Fisiologia de contração e relaxamento do músculo liso vascular

Prévia do material em texto

Fisiologia de contração e relaxamento do músculo liso vascular
O tônus vascular é um regulador essencial da perfusão tecidual; ele determina se os tecidos recebem O2 e nutrientes em quantidades suficientes para suprir suas demandas. O delicado equilíbrio entre suprimento e demanda de O2 é crítico para a função de todos os tecidos, especialmente o miocárdio.
 Contração e relaxamento do músculo liso vascular
Os reguladores do tônus vascular influenciam o aparelho contrátil actina-miosina das células musculares lisas vasculares. Como em outras células musculares, a interação actina-miosina ocasiona a contração e é regulada pela contração intracelular de cálcio (Ca2+). Uma centuado gradiente transmembrana de concentração de Ca2+. É mantido pela relativa falta de permeabilidade da membrana plasmática aos íons Ca2+ e por bombas da membrana que removem ativamente o Ca2+ do citoplasma. A estimulação das células musculares lisas vasculares pode aumentar a concentração citoplasmática de Ca2+ por meio de dois mecanismos. Em primeiro lugar, o Ca2+ pode penetrar na célula através de canais seletivos de Ca2+ regulados por voltagem no sarcolema. Em segundo lugar, a liberação do [Ca2+] intracelular do retículo sarcoplasmático pode produzir aumento do Ca2+ citoplasmático. A vasoconstrição (contração do músculo liso vascular) é comumente iniciada pela abertura dos canais de Ca2+ do tipo L regulados por voltagem no sarcolema durante a despolarização da membrana plasmática. Os canais abertos medeiam o fluxo de Ca2+ no citoplasma e a ativação da calmodulina (CaM). O complexo Ca2+-CaM liga-se à quinase das cadeias leves de miosina, ativando-a; essa enzima fosforila as cadeias leves de miosina-II. Quando a cadeia leve é fosforilada, a cabeça da miosina pode interagir com um filamento de actina, resultando em contração do músculo liso.
A vasodilatação (o relaxamento do músculo liso vascular) ocorre com a desfosforilação da cadeia leve de miosina. A desfosforilação é potencializada quando a guanilil ciclase (discutida adiante) é ativada no interior da célula muscular lisa. A guanilil ciclase ativada aumenta a produção de 3′, 5′-monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), que estimula a proteinoquinase dependente de GMPc. Esta, a seguir, ativa a fosfatase da cadeia leve de miosina. A desfosforilação dessa cadeia inibe a interação da cabeça da miosina com a actina, resultando em relaxamento do músculo liso.
 Bloqueadores dos canais de Ca2+
Ao contrário dos nitratos orgânicos, cujos efeitos farmacológicos limitam-se, em grande parte, à vasculatura, os bloqueadores dos canais de Ca2+ atuam tanto sobre o músculo liso vascular quanto sobre o miocárdio. Outra importante diferença entre nitratos orgânicos e bloqueadores dos canais de Ca2+ é que aqueles apresentam atividade principalmente venodilatadora, enquanto estes são
dilatadores predominantemente arteriolares. Os bloqueadores dos canais de Ca2+ são comumente utilizados no tratamento de hipertensão, certas arritmias cardíacas e algumas formas de angina.
 Mecanismo de ação
Foram identificados vários tipos diferentes de canais de Ca2+ regulados por voltagem (denominados canais L, T, N e P). Esses subtipos diferem em suas propriedades eletroquímicas e biofísicas e em seus padrões de distribuição tecidual. O influxo de Ca2+ através do canal do tipo L constitui importante determinante do tônus vascular e da contratilidade cardíaca. Todos os bloqueadores dos canais de Ca2+ de uso corrente atuam por meio da inibição da entrada de Ca2+ no canal de tipo L, embora diferentes membros dessa classe de fármacos apresentem propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas acentuadamente diferentes. Nas células musculares lisas, a entrada diminuída de Ca2+ através dos canais tipo L mantém baixas as concentrações intracelulares de Ca2+, reduzindo, assim, a ativação da quinase da miosina de cadeia leve mediada pelo Ca2+-CaM, a interação actina-miosina e a contratilidade do músculo liso. Embora os bloqueadores dos canais de Ca2+ possam relaxar muitos tipos diferentes de músculo liso (p. ex., bronquiolar e gastrintestinal), parecem exercer seu maior efeito sobre o músculo liso vascular. Além disso, o músculo liso arterial é mais responsivo do que o músculo liso venoso. A vasodilatação das arteríolas de resistência diminui a resistência vascular sistêmica e a pressão arterial, reduzindo, dessa maneira, a tensão da parede sistólica ventricular e a demanda de O2 do miocárdio. A dilatação das artérias coronárias induzida por esses fármacos também pode aumentar o suprimento de O2 do miocárdio, melhorando, portanto, o desequilíbrio suprimento:demanda de O2 em pacientes com angina. Nos miócitos cardíacos, a redução do influxo de Ca2+ através dos canais tipo L ocasiona diminuição de contratilidade do miocárdio, frequência de marca-passo do nó sinoatrial (SA) e velocidade de condução do nó atrioventricular (AV).
 Classes químicas
Na atualidade, são utilizadas clinicamente três classes químicas de bloqueadores dos canais de Ca2+ – as di-hidropiridinas (p. ex., nifedipino, anlodipino e felodipino), as benzotiazepinas (p. ex., diltiazem) e as fenilalquilaminas (p. ex., verapamil). Todas bloqueiam o canal de Ca2+ do tipo L, porém cada uma exerce efeitos farmacológicos distintos. As diferenças são, em parte, atribuíveis a sítios diversos de ligação de fármaco no canal de Ca2+: nifedipino liga-se ao sítio de ligação N, diltiazem, ao sítio de ligação D, e verapamil, ao sítio de ligação V. Os sítios de ligação D e V superpõem-se, enquanto o sítio N encontra-se em região diferente do canal de Ca2+. Diltiazem e verapamil afetam a ligação um do outro de maneira complexa, como se poderia esperar de dois fármacos com sítios de ligação superpostos. Nifedipino e diltiazem ligam-se de modo sinérgico, enquanto nifedipino e verapamil inibem reciprocamente sua ligação. Outro nível de complexidade decorre das diferentes afinidades dos bloqueadores dos canais de Ca2+ por diferentes estados de conformação do canal. Esses fármacos também exibem seletividade tecidual diferencial, talvez devido à preferência de diferentes conformações do canal em tecidos distintos.
Nifedipino e anlodipino são membros representativos da classe de di-hidropiridinas de bloqueadores dos canais de Ca2+. Em comparação com outros bloqueadores desses canais, as di hidropiridinas produzem um grau significativamente maior de vasodilatação arterial. Em contrapartida, exercem relativamente pouco efeito sobre o tecido cardíaco. Quando comparadas com diltiazem e verapamil, causam menos depressão da contratilidade do miocárdio e apresentam efeitos mínimos sobre a automaticidade do nó SA e a velocidade de condução do nó AV. Anlodipino (di-hidropiridina de terceira geração) difere de nifedipino (di-hidropiridina de primeira geração) principalmente por suas propriedades farmacocinéticas. Em virtude de seu pKa de 8,7, o anlodipino encontra-se predominantemente em forma carregada positivamente em pH fisiológico. Essa carga positiva possibilita a ligação com alta afinidade de anlodipino às membranas celulares (que tipicamente têm carga negativa) e contribui para a concentração plasmática máxima tardia e o metabolismo hepático lento do fármaco.
Clevidipino é bloqueador di-hidropiridínico dos canais de cálcio somente disponível em formulação intravenosa, administrada na forma de infusão contínua para manejo de urgências e emergências hipertensivas. Em comparação com di-hidropiridinas, os bloqueadores não di-hidropiridínicos dos canais de cálcio diltiazem e verapamil apresentam relação de seletividade vascular-cardíaca mais baixa. No coração, tanto diltiazem quanto verapamil atuam como agentes inotrópicos negativos; verapamil exerce maior efeito supressor do que diltiazem sobre a contratilidade cardíaca. Além disso, como diltiazem e verapamil não apenas diminuem o influxo transmembranade Ca2+, como também retardam a taxa de recuperação dos canais de Ca2+, esses fármacos diminuem significantemente a condução cardíaca, isto é, a automaticidade e a velocidade de condução. Em contrapartida, conforme assinalado anteriormente, as di-hidropiridinas não alteram de modo substancial a taxa de recuperação dos canais de Ca2+, portanto exercem apenas efeitos mínimos sobre a automaticidade e a velocidade de condução.
 Farmacocinética
Tipicamente, os bloqueadores dos canais de Ca2+ são administrados em formas orais, embora se disponha também de formulações intravenosas de diltiazem e verapamil. Nifedipino e verapamil são excretados pelos rins, enquanto diltiazem é excretado pelo fígado. Várias propriedades farmacocinéticas desses fármacos são subótimas. Em primeiro lugar, a biodisponibilidade das formulações orais de nifedipino, diltiazem e verapamil é reduzida por seu significativo metabolismo de primeira passagem no intestino e no fígado. Além disso, o nifedipino oral apresenta rápido início de ação (menos de 20 min) e pode causar queda súbita e precipitada da pressão arterial. Por sua vez, essa hipotensão induzida por fármaco pode ativar taquicardia reflexa grave, que pode piorar a isquemia miocárdica ao aumentar a demanda de O2 e diminuir o suprimento de O2 do miocárdio (este último mediante diminuição do tempo de enchimento diastólico). Além disso, em virtude da meiavida curta do nifedipino oral (cerca de 4 h), é necessário administrar esse fármaco frequentemente. Anlodipino e nifedipino compartilham perfis farmacodinâmicos semelhantes, porém diferem sobremaneira em seus perfis farmacocinéticos. Por causa de sua alta biodisponibilidade, o anlodipino mostra-se efetivo em doses mais baixas, visto que maior proporção do fármaco administrado alcança a circulação sistêmica em forma inalterada. A concentração plasmática máxima tardia e o início lento de ação do anlodipino podem constituir a razão pela qual esse fármaco, quando comparado com o nifedipino, provoca significativamente menos taquicardia reflexa. A degradação hepática lenta do anlodipino contribui para sua meia-vida plasmática (cerca de 40 h) e duração de ação longas, possibilitando a administração de dose única ao dia.
 Toxicidade e contraindicações
A toxicidade dos bloqueadores dos canais de Ca2+ deriva, principalmente, de seus mecanismos, portanto constitui tipicamente extensão de suas ações. Rubor (efeito adverso comum do nifedipino) e constipação intestinal (efeito adverso comum do veparamil) tendem a ser causados pelo relaxamento excessivo do músculo liso na vasculatura cutânea e no trato gastrintestinal, respectivamente. Em excesso, os efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos de verapamil e diltiazem podem resultar em bradicardia, bloqueio atrioventricular e insuficiência cardíaca.
 Ativadores dos canais de K+
Os ativadores dos canais de K+ produzem vasodilatação arterial direta pela abertura dos canais de K+ modulados por ATP (algumas vezes denominados canais K+ ATP) na membrana plasmática das células musculares lisas vasculares. Como esses fármacos atuam por meio de mecanismos totalmente diferentes daqueles de outros vasodilatadores, os ativadores dos canais de K+
ATP representam uma poderosa família de fármacos que pode ser utilizada no tratamento da hipertensão refratária a outros agentes anti-hipertensivos.
Qual a função normal dos canais de K+ modulados por ATP? Convém lembrar que o potencial de equilíbrio de Nernst para o K+ é de cerca de −90 mV, enquanto o potencial de membrana em repouso é menos negativo do que esse valor. Logo, a abertura dos canais de K+ hiperpolariza a membrana. Se houver número suficiente de canais abertos ao mesmo tempo, os estímulos excitatórios normais não serão capazes de promover a despolarização da membrana. Na ausência de despolarização, os canais de Ca2+ regulados por voltagem não se abrem, e tanto o influxo de Ca2+ quanto a contração do músculo liso são inibidos.
Os ativadores dos canais de K+ ATP incluem minoxidil, cromacalim, pinacidil e nicorandil. Esses fármacos atuam primariamente sobre células do músculo liso arterial, portanto diminuem a pressão arterial. Os efeitos adversos dos ativadores dos canais de K+ ATP consistem em cefaleia, causada pela dilatação excessiva das artérias cerebrais, e rubor, em decorrência da dilatação excessiva das artérias cutâneas. Quando utilizados vasodilatadores arteriais (p. ex., bloqueadores dos canais de Ca2+ ou ativadores dos canais de K+ ATP) como monoterapia, a redução da pressão arterial frequentemente deflagra descarga simpática reflexa, ocasionando taquicardia e aumento do trabalho cardíaco.
 Antagonistas α1-adrenérgicos
Epinefrina e norepinefrina estimulam receptores α1-adrenérgicos no músculo liso vascular, portanto induzem vasoconstrição. O receptor α1-adrenérgico é um receptor acoplado à proteína G que se associa a proteína G heterotrimérica, Gq, ativando a fosfolipase C para produzir trifosfato de inositol e diacilglicerol. Os antagonistas α1-adrenérgicos, como prazosina, bloqueiam os receptores α1- adrenérgicos em arteríolas e vênulas, resultando em vasodilatação. O efeito desses agentes é maior nas arteríolas do que nas vênulas. Tais antagonistasα provocam redução significativa da pressão arterial, por isso se mostram úteis no tratamento da hipertensão.
 Antagonistas β-adrenérgicos
A ativação de receptores β2-adrenérgicos nas células musculares lisas vasculares resulta em vasodilatação. O aumento de AMPc intracelular induzido por estimulação de receptores β2 pode causar relaxamento do músculo liso, visto que acelera a inativação da quinase da miosina de cadeia leve e aumenta a saída de Ca2+ das células. A ativação dos receptores β-adrenérgicos nas células endoteliais também promove vasodilatação graças à ativação da enzima endotelial sintase do óxido nítrico. Apesar dos efeitos vasodilatadores benéficos da ação de agonistas β2 e β3 na circulação sistêmica, os antagonistas β-adrenérgicos têm importância clínica fundamental no tratamento de hipertensão, angina, arritmias cardíacas e outras afecções. Com ação em receptores β1-adrenérgicos cardíacos, tais antagonistas β exercem efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos sobre o coração; essas ações reduzem o débito cardíaco, que constitui importante determinante da demanda de O2 do miocárdio e da pressão arterial.
 Conclusão e perspectivas
O tônus vascular é submetido a primoroso controle, como esperado de um sistema que deve perfundir todos os tecidos do corpo. Ele representa o equilíbrio entre a contração e o relaxamento do músculo liso vascular. Ocorre vasoconstrição quando um aumento do Ca2+ intracelular ativa a quinase da cadeia leve de miosina (MCLK) dependente de Ca2+-CaM. Por sua vez, a MCLK fosforila as cadeias leves de miosina e possibilita a formação de pontes cruzadas de actina-miosina. O músculo liso vascular relaxa quando a concentração intracelular de Ca2+ retorna a níveis basais, e as cadeias de miosina perdem a fosforilação, interrompendo a formação de pontes cruzadas de actina-miosina. O
tônus vascular é influenciado pelo estado das células musculares lisas vasculares e das células endoteliais sobrejacentes, pela inervação simpática e por reguladores neuro-hormonais e locais. Diferentes agentes terapêuticos modulam vários componentes desse sistema crítico, com distinções importantes em seus mecanismos moleculares e efeitos. As classes de vasodilatadores incluem nitratos, bloqueadores de canais de Ca2+, ativadores de canais de K+, antagonistas de receptores α1-adrenérgicos, inibidores da ECA, antagonistas dos receptores AT1 e antagonistas do receptor de endotelina. Os nitratos dilatam primariamente veias, mas não artérias.
Esses fármacos atuam mediante a liberação de NO nascélulas do músculo liso vascular; por sua vez, o NO ativa a guanilil ciclase, que aumenta o GMPc intracelular; este ativa a proteinoquinase dependente de GMPc, que ativa a fosfatase da miosina de cadeia leve, interrompendo a formação das pontes cruzadas de actina-miosina. Os bloqueadores dos canais do Ca2+ atuam principalmente sobre artérias e arteríolas de resistência e também podem exercer efeitos diretos sobre o coração. Esses fármacos causam vasodilatação por bloquear canais de Ca2+ do tipo L regulados por voltagem na membrana plasmática das células musculares lisas vasculares, inibindo, portanto, o influxo de Ca2+ através desses canais, necessário para a contração. Os ativadores dos canais de K+ ATP, à semelhança dos bloqueadores dos canais de Ca2+, são predominantemente vasodilatadores arteriolares, e não vasodilatadores venosos. Essa classe de fármacos abre os canais de K+ modulados pelo ATP, hiperpolarizando, assim, as células musculares lisas vasculares e impedindo a ativação dos canais de Ca2+ regulados por voltagem, necessária para influxo de Ca2+ e contração muscular. Antagonistas de receptores α1-adrenérgicos, receptores AT1 e receptores de endotelina impedem a vasoconstrição ao inibir a ativação de seus respectivos receptores por agonistas endógenos.