FARMACOLOGIA CARDIOVASCULAR

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FARMACOLOGIA CARDIOVASCULAR 
- Hipertensão arterial: É uma condução clinica multifatorial caracterizada por níveis elevados e sustentados de pressão arterial (PA). No brasil a classificação normal é 120/80.
Tipos de hipertensão: 
Hipertensão primária (essencial): etiologia não identificada e atinge a maioria da população hipertensa. É continua.
Hipertensão secundaria: causas variadas: endócrinas, renais, neurológicas, gravidez, substancias exógenas, etc. A minoria da população hipertensa. 
No coração há abundancia da inervação simpática, atuando nos receptores B1 na musculatura e nas células marca-passo aumentando força de contração e frequência. 
Debito Cardíaco: volume sanguíneo que sai do coração em determinado espaço de tempo. Depende da frequência e da força de contração da bomba, ou seja, depende diretamente da atuação simpática. Entretanto, o volume ejetado é dependente do volume que chega ao coração, ou seja, a atuação dos rins, na eliminação e reabsorção de liquido, também influencia no debito cardíaco. 
DC = FC (freq. Cardíaca) x VS (volume sistólico)
Resistencia periférica total: pressão atribuída pelo tubo, artérias, sobre o liquido bombeado. Uma serie de fatores influenciam na resistência periférica total, incluindo a inervação simpática que ativa receptores alfa 1 causando vasoconstrição da musculatura das paredes vasculares, aumentando a resistência ou regulando a uma pressão normal. Resistência imposta ao fluxo de sangue pelos vasos.
PA = DC X RPT
A hipertensão essencial é uma doença vascular, pois o DC é geralmente normal, mas há aumento na resistência periférica.
Em situação normal, o fluxo de sangue nos vasos é laminar. Pequenas alterações no diâmetro do vaso geram imensas modificações na resistência ao fluxo. 
O aumento do diâmetro aumenta o fluxo sanguíneo. Diminuir a resistência periférica das arteríolas é a melhor alternativa para um anti-hipertensivo, pois elas são responsáveis por dissipar a pressão do fluido sanguíneo vindo das artérias.
Todo hipertensivo essencial tem uma doença endotelial e vascular.
(22:49, diminuição de RPT)
- Farmacologia dos Anti-hipertensivos: 
Inibidores do SNA simpático: 
Prazosin (a): antagonista de receptores alfa 1 adrenérgicos nos vasos sanguíneos, diminuindo RPT, consequentemente a redução da pressão arterial, através de uma vasodilatação generalizada de artérias e vênulas.
Efeito adverso mais comum: hipotensão postural ou “fenômeno de primeira dose” – em sequencia da ação vasodilatadora em veias e consequente aumento da capacidade venosa e redução de DC.
Clonidina, alfa metildopa e guanabenz(o): Tem ação central na sinalização noradrenergica. Agonistas dos receptores alfa 2, que reduzem a sinalização para diminuir a eliminação de NA. Toda sinalização noradrenergica é reduzida. Utilizado em baixas doses, em casos SEVEROS de hipertensão quando a resposta aos demais anti-hipertensivos não é adequadamente atingida. Redução de DC e RPT, porem com bastante efeito indesejados. 
Reserpina: primeiro fármaco para usar na regulação da pressão arterial. Impede a entrada de NA nas vesículas. NA é metabolizada pela enzima MAO. Toda sinalização noradrenergica é reduzida. Utilizado em baixas doses, em casos SEVEROS de hipertensão quando a resposta aos demais anti-hipertensivos não é adequadamente atingida. 
Propranolol e Atenolol: propranolol é bloqueador beta 1 e 2 e Atenolol é especifico beta 1. Antagonista beta adrenérgico. Causa redução de frequência cardíaca e de força de contração. Alteram também a RPT; esse mecanismo não é muito esclarecido, mas sabe-se que possivelmente esses fármacos atuam na redução de renina, e a renina ativa, em ultima instancia, uma cadeia de reações formando a angiotensina II que é um agente vasoconstritor, ou seja, os fármacos indiretamente atuam no mecanismo de vasoconstrição inibindo a ação da enzima. Além de atuarem no aumento da síntese de prostaciclina que atuam na vasodilatação induzida pelo musculo liso vascular. São os mais seguros para primeira escolha. 
Efeito adverso: propranolol causa broncoconstrição por inibir receptores beta 2 que se encontram no sistema respiratório, efeito negativo para asmáticos. Também há hipersensibilização de receptores “hipertensão rebote”, pois a célula entende que é necessário aumentar a transmissão simpática para ter efeito final, ou seja, se o fármaco for retirado de forma brusca, o mecanismo gerado pela célula terá uma resposta exacerbada na PA “hipertensão rebote”.
Carvedilol e Labetalol: antagonista de receptores alfa 1 e beta adrenérgicos. Diminui DC e RPT, por causar vasodilatação, redução de frequência cardíaca e redução de força de contração.
Diuréticos: reduzem a volemia.
Diuréticos que atuam no túbulo distal são os escolhidos para controlar a PA. Encontra-se no túbulo um transportador de cloreto e íon sódio e junto com esses a agua.
Tiazídicos: bloqueiam os transportadores de cloreto e íon sódio, consequentemente a agua também não é reabsorvida. São estes Hidroclorotiazida, Clortalidona e Indapamida. Diuréticos de ação longa. Ainda são escolhidos para a primeira etapa do tratamento. Apresentam tolerabilidade, eficácia e baixo custo. De forma geral, atinge-se normalização de PA em 60-70% dos hipertensos leves/moderados. Exibem efeito direto sobre o debito cardíaco, mas também há efeitos na RPT por vasodilatação.
Diuréticos que atuam na alça:
Furosemida: bloqueia o co-transporte de íon sódio, potássio e cloreto, efeito importante para aumento da diurese, sendo uma das classes mais potentes. Emprego reservado a situações emergenciais ou de hipertensão grave associada a insuficiência renal e cardíaca. Causam depleção de potássio e ativação do sistema renina angiotensina; pela acentuada queda na pressão arterial causada pelo aumento do volume da diurese. 
Vasodilatadores diretos: 
Efeito dilatador diretamente no musculo liso muscular sem intermediação de hormônios, neurotransmissores ou de receptores específicos. Afetando a RPT diminuindo-a. 
Hidralazina e Minoxidil: vasodilatadores de ação predominantemente arterial. Mecanismo de ação ainda não total esclarecido, provavelmente relacionado a redução de cálcio intracelular.
Nitroprussiato de sódio: vasodilatadores de ação arterial e venosa. Agente doador de NO, que se difunde para o musculo liso e promovendo mecanismos de vasodilatação.
Vasodilatadores diretos são tradicionalmente empregados em emergências e não em tratamentos clinico. A vasodilatação intensa e abrupta produzida por esses fármacos induz respostas reflexas como ativação do sistema renina angiotensina.
Bloqueadores de canais de cálcio:
Bloqueiam canal do tipo L, impedindo a entrada de cálcio para interior da célula para promover mecanismos de contração, causando uma redução do tônus vascular = vasodilatação.
São esses Verapamil, Diltiazem, Nifedipina e Amlodipina. 
Efeitos adversos: bloqueio atrioventricular (depressão do miocárdio) e cefaleia, rubor facial e edemas (vasodilatação periférica)
- Sistema Renina Angiotensina: sempre que as células justa glomerulares receber sinais de queda de pressão ou baixa quantidade de íon sódio, a renina é liberada na circulação. A renina converte angiotensinogenio, proteína liberada pelo fígado, em angiotensina I que imediatamente é convertida em Angiotensina II pela enzima ECA (enzima conversora de angiotensina). A angiotensina II atua nos receptores AT1 que ira promover o aumento da pressão arterial por diversos mecanismos. 
Nos vasos contem esses receptores, e o efeito acarretado é uma vasoconstrição direta. No sistema nervoso central os receptores AT1 sinaliza para que ocorra potencialização da inervação simpática, um mecanismo interessante é o efeito dipsogênico, pois faz o individuo ter sede, aumentando a ingestão de agua, consequentemente aumentando o debito cardíaco pelo aumento do volume de liquido no tubos. Induz também a liberação de vasopressina (ADH), que aumenta reabsorção de agua nos ductos renais. Nos rins promove o aumento da secreção de aldosterona que causa aumento da reabsorção de sódio e agua,pois aumenta a síntese de bomba de sódio e potássio na célula endotelial dos túbulos renais. No coração e vasos promove efeitos tróficos, as células aumentam em numero e tamanho, assim a parede vascular ficara maior e a luz menor, aumentando a RPT e no coração tem-se um remodelamento das câmaras cardíacas, tendo a parede mais espessa e as câmaras internas com espaço menores para o liquido.
O hipertenso essencial é observado mecanismo de hipersensibilidade a sinalização AT1.
O bloqueio do sistema renina angiotensina é o que existe de mais moderno em termos de controle de PA atual por conta de, além de reduzir a pressão, trazer saúde vascular, renal e SNC.
Receptores AT2: podem ser antagonistas fisiológicos dos receptores AT1, com ação de contra ponto ao AT1, estimulado também pela angiotensina II. Esta presente em tecidos fetais, são muito expressos, porem logo após o nascimento essa expressão é reduzida. Detectados em celular de endotélio e musculo liso vascular, coração, rim, pâncreas, adrenais e cérebro de adultos. Ação antiproliferativa e efeito vasodilatador 
ECA: esta associada em toda parede do endotélio e o AT1 e AT2: presentes na musculatura do vaso e poucos na parede.
ECA II: descrita pela primeira vez em 2000. É um carboxipeptidase com muitos substratos. Sua principal ação é a conversão de angiotensina II em angiotensina 1-7. Obtém 40% de homologia com ECA, presente em inúmeros tipos celulares.
A angiotensina 1-7 quando ligada ao seu receptor MAS, promove efeitos contrários a angiotensina II quando ligada ao AT1 como: diminuição de vasoconstrição, diminuição de hipertrofia e aumento da diurese.
- Farmacologia do sistema renina angiotensina: 
Inibidores da enzima ECA: 
Captopril, Enalapril, Lisinopril e Ramipril: bloqueadores da enzima ECA, assim não há a conversão da angiotensina I em II. Promove a queda pressão arterial. Aumento na disponibilidade de bradicinina, agem em receptores B2 de cinina e B1 relacionado ao processo inflamatório agudo e crônico, respectivamente. ECA = Cininase II, cininase II é a enzima que converte em fragmentos inativos a bradicinina, ou seja, quando se bloqueia a ECA, tem-se um aumento de fatores inflamatórios como a bradicinina.
A bradicinina é um mediador da inflamação. A sua atividade vasodilatadora e permeabilizadora facilita a migração dos leucócitos para o tecido afetado a partir do sangue. Tem um importante papel na iniciação e manutenção da dor.
Efeitos adversos: tosse seca e persistente. Angioedema, efeitos teratogênicos e hipotensão são efeitos raros.
Antagonistas de receptor AT1: 
Losartan, Valsartan, Irbesartan e Candesartan: bloqueiam o receptor AT1, assim não há aumento da bradicinina e nem tosse seca, com uma queda na pressão arterial preservando a saúde dos vasos. A baixa da pressão tem muito do efeito do antagonista AT2, pois os efeitos do AT1 são inibidos.
Inibidor de Renina: 
Alisquireno: bloqueador de renina, assim a angiotensina I não é formada. A redução da PA causada pelo alisquireno é tão eficaz quanto aos efeitos dos inibidores da ECA e antagonistas AT1, mas estudos conclusivos sobre seu impacto nos índices de mortalidade e morbidade cardiovascular ainda estão em andamento.
- Farmacologia dos cardiotônicos: 
São fármacos que possuem efeito inotrópico positivo, aumentam a força de contração do miocárdio; o que acontece na insuficiência cardíaca congestiva.
Histórico: os glicosídeos cardiotônicos empregados clinicamente são derivados de plantas chamadas de dedaleiras. Os protótipos são a digoxina e digitoxina.
- Insuficiência cardíaca congestiva (ICC): síndrome clinica complexa, geralmente o prognostico não é bom, decorrente de um processo de disfunção contrátil ventricular. O coração nessas condições é incapaz de manter o bombeamento adequado. O tratamento farmacológico visa possibilitar melhora na qualidade de vida.
- Mecanismo de contração da fibra cardíaca: o potencial de ação promove a contração das miofibrilas cardíacas.
1. o potencial de ação é propagado para o interior da fibra muscular
2. o potencial se propaga ao longo dos túbulos T, no interior da fibra
3. ocorre grande entrada de cálcio via canais de cálcio tipo L (lentos)
4. a entrada de cálcio na célula miocárdica produz um aumento na concentração intracelular deste íon, mas não suficiente para iniciar a contração 
5. Esse aumento de cálcio dispara a liberação de mais cálcio do reticulo sarcoplasmático
6. Cálcio se difunde para as miofibrilas e catalisa as reações químicas do deslizamento de filamentos de actina sobre a miosina (processo de contração).
Durante a repolarização a bomba Na+./K+ ATPase transporte 3 Na para fora da célula. O trocador Na+/Ca++ transporta cálcio para fora ás custas do gradiente de Na+.
Os digitálicos são potentes inibidores da bomba Na+./K+ ATPase dos cardiomiócitos. Liga-se a um sitio especifico na face citoplasmáticas da bomba impedindo a extrusão de Na+. O acumulo de Na+ impede a troca de Na+/Ca++ resultando em acumulo de cálcio intracelular. O aumento nas concentrações de cálcio intracelular induz a liberação de cálcio dos estoques do reticulo sarcoplasmático: como resultado, mais cálcio estará disponível para o aparto contrátil.
- Mecanismo de ação dos digitálicos/cardiotônicos: a bomba Na+./K+ ATPase fosforilada expõe sítios para saída de três íons sódios, com a saída de sódio há a exposição dos sitio de potássio que permitem a entrada de dois íons potássio para o meio intracelular, o que induz a desfosforilação da bomba. A ligação dos digitálicos á bomba ocorre no momento em que a proteína encontra-se fosforilada. Logo, em presença de potássio a ação dos digitálicos é reduzida; na ausência de potássio a ação dos digitálicos é aumentada. Em pacientes com ICC tem-se acumulo de liquido no interstício, edema, o que é tratado com um diurético, geralmente furosemida ou Tiazídicos que consequentemente causaram depleção de potássio, essa condição favorece o efeito dos digitálicos aumentando sua ação. 
- principais efeitos dos digitálicos: efeito diurético, pois bloqueiam, também, a bomba Na+./K+ ATPase nos túbulos renais. Causam redução da atividade simpática (mecanismo desconhecido) e aumento da atividade parassimpática, ação agonista M2.
- farmacocinética dos digitálicos: 
Absorção: administração oral, absorção varia de acordo com a presença de alimentos no trato gastrointestinal (40-90%)
Distribuição: Distribui-se na maioria dos tecidos porem atinge altas concentrações no coração; cerca de 20 vezes a concentração plasmática. 
Biotransformação: hepática.
Excreção: renal.
A meia vida de eliminação dos digitálicos é de 36 a 48 horas em pacientes com função renal normal. Já em idosos ou pacientes com insuficiência renal pode variar de 3 a 5 dias. 
- intoxicação digitálica: Em geral a intoxicação surge em decorrência de: efeito de doses que se acumulam por longos períodos, uso concomitante de diuréticos espoliadores de potássio e super dosagem empregada como dose de ataque na ICC. 
Efeitos da intoxicação: arritmia cardíaca, bloqueio AV, bradicardia. Sonolência, confusão mental. Vômitos, diarreia, náuseas. Alteração na percepção de cores.
Protocolo de reversão: administração de atropina, antagonista M2, com administração de potássio, bloqueio da ligação do digitálico á bomba e administração de anticorpos anti-digitalicos.
- Farmacologia antiarrítmicos: 
Arritmias cardíacas são decorrentes de anormalidades na frequência, regularidade ou local de origem do impulso. Arritmias cardíacas podem ser causadas por distúrbios na geração ou na condução do impulso. Sintomas: bradicardia, taquicardia, palpitações e falta de ar persistente (consequência da redução de DC).
- Junções Gap: junções que formam canais que comunicam os citoplasmas de células vizinhas. A parede dos canais resulta da associação de proteínas chamadas conexinas, através dessas junções podem passar íons. 
- O impulso cardíaco: o impulso cardíaco é originado no nodo sino-atrial e rapidamente é rapidamente propagado através de toda a massa atrial. O potencial gerado no nodo SA sofre umretardo durante a passagem dos átrios para os ventrículos = retardo átrio ventricular. Isso permite que os átrios contraiam-se antes dos ventrículos. O retardo AV só é possível porque nessa região existem poucas junções gap, tornando a resistência maior á passagem de íons de uma célula para outra.
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Todo antiarrítmico trabalha nesse sistema para diminuir a frequência cardíaca, pois diminuindo a FC diminui-se a incidência da arritmia. 
- Classe I: Bloqueadores de canais de sódio
Quinidina, Lidocaína e Propafenona: Aumento no limiar de excitabilidade, depressão do automatismo. Ou seja, no bloqueio de canais de sódio acarretara em menor numero de disparos e redução de FC, consequentemente tem-se o controle da arritmia.
- Classe II: Beta bloqueadores: 
Propanolol e Atenolol: antagonistas de receptores beta adrenérgicos, sendo o Atenolol especifico para B1 e propranolol inespecífico. Assim com o bloqueio de receptor B1 tem-se menor ativação de canais iônicos e que promove redução da FC.
Classe III: fármacos que prolongam o potencial de ação:
Amiodarona: antiarrítmico capaz de bloquear canais de sódio e potássio. Efeito antagonista de receptores adrenérgicos (alfa e beta). aumento do limiar de excitabilidade, depressão do automatismo e aumento do período refratário. Ou seja, maior tempo de repolarização, menor numero de disparos e menor ativação de canais iônicos, consequentemente redução da FC.
Classe IV: bloqueadores de canais de cálcio:
Verapamil e Diltiazem: O bloqueio dos canais de cálcio nos tecidos sinusais reduz a despolarização, causando redução na despolarização e aumento no tempo de condução.