.pitrlinuindo o antígeno
(eliminado pela ação. d-e fagócitos e outros
meeanísmosefetoresu, diminui a resposta imune
contra ele. Citocinas também participam da
amplificação ou inibição da resposta imune.
DJscriminaç.ão·entre'Pfópr,io (self) e não-próprio
(r.rci'tl'.:sétlJ:, E a·\capàti€lade.~ao sistema imune em
disti'ríg;uii entré ~iar\tí:ge'nos\próprios e antí genos
estranhos. Essa propriedade é desenvolvida pelos
linfócitos durante sua maturação nos órgãos
ILmfóLqe,$,grimár:iós'7 quande, as células imaturas
entram em contato.com váríes antígenos próprios.
Teoricamente, esse mecanismo é responsável pela·
eliminação de clones 'autoreativcs. A falta de
resposta imune contra .umdado antígeno é chamada
Tolerância Imun:o/ógjca. Autotolerância é a não
resposta a antígenos próprios (autólogos).
Alterações naindução ou manutenção da
autotolerância podem levar ao desenvolvimento de
doenças auto-Imunes, quando os linfócitos
reagem contra antígenos do próprio organismo.
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Tópicos de Imunologia Básica - Ferreira & Teixeira Capítulo 2
4 - FASES DAS RESPOSTA IMUNE ADQUIRIDA·
4.1 - Fase cognitiva
Essa fase consiste na interação célular
envolvendo antígenos, moléculas apresentadoras e
receptores de superfície dos linfócitos. Os linfócitos
~ expressB;m as moléculas de anticorpos ou
Imu~oglob~ltnas em suas superfícies, são capazes
de .lIgar d}retamente os antígenos (proteínas,
poltssacan.de<?s.ou lípides não-próprios) e interagir
com os linfócltos T para serem ativados e
desenvolverem a imunidade humoral. Os linfócitos
T, responsáveis pela imunidade celular, expressam
receptores. que reconhecem apenas seqüências
~urta.s de peptídeos nos antígenos protéicos
inseridos nas superfícies de outras células do
organismo, que funcionam como células
apresentadoras de antígenos.
4.2 - Fase de ativação
A fase de ativação é a seqüência de eventos
induz!~os nos linfócitos em conseqüência da fase
cOQnltlva. Os lintócitos T quando expostos a
antíqenos, via APe: respondem levando à expansão
dos .clones de celulas T antígeno-específicos
(proltferação} e à amplificação:dasresposta protetora,
com formaçao de células efetoras e de memória.
O processo de ativaçâe-oo-ltntócito B·,após-
o reconhecimento do antígeno, e ativação
dependente do LT, leva a diferenciação da célula B
'--------- -- --
virge~ (céJ!:llacapaz de rec<?nhecerantígenos, mas
que nao sao efetoras) em celula B ativada e células
secretoras de anticorpos, que são denominadas
plasmócitos. Osanticorpos secretados pelos LB ou
plasmócitos, ligam-se ao antígeno e podem
desencadear os mecanismos que eliminam esses
antíqenos (fase.etetora). Os linfócitos T apenas irão
se ativar se exístiram todos os sinais necessários
p.ara.esta ativação, que resultará na produção de
~Itoclnas que rrao agir na fase efetora da resposta
Imune.
4.3 - Fase efetora
A fase efetora é a etapa em que os linfócitos
T e B realizam as suas funções que levam à
eliminação do patógeno. Essa fase envolve os
linfócitos T já ativados pelas células apresentadoras
de a!:tígeno; e, os LB já ativados pelos LT. Muitas
fu.nçoes e!et~ra~.requ~erema participação de outras
celulas nâo-llntóides e de mecanismos de defesa
também operantes na imunidade natural. Por
exemplo, os anticorpos ligam-se a aritígenos
estra~~os e inte;n.sificam sua fagocitose por
neutrófilos .e taçócltos mononucleares, além de
ativarem o.sísrema.cornplernente que culminará na
lise do patóçeno. Os linfócitos T atlvados secretarn
cito,ci.nas, qu~ potencializarnas funções. dos
taqócitos e estimulam as respostas inflamatórias e
também as.funções citotóxicas; Desta forma, a fase
efetora da imunidade específica ilustra que todas
as respostas do sistema imune estão interligadas e
agem conjuntamente.
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Tópicos de tmunotoçt« Básica - Ferreira & Teixeira . Capítulo 3 6
CAPíTULO 3
CÉLULAS E ÓRGÃOS DO SISTEMA IMUNE
1 - INTRODUÇÃO
Nos mamíferos as células sanguíneas
circulantes têm uma origem comum. São
inicialmente provenientes do saco vitelino primitivo
e fígado fetal, posteriormente, têm origem de célulasda medula óssea. Estas células são chamadas
células-tronco-hematopoiéticas, pois são células
não diferenciadas e que darão origem as outras
células especializadas encontradas na circulação
sanguínea. As células tronco não diferenciadas tem
como característica principal a capacidade de .'se
diferenciar em outros tipos celulares, sob a influência
de fatores solúveis que controlam a proporção e a
direção da diferenciação. Essas.células são-então
chamadas de pluripotentes., Vale. ressaltar" que a
partir do momento que a célula começa a sua
diferenciação para qualquer direção, esta torna-se
comprometida para um tipo celular, elas se tornam
depois unipotentes (Fig.1).
2 - CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE
2.1-. Linfócitos
A especificidad~;Oª"s.Je.sR9stasimunes-deve-
se aos íinfócitos, que são as únicascélulas do corpo
capazes de reconhecer especiHcamente e distinguir
diferentes anttçenosou, !]"!elhprdizendo, pequenas
partes deles, os determinántés antiqênices;
O llnfóclto imaturo tem 8 a 10 micrômetros
(1m) de diâmetro e um núcleo grande, com
heterocromatina densa. Há uma borda fina- de
citoplasma que contém. a:l:gwmas·rniteeôndrias,
alguns ribossomos etisossomos. Nas etapas
iniciais de seu desenvolvimento, esses linfócitos não
apresentam receptores de superfície para antígenos.
Ao amadurecerem, começam a expressar esses
receptores, logo, tornam-se responsivos à
estimulação antigênica e se desenvolvem em
classes funcionais diferentes.
Os linfócitos B (LB) são as únicas células
produtoras de anticorpos que também apresentam
essas moléculas em sua membrana. O linfócitos B
foram assim denominados pois, nas aves,
amadurecem em' um órgão localizado perto da
cloaca, chamado bolsa de Fabricius. Nos mamíferos
o amadurecimento das células B ocorre na medula
óssea. A ativação dos LBfrente a antígenos
específicos é dependente da ação dos linfócitos T.
Isto é comprovado pela ausência de resposta dos
LB frente a antígenos específicos nos animais
timectomizados. Entretanto, anímais atímicos
possuem níveis significativos de anticorpos na
circulação. Essa aparente controvérsia é explicada
pela ativação inespecífica dos LB frente a antígenos
T-independentesi:·conjô-lipopolissacarídeo de
bactérias Gran.neaatlvas. Outras moléculas
também podam, ativar células B de forma
inespecífica, corno o: polissacarídeo capsular do
vírus H. influenzae. Para esses antígenos
predomina a produção de.anticorposdo tipo IgM. As
células B atívaoasper antíçenos T-dependeotes (a
maioria dos aritfgehos) irá produzir diferentes
classes ou tipos (ou isotipos) de anticorpos (lgM,
IgO, IgG, IgE e IgA). Plasmócitos são as células do
estágio terminal de diferenciação dos LB, secretam
anticorpos intensamente (cerca de 2000 moléculas/
segundo), mas' não apresentam anticorpos na
superfície.
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Tópicos de Imunologia Básica - Ferreira & Teixeira Capítulo 3
Progenitor
Linfóide
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Célula precursora
pluripotente
Progenitor:
mielóide"
Precursor
de células T
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Eosinófilo· Eritr.ócito•Basófilo ~õn-Ócito
Neutrófilo
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Figura 1 - Visão esquemática sirnpliflcada da hematopoese, enfocando as vias eritróide, mielóide e linfólde. Todas as
células mostradas no esquema atingem sua maturidade na medula óssea, à exceção dos linfócitos T, que amadurecem
no timo. Uma célula-tronco linfóide comum atua como progenitor dos linfócitos T e B e das células natural killer (NK).
As células dendríticas (não mostradas) orlqinarn-se das linhagens tanto mielóide quanto llnfóide
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Tópicos de Imunologia Bésice- Ferreira & Teixeira Capítulo 3 8
imunidade celular, estimula a diferenciação de _
linfócitos B em plasmócitos com conseqüente
produção de anticorpos, gerando então uma fase
efetora mediada pela-presença de antícorpos, ou
também denominada resposta humoral.
A principal subpopulação de linfócitos
consiste dos linfócitos T (LT), cujos precursores
originam-se na medula óssea, mas essas células
só amadurecem no timo (o nome linfócito Tse deve
a esta característica).' SeUs receptores para
antígenos (TeR - receptor da célula T) são moléculas
de membrana distintas dos anticorpos, mas
estruturalmente relacionados a eles. Os linfócitos T
reconhecem somente os antígenos peptídicos
apresentados na membrana de células em
associação a proteínas do complexo de
histocompatibilidadé principal (MHC). Daí resulta
que as células T reconhecem e respondem somente
a antígenos associados à superfície celular, e não
aos antígenos solúveis. Os llntócitos T 'ainda se
subdividem em populações funcionalmente distintas,
são os linfócitos T auxiliares (Th - linfócito T
helper) e os linfócitos T citotóxicos (CTL -
linfócito T citotóxicos). No entanto, por serem os
lintócitos morfologicamente iguais; a identificação; de
LB, LTh ou LTc por microscopíe-os campo claro'ou
mesmo microscopiaeletrônica é impossível. A
identificação das diferentes subpopulações de
linfócitos T, se deu a partir da descoberta de que
estas células expressam proteínas de membrana
distintas. Estas proteínas servem como marcadores
fenotípicos de diferentes populações linfocitárias, os
quais são denominados CO, que simboliza "cluster Antes da estimulação antigênica, 'os linfócitos
of differentiation" (grupamento de diferenciação) estão em estado de repouso ou na etapa Go do cicloe refere-se a umarnolécula.reconhacída. por. celular. Seeles nãoenceatrarerrrnermüm antígeno,
anticorpos r,n0nocl<?n'!l!(3,~sse.~jmarS9;d,?çe~9~_FY:?rn','provavelmente morr.@;[~?em9ig~~Q se~?n~s e a
para-Identificar e dlstiD.9.\-lH,un:a,<:I~sse;deltnfpcJto?, população de líntócitos-é manfida em equilfbrio pel?
de outra. Por exempío, GS" hm.foG'l,tIDS·T auxiliares. dese.nvolvimento de-novas células. Em respostaa
expr~ss~~uma prot~f~a:desupe~ícieGhamad~lCD4 estimulação antigênica, os pequenos linfóci.tos
e.os llntócltos TCltotoxlpo~·expressamum mercador .Lneive cel/s,.,-imatl!Jros) entram na etapa G
1
~AO CIcio
diferente que e a protell"1a-CDê3. -r-". . celular. Ficammaiores, entre 10a 121-lmde dlàrnetro
Em respostaà. estirnútaçãe .ántigênica{ qúé' e uma borda citoptásrnátlca mais larga, sendo
ocorre normalmente. nose: órçãos -linfóides chamados de Iinfoblàstos. Estes também têm um
~ec,u~dários (baço, linf~nodos, ehtr~ o.utro~), os aumento de quantidade de RNA e orçanelas. A
linfócitos T CD8+ ~CTL) lisarn, na periferia-células . progressão para fase S do ciclo celular contln,ua, e
~ue produzem antlge~os"estranmhs, como.as.células, após o término rnitético há a formaçao de celulas
tnfectadas por VIrus, e outrcs patoçenos efetoras. .
intracelulares. Os IinfócitosT auxiliares (CD4+), por A célula efetora linfóide pode ser um linfócito
suavez, secretam proteínas: chamadas citocinas, T citotóxico com: maior número de grânulos
que apresentam várias funções importantes, como citolíticos um lintócito T helper, uma célula NK ou
a ind~ção_da hernatopcíese, respostainflamatóriae um linfó~ito B que' C'ost~mam diferenciar-se
de atívação de diferentes' tipos celulares. Contudo, terminalmente em: uma celula especializada na
dentro da população deIlntócitos T CD4+, há dois: secreção de antícorpos, chamada de plasmócito.
s~bc~mjunt~s. que produzem um perfil restrito de Parte da progênie dosHntócltos B e T estimulados
citocinas distintas um do outro, chamados Th1 e não se diferenciam em celulasefetoras. Em lugar
Th2. Os linfócitosTh1 secretam preferencialmente disso tornam-se linfócitos de memória, que são
a interleucina-2 (IL-2) e o interieron-y (IFN-y), sendo capa~es de sobreviver por longos períodos, meses
que este éurn importante amplificador da ativação ou mesmo anos. Estas células não produzem
de macrófagos. Estas citocinas são muito moléculas efetoras, a menos que sejam
importantes na fase de ativação e efetora da resposta estimuladas por antígenos. O desenvolvimento de
imune. Os linfócitos Th2, por outro lado, produzem células de memória é crucial para o sucesso da
preferencialme:nte as .cito?inas IL:4, IL-5, IL-1~ ~ IL- vacinação como método ~e proporcionar imunidade
13. Este perfil de citocinas alem de supnrrur a de longa duração contra infecções. .
Outra populaçã<? derivada de. precursor~s_
linfocíticos, as celulas natural killer (NK) nao
expressa marcadores dos ílntóortos T ou B, sendo
inicialmente chamada de células nulas (Unul/cel/s').
A maioria das células NK representa linfócitos
grandes com nume:r<?sos9rânulos citof?lasm~ticos
capazes de lisar vanas celulas t~morals e. celulas
infectadas por vírus. O mecanismo de lise das
células NK depende do contato celular com o seu
alvo. Esse contato ê às. vezes denomidádo "beijo
da morte". Como resultado; estes linfócitos são
chamados células matadoras naturais, tendo
atividade citotóxica ine.specífiça, não havendo
desenvolvimento de memória. E uma importante
população de células da imunidade inata.
Alterações morfológicas associadas à ativação
linfocitária
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Tópicos de Imunologia Básica - Ferreira & Teixeira Capítulo 3 9
2.2 - Macrófagos
Metchnikoff (1905) foi o primeiro a sugerir que a
resistência adquirida a vários agentes infecciosos
depende da capacidade fagocítica e digestiva dos
rnacrótaços. A ampla distribuição dos macrófagos
por todo o organismo, permite que essas células
entrem em contato com qualquer agente infeccioso
que por ventura consiga atravessar as barreiras
externas e atingir tecidos internos. Amorfologia dos
macrófagos é muito variada, são maiores que os
linfócitos e neutrófilos (10 a 40 urn), são
mononucleares e ricos em grânulos citoplasmáticos,
lisossomos, vacúolos fagocitários. Os macrófagos
apresentam o rnarcador CD14 em sua membrana.
No sangue, após saírem da medula óssea, são
chamados de monócitos, que constituem 5% a 10%
das células brancas circulantes. Nos tecidos
periféricos. recebem nomes distintos como células
de Kupffer no fígado, células mesangiais nos rins,
células da micróglia no cérebro, osteoclastos nos
ossos, macrófagos alveolares nos pulmóes,
histiócitos no tecido conjuntivo, entre outros.
Ativação
O conceito de macrófagos ativados foi proposto
por Mackaness (1964), para descrever o fato de que
o aumento da função microbicida dos macrófagos
durante uma infecção tinha origem imunológica e
envolvia a participação de linfócitos T, pois
correlacionava. com o surgimento de
hipersensibilidade-eoripe tardio; Macrófagos ativados
apresentama+teraçõesmorfo-fisiológicas profundas
como aumente deaderênela e espraiamento sobre
superfícies como vidro ou plástico, modificações
bioquímicas e enzimáticas, liberação de metabólitos
tóxicos do oxigênio e potencialização das funções
fagocítica, micreblclda e citotóxica: .'
O interferon-gama (IFN-y), produzido por LT'
ativados e por células NK, foi caracterizado como o
principal fator ativador démacrófagos. O IFN-y induz
a produção de-peróxido.de hidrogênio, óxido nítrico
e outras, m0,1écu Ias. tóxicas responsáveis pela
atividade microbiclda dos.macrótaqos-trente a
diversos patógenos como T. gondii, L. donovani,
G.albicans, S. typnymutium, P. bresillensis. Alguns
macrófagos ativados desenvolvem citoplasma
abundante e são chamados células epitelióides
por causa de sua semelhança com as células
epiteliais da pele. Outros macrófagos podem fundir-
se e serem denominados células gigantes
multinucleares, geralmente encontrados em
granulomas. O fator necrosante de tumores (TNF-
a e 13) e o fator estimulador de colônias de
granulócitos e monócitos (GM-CSF) também
promovem aumento da atividade dos macrófagos,
assim produtos microbianos como o
lipopolissacarídio (LPS) de bactérias Gram
negativas.
Funções
Os macrófagos representam o exemplo mais
claro de uma população celular crítica para a
imunidade natural, mas também se adaptaram a
desempenhar um papel central na imunidade
adquirida. As principais funções dos macrófagos na
imunidade natural e adquirida incluem as seguintes:
- Os macrófagos fagocitam partículas
estranhas, como patógenos, macromoléculas,
inclusive antígenos e até tecidos próprios que
estejam lesados ou mortos, como os eritrócitos
senis.
- A secreção de enzimas, espécies de oxigênio
reativo, óxido nítr-ico e mediadores lipoderivados,
como as prostaglandinas, utilizados para matar
patógenos e controlar a propagação de infecções,
podem também lesar tecidos normais nas
proximidades da inflamação.
- Os macrófagos produzem citocinas chamadas
especificamente de quimiocinas (como IL-8 e MIG),
que recrutam outras células inflamatórias,'
especialmente neutrófilos e linfócitos. São também
responsáveis por muitos dos efeitos sistêmicos da
inflamação, como a febre. Os macrófagos também
produzem fatores de crescimento para fibroblastos
e endotélio vascular, que promovem o reparo de
tecidos lesados. ,
- - .Os rnacrófagos participam como células
iniciadoras da resposta imunológica, assim como
LB e células dendríticas, atuando como células
apresentadoras de antígeno (APC) aos linfócítós T.
Macrófagos também sintetizam e liberam fatores=
solúveis (citocinas ou monocinas) que irão
influenciar o estado funcional.dos linfócitos. Entre'
essas citocinas destacam-se a IL-1, IL-6,lL-12. IL-
1 e IL-6 atuam não só como co-sinal deativaçâo de
linfócitos T e B, como também na modulação da
resposta inflamatória através da 'produção de
proteínas de fase aguda nó fígado, incução de febre,
e, entre outras funções, aumentando a atividade de
hematopoese induzida pela IL-3. A IL-12 é capaz de
direcionar a ativação de LT para um fenótipo TH1,
estimulando a produção de IL-2 e IFN-y nos linfócitos
T.A IL-12 também estimula a liberação de IFN-y e a
atlvidadetcltotóxlca por células NKe por LT
citotóxicos:
- Na fase efetora da resposta imune humoral,
antígenos estranhos, como os micróbios, são
revestidos, ou opsonizados, por moléculas de
anticorpo e proteínas do sistema complemento.
Como os macrófagos expressam receptores de
superfície para anticorpos (CD32) e para certas
proteínas do complemento (CR1 e outros), eles se
ligam a partículas opsonizadas e as fagocitam muito
mais avidamente que as partículas não-revestidas.
Desta forma, os macrótaços participam da
eliminação de antígenos estranhos que
desencadeiam respostas imunes humorais.
Tópicos de lmunotoçts Bésice- Ferreira & Teixeira Capítulo 3 10 .
o "burst" respiratório
A ativação do "burst" (aumento) respiratório em
macrófagos e neutrófilosé rápida, podendo acontecer
após a estimulação dos fagócitos com.
microorganismos opsonizados e não opsonizados, ou
através da estimulação com moléculas como o IFN-y,
TNF, C5a, forbol, entre outras.
A ativação do "burst" respiratório requer enerqia e
necessita apenas do contato do agente estimulador
com a membrana do fagócito. E desencadeada pela
ativação da NADPH-oxidase que se encontra na
membrana celular. A NADPH-oxidase irá catalisar a
redução do oxigênio para superóxido (02-) utilizando o
NADPH como doador de elétron. As principais
características do"burst'sâo: aumento do consumo de
oxigênio, produção de superóxido e peróxido de
hidrogênio ou água oxigenada (H2Ü2), ativação da via
metabólica das hexoses. Aprodução de H202 no "burst"
se dáa partir de reações de dismutação espontânea
do superóxido ou é mediada pela enzima superóxido
dismutase (SOD), assim temos:
) 02 '+ H202sob,'
O peróxido de hidrogênio tem uma importante
atividademicrobicida atuando como oxidante.
Porém, essa atividade pode ser potencializada pela
ação de peroxidases, enzimas presentes nos
fagócitos. A mieloperoxidase, encontrada nos
grânulOs azurófilos de fagócitos catalisa a oxidação
de haletos (Cr) pela H202em hipohaletos altamente
tóxicos. Outros produtos tóxicos originados na.
ativação do "bursf' respiratór-io como radical hidroxila
(OH-) e o oxigênio singlet'«1>02) também po.~em
ser obtidos a partir deH202 e doánion superéxido,
como na reação de Haber-Weiss:
-----)~ <1 >02 + OH- + OH-
Células de mamíferos e muitos parasitos
desenvolveram mecanismos capazes de bloquear
a ação tóxica do peróxioo.oe hidrogênio, envolvendo
a produção de catalase, que transforma a H2<?2em
oxigênio molecular e água, e o sisternaçlutatlona-
peroxidase/qlutationa-r e dutase, que ~u~~
seqüência de reações de oxidação e reduçao Ira
gerar água e NADP+ a partir de H202 e NAD~H+.
Parasitas pobres e~ cata,lase ou qlu~at,lo,na
peroxidase/redutase sao mais susceptlvels, alise
pela H202. Vale ressaltar que os mecanismos
de lise dos fagócitos englobam ta:n9é:n outros
sistemas que independem do oxiçeruo ou da
ativação da NADPH~oxidase. Esses podem ser
representados por fusão de fago-lisossomos e
degranulação de enzimas hiorollticas, proteínas
básicas, proteases, assim como o.utros
mecanismos que envolvem a produçao de
produtos tóxicos como TNF-a, e óxido nítrico, entre
outros. Todos esses mecanismos, em conjunto,
participam da lise de diversos microorganismos
tumores, e outras células alvo pelos rnacrótaqos.
2.3 - Células dendríticas
As célula~ dendríticas são consideradas
células acessórias que desempenham importante
papél na indução de respostas imunes,
Apresentam ,proJexões me:nbranosas,. ou
espiculares. Ha dois tlpO~ de celulas den.dntlcas
que têm diferentes propriedades e funçoes. As
células dendríttcas interdigitantes, que
geralmente são chamadas simplesn:ente ~é,lulas
dendríticas, estão presentes no Interstlcl,o da
maioria-dosórqãos. Sã.o·abunda~tes nas ,,:reas
d~~, !infpnoPQs e baço. ricas em-células T e flca.m
dispersas em toda a epiderrneda.pele, onde s~o
chamadas células. de L,angerhans. Sao
extremamente eficientes em apresentar antígenos
protéicos às células T auxiliares CD4+. As 9élulas
de Langerhans são capazes de captar antíqenos
que eritr'a:rn atr~vés dar pele e transportar estes
antíqenos aos linfonodos de drenagem, onde. as
respostas imunes são iniciadas. O segundo tipo
de células dendríticas são as foliculares porque
estão: presentes nos ~entros germinativos dos
foHculos linfóides nos ilnfonodos, no baço e nos
tecidos linfóide s associados a mucosas.
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Tópicos de Imunologia Básica - Ferreira & Teixeira Capítulo 3 11
2.4 - Granulócitos
Estes leucócitos são assim chamados
porque contêm, abundantes grânulos
citoplasmáticos. Além de participaremdafase efetora
das respostas imunes, os granulócitos costumam
ser denominados células inflamatórias porque
desempenham importantes papéis na reação
inflamatória e na imunidade natural e funcionam
eliminando patóqenos. e, tecidos mortos.
O sançuêperttéríco têm quatro tipos de
granulócitos: os neutrófllos, os eosinótilos, os
basófilos e mastócitos.
Os neutrófilos, também chamados leucócitos
polimorfonucleares por causa de seus núcleos
rnultllobados, morfologicamente diversos, são os
mais numerosos. Eles respondem rapidamente a
estímulos quimiotáticos, fagocitam e destroem
partículas estranhas, como, os micróbios, podem ser
ativados por cltoclnas, preduzidas.prirnarlaménte, por
macrófagose células endoteliais e são a principal
população celular na resposta inflamatória aguda.
. Os neutrófilos também possuem receptores
para um tipe de, anticorpo. chamado. Ig,G e- para/
proteínas do complemento.e migramparalocais. de
ativação do complemento, onde-se acumulam.
Portanto, fagocitam avidamente partículas
opsonizadas e funcionam como células efetoras da
imunidade humoral.
Os eosinófilos expressam receptores para
uma classe de antlcorpo chamado IgE e são capazes
de se ligar avidamente a partículas revestidas por ela.
São particularmente efetivos para destruir agentes
infecciosos queesumulam a prodl:l~~Q;de;l§ijiiCof;rl"(i)"
os parasitas helmíoticQs:,Os ec;>simçitil~s"taO\lb,ªffl.·sã!\?'"
abundantes' err" lo€a\is. ele, reações., dia.,
hlpersensibllluade. lrnsdiata (alé:r.gi~a).ou:.dp.' Jig.o>lj
nesta situação, oseoslnófüos'contribuern para alesão
tecidual e a reação. inflamatória.
Os basófãcs ,e. rnastóettos. expeessam
receptores de- a'IUr a:finidãd~:rpor IgEe, ps rtáMto,
avidamente se ligam a anticorpos livres desta classe.
A interação subseqüente de antígenos ligadas a IgE
estimula essas células a secretárern seu conteúdo
granular, os quaís. consistem de' aminas vaseatlsas
(Histamina e' Serotoniha?~ que; são-os medl'a'd,ores
químicos da hipersensibilidade do Tipo I.
, - ~.,., ,
3 - ORGAOS LlNFOIDES PRIMARIOS
Os órgãos linfóides podem ser classificados
em órgãos linfóides primários e secundários. Os
órgãos linfóides primários são responsáveis pela
gênese, das células do sistema imune. Neles
ocorrem a diferenciação celular e a especialização
destascélulas . .Por sua vez, os órgãos linfóides
secundários são os locais onde linfócitos maduros
reconhecem e respondem a antígenos estranhos,
ativam-se, se multiplicam, induzindo a memória:
lrnunolóçlca. São considerados "a casa dos
linfócitos". Esses órgãos e tecidos estão espalhados
por todo corpo e interligados entre si, pois só assim
o sistema imune consegue manter o equilíbrio entre
os estímulos próprios de suas células e os
estímulos provenien1es do meio ambiente.
, Nos mamíferos, os órgãos linfóides primários
são.arnedulaóssea e o timo (Fig.2) Todas as células
se·o.rigitraffHta,rnfê!1lu~aóssea, no caso dos linfócitos.
B, estes apresentam todas as etapas de
diferenciação neste local, passando para os órgãos
linfóides secundários apenas quando já se
encontram como, linfócito B·maduro virgem. Já os
lintócítos.T se originam na medula: óssea, mas são
obriqades-a-passarempor um-outro órqão-llntólde
primário, que é o Timo para completarem sua
diferenciação até poderem ir para os órgãos linfóides
secundários. Nas aves, um outro órgão primário é
a bolsa de Fabricius, local de maturação das células
B, sendo o seu equivalente nos mamíferos a própria
medula óssea. Os tecidos e órgãos linfóides
secundários incluem os linfonodos, o baço, os
teGidosdinfóides,associados,a mucosas,(MALT) e o
si stenma,ifTll!,H:te~~1âneQ~(Fi'ff4}. '
Tópicos de Imunologia Básica· Ferreira & Teixeira 12Capítulo 3
3.1 - Medula óssea
Na vida adulta, a medula óssea é responsável pela geração de todas células sangüíneas, um processo
. denominado hematopoiese (Fig. 1). Esse processo é realizado nos ossos planos, onde se encontra a medula
óssea vermelha, ocorre principalmente no esterno, nas vértebras-nos ossos ilíacos e nas costelas.
Todas as cétulas do sar:rg\J~seoriqinarnde uma célula Indífereneiadacornurn, uma célula pluripotente
chamada stem cell. Estas células' são auto-renováveis (por mitoses) e se comprometem à diferenciação ao
longo de linhagens em particular. Primeiramente, há unia linhaçemlinfóide; quase subdivide em linhagem de
linfócitos B e de linfócitos T; e uma linhagem mielóide, que se ramifica em linhagem eritróide, megacariocítica,
granulocítica e monocítica. A proliferação e maturação das células precursoras na medula óssea é
esümulada pelas citocinas. Muitas destas citocinas são denominadas de fatores estimulantes de
colônias (CSF) porque são capazes de induzirem o crescimento e-desenvolvimento de diferentes
linhagens de leucócltos a partir das stem cells.
As citocinas hematopoéticas, como a IL-3
(multi-CSF) e GM-CSF são capazes de
estimular diferentes: colônias na, medula
óssea. GM-CSF (CSF de grantllócitos: e
monócitos), G:...GSF (CSF de
granulócitos), IL-7 e outras são
produzidas por diferentes células,
tomo, macrófagos ativados,
linfócitos T CD4+ (auxiliares)
ativados e por células.
presentes no estroma da Timo
medula óssea. Isso' é
necessário para o
reabastecimento de
glóbulos brancos que
são consumidos
durante reações
imunes e
inflamatórias.
. Finalmente
é importante
salientar que a
medula ó s sea
também é
responsável p,eJaf
maturação dos lintócitos '
B, proporcionando a
aquisição da diversidade de,
seus anticorpos de membrana.
Após deixarem a medula-óssea,
osLB maduros. são encontrados
na periferia em vasos sanguíneos,
vasos linfáticos e em diversos
órgãos linfóides secundários, como
baço, linfonodos, apêndice, placas
de Peyer, Tonsilas. Nesses-íocaís,
com a presença de LT, se
desenvolve a resposta imune (Fig.2).
Apêlldicé~~,.
Linfonodo axilares
Baço.
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- Placas de Peyer
--- Linfonodos inguinais
Medula óssea
Figura 2: Ilustração dos
principais tecidos linfóides e
sua localização no corpo
humano
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Tópicos de /mun%gia Básica - Ferreira & Teixeira Capítulo 3
3.2 - Timo
o timo é o sítio principal de maturação dos linfócitos T. É um órgão bilobado situado no mediastino
anterior. Cada lobo consiste de um córtex externo e de uma medula interna (Fig. 3). O córtex contém uma
coleção densa de linfócitos T e a medula de coloração mais clara é mais escassamente povoada por
estes. Dispersas por todo o timo estão células epiteliais com citoplasma abundante, macrófagos, células
dendríticas derivadas da medula óssea, além de uma rica irrigação vascular e vasos linfáticos eferentes
que drenam para os linfonodos mediastinais. Na medula tímica são encontrados os corpúsculos de Hassa/,
compostos de células epiteliais, que podem ser remanescentes de células em degeneração.
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Capsula epitelial
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Figura 3: Visão esquemática de um Timo
Na infância, o timo apresenta-se. bastante
desenvolvido em relação à estatura da; criança,
podendo atingir 10 a 15 em. A partir da adolescência
este órgão involui, diminuindo seu tamanho. O timo
é um órgão que está intensamente sob a influência
de alguns hormônios. Por exemplo; o hormônio
sornatotrófico - STH (hormônio de crescimento) é
responsável pelo crescimento e desenvolvimento do
timo até que o indivíduo atinja a puberdade, quando
começa a manifestação dos hormônios sexuais
(testosterona no homem e progesterona e
estrogênio na mulher), que induzem a regressão
tímica. Alem disso, o timo produz hormônios, como
Timiosina e Timopoietina, os quais estão
relacionados com O crescimento dos órgãos linfóides
secundários, e é o grande responsável pela
maturação dos linfócitos T (ou timócitos, quando
ainda permanecem no timo). Notimo, os linfócitos
T poderão expressar receptores de membrana, tais
como o CD4 e o CD8, que são característicos do
fenótipo do linfócito T maduro.
Os linfócitos que, residem no timo 'são
freqüentemente denominados timócitos e estão em
vários estágios de maturação. De modo geral, as
células mais imaturas da linhagem T entram no
córtex tímico via vasos sançuíneos. A maturação
começa no córtex e, à medid.a que os tirnócitos
amadurecem; migram para a medula do timo, de
modo que a medula contém, na sua maioria, células
T maduras. Somente as células T maduras saem
do timo e entram no sangue e nos tecidos linfóides
secundários.
OBS: O que aconteceria com um recém-nascido
atimico? Ele não teria a diferenciação de linfócitos
T, portanto, não teria condições de desencadear
nenhuma resposta específica, nem celular, nem
humoral. Além disso, não apresentaria um
crescimento normal dos órgãos linfóides
secundários, atrofiando-os. Este indivíduo não
sobreviverá muito tempo, pois ele estará sujeitá a
todos os tipos de infecção e tumores
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Tópicos de /mun%gia Básica - Ferreira & Teixeira Capítulo 3
4 - ÓRGÃOS LlNFÓIDES SECUNDÁRIOS
Estes órgãos/tecidos consistem em certas
estruturas nas quais linfócitos maduros e
específicos para antígenos são ativados e
submetidos à divisão, ou seja multiplicação e a
diferenciação. Os principais exemplos de órgãos
linfóides secundários são o baço e os linfonodos.
Adicionalmente, podemos citar as placas de Peyer,
próprias do intestino delgado; as tonsilas na faringe;
o apêndice; o sistema imune das mucosas
(tecidos línfóides associados a mucoses - MALT; que
é constituído pelo SALT, no trato respiratório e o GALT,
no digestivo); e o sistema imune cutâneo, o qual
apresenta linfócitos e células acessórias na
epiderme e derme.
4.1=Llnfonodos
Os linforrodos são pequenos aqreqados
nodulares de tecido linfóide situado ao lenço de
canais linfáticos em todücorpo (FigA). Esses'
órgãos apresentam grandes semelhanças
morfológicas e são irrigados por vasos linfáticos
(aferentes e eferente) e sangüíneos. Possuem uma
região externa denominada cortical, onde estão
localizadas as estruturas, denominadas foliculos
Artéria
Região
paracortical
Região
cortical
.:
Região
Medular
linfóides, que podem conter um centro germinativo
(dependendo do estado de maturação) que é o local
onde as células S são estimuladas pelo antígeno e
proliferam, dando origem à progênie que produz
anticorpos de alta afinidade para o antígeno. Na
região paracortical manifesta predominantemente
linfócitos T, dos quais aproximadamente dois terços
são da classe auxiliar CD4+ e um terço e CD8+ . Na
região medular dos linfonodos são encontrados
linfócitos dispersos, plasmócitos, macrófagos em
grande quantidade e células dendríticas. Quando
ocorre uma resposta imune, alguns dos folículos de
células S contêm áreas centrais de intensa
proliferação de linfócitos S, chamadas centros
germinativos, localizadas nos folículos linfóides
secundários. A lin,fq. que drena os espaços
extracelulares do corpo carrega antígenos dos
tecidos para o linfonodo por meio dos linfáticos
aferentes, ao passo que a linfa que abandona o
linfonodo utiliza vasoseferentes. A medula consiste
de cordões de' rnacrótaqos e deplasmócitos,
conhecidos como cordões medulares. Os linfócitos
virgens entram no linfonodo pela corrente sanguínea
usando vênulas pós-capilares especializadas e
saem na linfa através do linfático eferente (FigA).
Folículos linfoides
Linfático aferente
Folículos linfoides
com centro germinativo
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Vênula de - "'- --_
endotélio alto (HEV) Linfócito
Figura 4:Diagrama de um linfonodo. O IinfonodCi é revestido por uma cápsula. Internamente se observa a córtex,
contendo os folículos linfóides primários e secundários (com centro germinativo, onde predomina LB).•a r~gião paracortical '
(onde predomina LT) e a medula. Observe a passagem de IinfóCitos do sangue para o IInfonodo via venula pós-capilar
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Tópicos de Imunologia Básica - Ferreira & Teixeira Capítulo 3 15
4.2 - Baço
o baço se localiza no quadrante superior
esquerdo do abdômen, pesando aproximadamente
150g. O baço é composto de uma polpa branca,
rica em células Iinfóides, e uma polpa vermelha, com
vários seios e uma grande quantidade de eritrócitos
e macrófagos. A polpa branca está localizada ao
redor de pequenas arteríolas, onde as regiões mais
periféricas são ricas em células T (Fig.5). Por sua
vez, as células B são encontradas principalmente
nos folículos linfóides. Contudo, o baço e suas
respostas a antígenos são muitos semelhantes às
do linfonodos, sendo a diferença essencial que o
baço é o principal local de resposta imune a
antígenos originados no sangue, além de importante
filtro sangüíneo, enquanto os linfonodos estão
envolvidos em respostas a antígenos trazidos
através da linfa.
Figura 5: Diagrama esquemático d.o~~ço. '., , , . . \, .
A polpa branca, formada de tecido linfóide denso na bainha IInfo~ltlca penarterlolar.(onde predomina LT).AdJ~~ente a
esta região se localizam os follculos linfói~es e centros ge.rm!n~tlvos (onde predomina LB). Azona marginal e rica em
macrófagos, que processam antígenos e interaqern com linfócitos T
Tópicos de Imunologia Básica· Ferreira & Teixeira Capítulo 3 16
4.3 - Sistema imune cutâneo
A pele possui um sistema imune
especializado, consistindo de linfócitos e células
acessórias, que servem para otimizar a detecção
dos antígenos ambientais. A pele é o maior órgão
do corpo e é a principal barreira física entre o
organismo e o ambiente externo. Além disso, é
participante ativa da defesa do bospedeiro, com
capacidade de gerare de.manter a imunidade local
e as reações inflamatórias. Muitos antígenos
estranhos penetram no corpo através da pele, de
modo que muitas respostas imunes são iniciadas
neste tecido.
Células da imunidade na epiderme
As células de Langerhans, localizadas na
porção suprabasal da epiderrne, são; células
dendríticas imaturas do sistema imune cutâneo.
Apesar dessas células constituirem apenas 1% das
células epidérmicas, elas cobrem quase 25% da
superfície, por suas longas projeções derídrftieas,
formando uma rede quase contínua que as-
capacitam a capturar antfgesosque·entram,através·
da pele. As células de Langerhans, sob a
_~~timulação de citocinas pró-inflamatórias, retraem
suas projeções, perdem sua força de adesão às
células epidérmicas e migram para a derme.
Subseqüentemente, localizam-se nos Iinfonodos via
vasos linfáticos.
Os Iinfócitos intra-epidérmicos constituem
apenas 2% das células da pele (o resto reside. na
derme), e a maioria é -constitufda.pcrHnfócitoãT,
CD~ .. Em camundogos .. (e'. em alg'uma81o't.lÚas
espécies), muitos Iinfqc:i,tos intr-arepidéjl'T)iotDsque
expressam um tipo raro de' receptor OE?l antígéno
constitufdo de cadeias gama e delta, em vez das
cadelas comuns alfa e beta (Veja ocapítulo.sobre
marcadores e ativação de lihtócitos- T)~
Células da imunidade na derme
A derme contém Lintócitos T e macr6fagos
esparsos. As células T geralmente. expressam
marcadores fenotípicos que são característicos das
células T ativadas ou de memória. Não está
esclarecido se essas células residem
permanentemente dentro da derme ou se estão
meramente em trânsito entre o sangue e os
capilares linfáticos como parte da recirculação das
células T de memória.
4.4 - Sistema imune das mucosas
Nas superfíCies mucosas dos tratos
gastrointestinal e respiratório estão presentes
linfócitos e células acessórias com a finalidade de
responder otimamente aos antígenos ingeridos ou
inalados.
Os tecidos 'linfóides associados ao
intestino (GALT = gut-associated /ymphoid tissues),
que incluem as to rrslías , as adenóides e o
apêndi'ce cecar, além das estruturas
especializadas chamadas placas de Peyer do
intestino delgado, coletam antígenos das superfícies
epiteliais do' trato gastrointestinal. Nas placas de
Peyer, que são as estruturas mais importantes e
mais orqanizadas.do.Gêl.F, o antlçeno.é capturado
por células epiteliais especializadas, chamadas
células multifenestradas ou células M. Os
linfócitos formam um folículo consistindo em uma
grande cúpula central de Iinfócitos B, cercada por
números menores de linfócitos T. Agregados
linfocitários semelhantes, organizados mais
difusamente, protegem o epitélio respiratório, onde
são conhecidos como tecido Iinfóide associado aos
brônquiqs(BALT =broiiê·fílã.7~assàciated, /ymphoid
tissue), e-outras .mucçsas, onde .i..são conhecidos
como tepi9P; lir;J!GiGiEi)associa.d(;l:...a rnucosa (MALT=
mucosel-eseocieteâ 'lympnoiti tissue).
Embora notavelmente diferentes em sua
aparência', dos-llníorrsdos e do baço, os tecidos
lintóides associados: à. mucosa demonstram a
mesma: arquitetura básica, Cada um' deles opera
segundo o mesmo princípio, capturando o antígeno
nos locais de infecção e apresentando-o a pequenos
linfócitos migratórios, para assim, induzirem as
respostas imunes adaptativas.
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Tópicos de /mun%gia Básica - Ferreira & Teixeira Capítulo 4
CAPíTULO 4
ANTICORPOS
1- INTRODUÇÃO
Atualmente, sabe-se. que os efeitos
protetores da imunidade humoral são mediados por
uma família de glicoproteínas estruturalmente afins
chamadas anticorpos. Eles. são produzidos pelos
linfócitos B (LB{" podendo ser secretado ou ficar
ligado à membrana celular. Sob a forma ligada à
membrana, funcionam como receptores destas
células para os antígenos. A interação do antígeno
com os anticorpos na membrana dos LB constitui a
fase cognitiva da imunidade humoral. Os anticorpos
secretados por LB e pelos plasmócitos (células
diferenciadas delinfócitos B
através de estirnulação'
antigênica, que não possuem
anticorpos na membrana.
celular) podem se ligar a
antígenos de membrana ou
antíqenos solúveis' e
desencadeiam. importantes.
funções efetoras do-sistema-
. imune.
Através de técnicas de
separação de plasma ou de
glicoproteínas do soro, como a
eletroforese (separação por
migração num campo elétrico), Elvin
Kabat e colaboradores demonstraram
que a maioria- dcs-anticorpos é
encontrada no terceiro grupo de
globulinas de..rniqração mais lenta,
denominada gflmagiobulina .•Um outro
nome comum para anticorpo é
imunoglobulina (Ig)', referindo-se às
globulinas do plama que conferem
imunidade.
Embora os anticorpos
tenham sido isolados ppla
primeira vez da porção líquida
do sangue, eles são na
realidade encontrados e;l'!il'
várias localizações anatõmicas.
distintas:
- Os antlcorpos estãopresentes no interior dos
compartimentos citoplasmáticos, ligados à
membrana (retículo endoplasmático e aparelho de
Golgi) e na superfície de Iinfócitos B, que são as
únicas células que apresentam moléculas de
anticorpo na membrana.
- Os anticorpos estão presentes no plasma
(porção líquida) do sangue e, em menor escala, no
líquido intersticial dos tecidos, onde se acumula o
anticorpo secreta do dos linfócitos B e plasmócitos.
.~
- Os anticorpos estão presentes na
superfície de certas células efetoras imunes, como
os fagócitos mononucleares, os linfócitos
matadores naturais (NK) e os mastócitos, que não
sintetizam anticorpos, mas têm receptores
específicos para ligação a moléculas de anticorpo.
- Os' anticorpos estão presentes nas
secreções, como o muco e o leite, para as quais
certos tipos de moléculas de anticorpo são
especificamente transportados .
2 - ESTRUTURA BÁSICA
DE UM ANTICORPO
Há mais de 1 x 107, e
talvez.até :109, moléculas de .
anticorpos estruturalmente
diferentes em todos os
indivíduos, cada uma com
seqüências únicas de
aminoácidos em seus sítios de
combinação com antígenos.
Esta diversidade extraordinária
de estrutura (cuja geração é
explicada-no capitulo seguinte)'
contcibui- para-a extraotdinásia
especlficidade. dos, anticorpos.
para. os antígenos, porque cada-
diferença de arninoácidos pode
produzir urna.dlferença.de ligação
ao antígeno. As seqüências, de
amínoácidos responsáveis por esta
diversidade estão nos
domínios aminoterminais e
são chamadas regiões
variáveis (V), para
distingüi-Ias das regiões
. constantes (C) mais
conservadas no restante
de' cada cadeia.
. Todas as moléculas
de imunoglobulinas são compostas de dois tipos
diferentes de polipeptídeos. Os polipeptídeos
maiores, denominados cadeias pesadas (H), são
aproximadamente duas vezes maiores do que as
cadeias leves (L) menores (Fig. 1). As cadeias são
mantidas unidas entre si por forças não-covalentes,
bem como por pontes dissulfeto (S-S).
Figura 1:
O anticorpo é uma glicoproteína composta
por duas cadeias pesadas e duas leves,
ligadas por. pontes, dissulfeto. Cada cadeia
apresenta uma região variável (em laranja) e
outra constante (errr azul)
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Tópicos de /mun%gia Básica - Ferreira & Teixeira Capítulo 4 18
As cadeias polipeptídicas pesadas e leves
são compostas de domíniosglobulares dobrados,
cada um com 100-110 aminoácidos e contendo
uma única ligação dissulfeto intracadeia. A figo 2
mostra os domínios globulares (VH, VL, Cl, CH1,
CH2, CH3). Note que.as.cadelas leves s.empre·
contém dois dessesdomínios(CL e VL), enquanto
as cadeias pesadas contêm quatro'(Vl-l, CH1, CH2,
CH3) ou cinco deles (VH, CH1, CH2, CH3, CH4).
Todas as cadeias leves e todas as cadeias
pesadas que compõem uma' mesma molécula de
imunoglobulina são idênticas. Entretanto, quando
comparadas entre diferentes imunoglobulinas, as
seqüências dessas cadeias variam amplamente.
Tanto nas cadeias pesadas quanto nas cadeias
leves, essa variabilidade é mais. pronunciada no
domínio N'terminal, enquanto as.seqüências dos
outros domínios permanecem relativamente
constantes. Por este motivo, o domínio N-terminal
numa cadeia polipeptídica pesada ou leve é
denominado região variável, abreviada para VH ou
Vl, respectivamente. Os outros domínios são
coletivamente denorninados.de-reqlão. constante,
sendo abreviados para CH ou Cl, enquanto as
regiões CH de cadeias pesadas são constituídas
por 3 ou mais domínios, indicados seqüencialmente
por números (CH1, CH2 etc).
Dentro de uma unidade de imunoglobulina,
as cadeias pesadas e leves exibem um arranjo
paralelo, conforme ilustrado na Fig. 2. Cada domínio
Pbntes~disswlfeto\ .
COOH (fJ
I. (fJ
COOH~(fJ~~(fJr-l(fJr.~(fJ,J'~~--~
VV
Fc
VH está diretamente localizado ao lado de um
domínio Vl, e esse par de domínios forma um sítio
de ligação dos antígenos. Conseqüentemente cada
unidade básica de quatro cadeias contém dois sítios
de ligação para antígenos separadamente, porém
idênticos" sendoportanto, considerada bivalente
quanto à.liqaçãc deantígenos. A especificidade
antiqênica de determinada proteína é condicionada
pelas seqüências combinadas de seus domínios VH
e Vl e, por este motivo, varia amplamente entre as
imunoglo·bulinas. Cada domínio CH1 interage
estreitamente com domínio Cl e, na maioria das
imunoglobulinas, os dois domínios estão ligados por
pontes dissulfeto. Note na Fig. 2 uma região
chamada de dobradiça situada entre os domínios
CH1 eCH2~ Na maioria das imunoglobulinas, essa
região possui uma estrutura secundária frouxa que
a torna flexível, permitindo que os dois braços se
movam de forma relativamente livre um em relação
ao outro.
A molécula de anticorpo pode ser subdividida
em porções Fc e Fab, onde a Fc é constituída dos
dornlnloseconstaetes-Obl-lvCltíêe ..CH3 (e também
CH4 para anticorpos IgM e IgE), sendo esta porção
responsável pela atividade biológica de cada
classe ou subclasse de anticorpos. A porção Fab é
constituída dos domínios VH - CH1 e Vl - Cl, (Fig.
2), sendo nesta porção que acontece a ligação com
os antígenos, contendo o chamado sítio
combinatório para o antígeno .
- Sítio ..combinatório
NH2 para;-o,antíg~FI~ '.
NH2.
Figura 2: Estrutura básica de uma molécula de anticorpo. A região Fab (fragmento de ligação ao antígeno) está
localizada no dominio N-terminal entre as cadeias leves e pesadas. Este domínio contém o domínio chamado variável
(VH= domínio variável da cadeia pesada; VL= domínio variável da cadeia leve) porque há uma grande variabilidade entre
os anticorpos nesta área, a qual se liga os antígenos. A porção Fc do anticorpo é limitada em sua variabilidade e é
responsável pela atividade biológica do anticorpo .
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Tópicos de /muno/agia Básica - Ferreira & Teixeira Capítulo 4
3 - CLASSIFICAÇÃO DOS ANTICORPOS
Apesar da grande semelhança entre os
diferentes tipos ou classes de anticorpos, as classes
e sub-classes de anticorpos podem ser divididas
com base em diferentes características físico-
químicas, como tamanho, carga e solubilidade, e
também dependendo de suas características
funcionais. No homem, as classes de anticorpos são
chamadas IgM; IgD, IgG, IgE e IgA. Os isótipos de
IgA e IgG podem ser ainda subdivididos em
subclasses ou subtipos intimamente relacionados
chamados IgA1, IgA2, e IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4,
respectivamente.
As cadeias pesadas são designadas pela
letra do alfabeto grego: IgA 1 contém a cadeia
pesada 01; IgA2, 02; IgD, o; IgE, E; IgG1, y1; IgG2,
y2; IgG3, y3; IgG4, y4; IgM, ~. Cada cadeia pesada
possui 4 ou 5 domínios, por exemplo, a IgG; IgDe
IgA consistem de três domínios constantes, CH1,
CH2 e CH3 e um domínio variável, VH, enquanto
que a IgMe a IgE possuem quatro domínios
constantes, CH1, CH2, CH3 e CH4 e um domínio
variável, VH. As regiões compartilhadas de
seqüências de aminoácidos das cadeias pesadas
constantes são responsáveis pelas propriedades
biológicas comuns dos anticorpos. Portanto,
19M (pentâmero)
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Pontes
dissulfeto
diferentes funções efetoras dos anticorpos são
mediadas por distintos isótipos e/ou subclasses.
As cadeias leves dos anticorpos podem ser
de dois tipos Kappa (K) ou lambda (A). Cada cadeia
leve, seja K ou A, é enovelada e separada em
domínios V e C, correspondentes às metades
aminoterminal e carboxiterminaldo polipeptídeo,
respectivamente. Cada domínio tem
aproximadamente 110-- aminoácidos de
comprimento, sendo também uma característica dos
domínios das cadeias pesadas.'* Os anticorpos da classe IgM sempre se
apresentam no soro sob a forma de pentâmero, ou
seja, cinco monômeros de IgM unidas por uma peça
J. As IgAs presentes nas secreções sempre se
apresentam na forma de dímero unidas por uma
peça J e juntamente com o chamado componente
secreto r, que é adquirido no momento em que as
moléculas de IgA atravessam as células epiteliais e
se dirigem para as mucosas (Fig.3). A cadeia J é
uma pequena proteína ácida de peso molecular de
15000 O e, do ponto de vista estrutural, não está
relacionada com as cadeias pesadas e leves, mas
é sintetizada por todos os plasmócitos que secretam
imunoglobulinas poliméricas.
IgA (dímero)
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. Cadeia J
~Componente
Secretor
Figura 3: Estruturaesquemática das imunoglobulinasIgMpentâmeroe IgAdímero.A IgMe a IgAapresentama
cadeiaJ, que é produzidopela plasmócito.A IgAapresentao componente secretor,produzidopelacélulaepitelial
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Tópicos de /muno/agia Básica - Ferreira & Teixeira Capítulo 4 20
4 - DIGESTÃO PROTEOLíTICA DE IMUNOGLOBULlNA POR PAPAíNA E PEPSINA
Para conhecer as funções desempenhadas por
cada porção (Fab, Fc) que forma a molécula de
imunoglobulina, foi necessária a descoberta e a
utilização de enzimas proteolíticas. Os cientistas
conseguiram clivar rnoléculastqô na porção da
dobradiça em dois fragmentos distintos. Um desses
fragmentos (VL-CLNHl.CH1) retém-acapacidade de
ligar-se a antígenos, uma função da região variável
e é, portanto, chamada Fab (fragmento de ligação
ao antígeno - "fragment of antigen-bindingIT). O outro
fragmento (CH2-CH3/CH2-CH3) tem uma propensão
à auto-associação e para cristalizar-se na forma de
uma treliça e é de chamado Fc (fragmento
cristalizável). Muitas funções efetoras das Ig são
mediadas por este fragmento. Quando utiliza-se
uma enzima que cliva a molécula de Ig antes das
pontes dissulfídicas que ligam ,as duas cadeias
pesadas, como no caso, a PAPAINA, consegue-se
duas porções Fab separadas e uma Fc intacta, no
entanto se utilizarmos a enzima PEPSINA, que irá
clivar a molécula de Ig na porção abaixo da ligação
das pontes dissulfídicas, resultará em uma porção
chamada de (Fab'jz, composta de dois sítios
combinatórios (dois Fab) e a outra porção que seria
resultante da Fc, mas que se desintegra pela
digestão enzimática com a pepsina.
Cadeia H
clivage
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Fc
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Clivagem
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• • Digestão do Fc••1;1
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Figura 4: A molécula de imunoglobulina pode ser clivada por digestão parcial com proteases. A papaína cliva a
mo~écula de anticorpo em três partes: dois fragmentos Fab e um fragmento Fc. O Fab é responsável pela liqação ao
antíqeno. O Fc é cristalizável e contêm porções C (CH2 e CH3). A pepsina cliva a imunoglobulina, produzindo um
fragmento F(ab')2. e digere em muitos pedaços o fragmento Fc
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Tópicos de /mun%gia Básica - Ferreira & Teixeira Capítulo 4 21
5 - ASPECTOS ESTRUTURAIS DOS ANTíGENOS
Em geral, as macromoléculas são muito
maiores do que a região de ligação ao antígeno de
uma molécula de anticorpo. Portanto, um anticorpo
liga-se apenas a uma porção específica da
macromolécula, chamada determinante
antigênico ou epítopo. As macromoléculas contêm
múltiplos determinantes, cada um dos quais, por
definição, pode ser ligado por um anticorpo. Em
alguns casos, os determinantes são espacialmente
bem separados e duas moléculas individuais de
anticorpo podem ligar-se à mesma molécula de
antígeno, de forma independente, sem se
influenciarem. As macromoléculas denominadas de
antígenos como, proteínas, ácidos nucléicos e
carboidratos complexos podem ter estruturas
internamente repetitivas, formando mais que um
determinante idêntico por molécula.
Existem alguns fatores que podem influenciar
na imunogenicidade das moléculas que funcionam
como antígenos, como por exemplo, peso, tamanho,
tipo, fôrma de administração e" também fatores
relacionados ao' .próprio indivíduo, .corno idade,.
saúde; 'estado nutricional e stress.
Um antígeno pode ser definido como
qualquer substância que pode ser especificamente
ligada em uma molécula de anticorpo. Quase todos .
os tipos de moléculas biológicas, inclusive
metabólitos intermediários simples, açúcares,
lipídeos, hormônios, bem como macromoléculas,
como os carboidratos complexos, fosfolipídeos,
ácidos nucléicos e proteínas podem servir como
antígenos. No entanto, somente as macromoléculas
podem iniciar a ativação de linfócitos necessária para
uma resposta com anticorpos. As moléculas que
geram respostas imunes são chamadas
imunógenos.Quando o antígeno é uma molécula
muito pequena, este pode ser também denominado
de hapteno, que é caracterizado como sendo um
tipo de antígeno que apesar de conseguir se ligar
aos receptores dos linfócitos T não apresentam a
capacidade de ativá-Ios Quando se quer gerar
anticorpos específicos contra pequenas moléculas,
os imunologistas inserem estas pequenas moléculas
em macromoléculas antes da imunização. Neste
sistema, a pequena molécula é chamada de hapteno
e a macromoléculáde protefna-carreadera- Este
complexo, ao contrário do hapteno livre pode agir
como um imunógeno.
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6 - FUNÇÕES EFETORAS DOS ANTICORPOS
A principal função efetora de um anticorpo é linfócito B. Entretanto, a forma secretória,
desencadeada pela ligação ao antígeno. Uma vez encontrada no plasma, termina com uma seqüência
ligado ao antígeno, podem advir diterentes . contendo resíduos- de amin<:ráçido..s:JhidrqfiIQs.Qs
. conseqüências, dependendo da-astrutura, dato anticorpos secretados decadeía-pesaoar c, Ó e I.l
localização anatêrnicaie-do isótipo d:O.;8JJ;IticoOfP:lD..~Os, possuem seqüências nãe~gJo:b.u;l~H:es"adicionais .•
tópicos a seguir consieerarn os' vários- efeitos- estendidas no lado carboxiterminal d@último domínio
.biológicos da ligação do antígeno ao anticorpo. CH. Estas extensões são chamadas peças
caudais. Nas moléculas de IgM e de IgA, as peças
caudais contribuem para" as interações
intermoleculares que resultam na formação de
moléculas de Ig multiméricas. Especificamente, a
IgM forma um pentâmero e a IgA pode formar
dímeros. IgM e IgA multiméricas também contêm
um polipeptídeo adicional de 15 KD, chamado
cadeia de junção (J), ligada por pontes de dissulfeto
às peças caudais, estabilizando o multímero.
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6.1 - Receptol' para. antígeno dosllnféeltes- B'0@
r> A especificidãde e o reconhecimento
antigênico são proporcion,ados pelos tipos de
anticorpos que são expressos na superfície dos
linfócitos B. Os linfócitos B imaturos podem
expressar l'gM; linf'dcitos B maduros- sem
estimulação prévia podem expressar IgM elgD; e,
linfócitos B de memória previamente estimulados
podem expressar qualquer lsótipo ou subtipo d'e
imunoglobulina.
As imunoglobulinas de membrana diferem
estruturalmente da Ig secretada do mesmo isótipo,
sendo que a forma de membrana contém uma
seqüência hidrofóbica de aproximadamente 26
aminoácidos perto do terminal carboxílico. Esta
seqüência se estende a toda região hidrófoba da
membrana plasmática de dupla camada Iipídica, e
os aminoácidos extremos do terminal carboxi
localizam-se no citoplasma, sendo isto