imunidade contra patogenos

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Brenda C.
Imunologia- 05/07/2016 imunidade contra patógenos. 
Legendas: em “vermelho” é algo de grande importância e em “(?)” é porque não entendi o que ele pronunciou.
 A resposta imune contra patógenos vai sempre depender de alguns fatores, que são:
-se eles são capazes de invadir o organismo
-quanto de dano ele é capaz de causar
-se ele é capaz de ser reconhecido pelo sistema imune inato e adaptativo
-se ele é capaz ou não de evadir o sistema imune.
Existem alguns patógenos que não invadem o sistema imune do organismo. O tipo de resposta contra eles não vai ser tão eficiente quanto os que invadem o organismo. Tem patógenos que causam infecções sistêmicas, o que significa que eles podem invadir diferentes tecidos, então quanto mais tecidos o patógeno for capaz de invadir mais exacerbada vai ser a resposta contra ele.
Existe um patógeno que causa muito pouco dano quando invadem o organismo e aí a resposta contra ele vai ser menor, tem patógenos que não são imunogênicos e tem patógenos que são profissionais em evadir o sistema imune, eles causam danos mas conseguem escapar dos mecanismos do organismo para matar eles. 
Vamos começar por ordem de complexidade, vamos então iniciar pelos vírus.
Os vírus são formados por estruturas de capsídeo que envolvem o material genético do vírus, DNA ou RNA, e alguns vírus possuem envelope lipídico. Ou seja, os vírus possuem estruturas bastante simples e isso por si só já é um fator que faz com que esses organismos tenham menor capacidade de serem reconhecidas pelo sistema imune de uma maneira geral. 
São organismos intracelulares obrigatórios e isso é um fator extremamente importante para entender como funciona o sistema imune contra os vírus.
Qual resposta do sistema imune está associada ao controle de micro-organismos intracelulares? 
Resposta imune adaptativa celular!
Esse é o principal tipo de resposta que controla as infecções por vírus intracelulares obrigatórios. 
Para que tenhamos uma resposta eficiente, precisamos ter a resposta imune celular, ela tem que ocorrer para erradicar o patógeno. Você precisa ter primordialmente a ação de linfócitos tcd8 e preferencialmente a ação também de tcd4 porque ela vai auxiliar a tcd8. 
Os vírus usam como porta de entrada a pele e mucosas. A porta de entrada está sempre relacionada a proteção, quando a gente pensa em porta de entrada de infecções estamos sempre falando de mecanismos de prevenção.
A gente já viu que os dois mecanismos da imunidade adaptativa mais importante para prevenir a infecção são linfócitos t efetor de memória e a IGA secretória que fica na superfície das mucosas. A pele não tem muco, portanto não tem IGA em sua superfície mas a pele tem mecanismos inatos.
A pele tem mecanismos protetores contra infecções que são inatos, existe a camada de células mortas e as proteções químicas. Os vírus não sofrem com a ação das substancias da pele, nem do complemento. As manifestações clínicas podem ser locais ou sistêmicas, as manifestações das infecções virais muitas vezes são por conta da ação do vírus mas na maior parte dos casos é por conta do sistema imune atacando as células infectadas.
Então você tem hepatite viral, por exemplo, que a manifestação clínica principal se dá por causa da destruição dos hepatócitos por parte das células que atacam do sistema imune.
Então temos a estrutura viral, um envelopado e o outro não.
No envelopado temos uma membrana de fosfolipídeo 
 
 
Ocorre inflamação quando temos DAMPS e PAMPS, danos ou patógenos. Vimos que os padrões associados aos patógenos normalmente são açúcares, lipídeos, material genético estranho ou até “(?)”
No primeiro contato com bactérias nosso sistema imune fica completamente inflamado porque as bactérias tem esses fatores moleculares em sua superfície. Fungos e parasitos também! E daí a resposta inflamatória em primeiro contato normalmente é muito elevada.
Os vírus não tem padrões moleculares associados a patógenos (PAMPS), que fariam com que eles fossem reconhecidos no primeiro momento, no primeiro contato com as células do sistema imune inato (células epiteliais: macrófagos, células dendríticas)
No vírus envelopado, por exemplo, a gente tem uma membrana, só que essa membrana é proveniente das nossas células. Então esses fosfolipídeos e tudo que tiver contido nessa membrana são proteínas e fosfolipídeos que são próprios e portanto isso não induz resposta inflamatória da nossa parte.
O que normalmente tem no envelope dos vírus são as espículas virais, que são glicoproteínas que normalmente não são reconhecidas pelos receptores de padrões moleculares, até porque o genoma que codificam essas proteínas são produzidas pela própria célula. Essas proteínas então normalmente não são reconhecidas como PAMPs.
A mesma coisa ocorre com os vírus não envelopados, as proteínas do capsídeo que estão na superfície e as espiculas virais também são produzidas pela nossa própria célula portanto não são reconhecidos 
A maior parte dos vírus penetram nosso corpo sem danos, porque penetram pelas mucosos. Existem os vírus que são transmitidos por vetores e nesses casos e nesse caso tem resposta inflamatória no local, por ex. raiva, dengue.
Infecções agudas podem ser divididas entre agudas e crônicas. Na aguda temos grande quantidade de vírus sendo produzidos com manifestações clínicas bastante intensas porém o próprio vírus juntamente com a resposta imunológica faz com que o curso seja curto, as manifestações são rápidas, respostas adaptativas são ativadas.
No gráfico temos a infecção aguda, vemos o limiar do antígeno de ativação do sistema imune adaptativo.
Se o patógeno não conseguir atingir esse limiar e o sistema inato não conseguir eliminar, o sistema adaptativo será ativado. 
No caso das infecções crônicas latentes e das infecções crônicas, no exemplo do hiv observamos uma fase aguda e depois gradativamente vai aumentando. Há uma grande carga viral que é atacada pelas células cd8 porém o hiv consegue evadir.
O vírus entra de maneira silenciosa e o principal padrão associado a patógeno dos vírus são o seu material genético porque essa parte o corpo identifica como não próprio. 
Não há percepção de toda passagem do vírus e encontro da célula alvo, isso significa que a infecção está estabelecida, até esse momento não há resposta imune. Então durante todo esse período vai variar até uma semana em que o vírus será imperceptível, só vai começar a ser percebido quando começar a replicação. Porque quando começa a replicação significa que o vírus desnudou e com isso o material genético não está mais protegido pelo capsídeo, com o material dentro da célula vai acontecer um encontro com receptores que vão reconhecer esse material e aí a célula infectada vai começar a produzir as primeiras citocinas que sempre aparecem em infecções virais que são os interferons (gama, beta) da imunidade inata. 
Esses interferons vão levar a indução do estado anti-viral, que é um estado em que as células adjacentes não conseguirem ser infectadas por vírus ou se elas forem infectadas não conseguem replicar o vírus pois os interferons inibem a síntese proteica.
 O segundo efeito dos interferons que é o mais abrangente e mais duradouro é iniciar a cascata de ativação de citocinas da resposta inflamatória. A exemplo, um corte ou trauma, com dano no tecido, com isso células sendo ativadas, produção de citocinas, tnf e l1...
No caso da resposta contra vírus, as citocinas que iniciam a cascata de ativação são os interferons alfa e beta que irão ativar células nk, células dendríticas ou macrófagos, células da imunidade inata que estão nos tecidos e essas células vão responder produzindo outras citocinas. Principalmente células dendríticas e macrófagos vão produzir il6 e il2.
O vírus precisa inibir a expressão de mhc de classe 1 para poder escapar da célula cd8, ele escapa mas a NK consegue matar as células. A célula NK não é tão eficiente quanto a cd8. O segundo efeito da IL2 na célula NK é fazer com que a NK comece a produzir o interferongama que é o mais potente, ele é uma lipocina produzida pelo linfócito th1, esse interferon vai ativar macrófagos e neutrófilos. Essas células em conjunto vão eliminar restos de células mortas por conta da própria infecção viral. O interferon gama agindo nas células dendríticas vai fazer com que vai fazer com que elas se tornem absolutamente competentes a induzir a ativação de linfócitos th1, a célula dendrítica sai do tecido e induz a ativação do th1 e também ativação de linfócito cd8, porque ela está com vírus dentro dela então ela também é capaz de apresentar mhc de classe 1. 
Agora temos uma célula dendrítica super competente que vai para o órgão linfóide secundário ativar células cd8, th1 e com isso a resposta adaptativa começa a funcionar. 
A célula só consegue reconhecer o vírus depois da infecção. O sistema imune só reconhece pela primeira vez quando a infecção está completamente estabelecida. No caminho de entrada até replicação não há reconhecimento, só quando o material genético está à disposição.
 O pró é que existem fatores de reconhecimento intracelulares que vão reconhecer esse material genético estranho.
 Dependendo do tipo de infecção, se a infecção for lítica ou seja se o vírus induzir destruição, necrose das células infectadas, você ainda tem os DAMPs que vão aumentar ainda mais a resposta inflamatória. 
O interferon gama quando atinge a célula dendrítica faz com essa célula seja muito eficiente em induzir respostas th1 porque a célula dendrítica precisa dar o terceiro sinal para o linfócito t virar th1. Qual é esse terceiro sinal? Interferon gama e il12. A célula dendrítica quando estimulada por interferon gama produz muito mais il12 e interferon e com isso ela é capaz de induzir linfócitos t. ela é capaz de captar os vírus ao redor dela e estimular a célula cd8 e cd4.
Em resumo: o vírus entra e é reconhecido dentro da célula, quando libera seu material genético, isso induz ela a produzir interferon gama, haverá produção de citocinas inflamatórias que irão desencadear a resposta inflamatória das células residentes do tecido. As células nk conseguem destruir as células que estão infectadas, além disso ela produz interferon gama que vai auxiliar na ação antiviral do tecido e ativa célula dendrítica que vão para o órgão linfoide secundário induzindo a diferenciação de células th1 e cd8 citotóxica, daí elas migram e combatem a infecção. 
O interferon gama quando atinge a célula dendrítica faz com essa célula seja muito eficiente em induzir respostas th1 porque a célula dendrítica precisa dar o terceiro sinal para o linfócito t virar th1. Qual é esse terceiro sinal? Interferon gama e il12. A célula dendrítica quando estimulada por interferon gama produz muito mais il12 e interferon e com isso ela é capaz de induzir linfócitos t. ela é capaz de captar os vírus ao redor dela e estimular a célula cd8 e cd4.
A resposta imune adaptativa tem a célula cd8 como principal e mais eficiente, mata célula por célula e reconhece especificamente ao contrário da célula nk que não é especifica para células infectadas. 
As células nk são voltadas para células que tem a diminuição da expressão de mhc de classe 1, então a célula nk se não tiver diminuição da expressão de classe 1 não mata a célula infectada e se uma célula infectada tiver a diminuição de classe 1, ela é destruída por nk.
Os grânulos citotóxicos que estão dentro das células nk e cd8 são idênticos e por isso as duas são chamadas de citotóxicas.
O linfócito tcd4 participa ativamente, pois ele estimula a célula cd8 a ter uma capacidade maior de matar células. 
O principal mecanismo de escape das infecções virais é a variação antigênica, mutações pontuais, rearranjos no rna/dna, modificações nos ácidos nucleicos. Por que os vírus apresentam tanta variação antigênica? 
Primeiramente porque replicam demais, a célula pode produzir milhões de cópias de um vírus. A taxa de replicação é muito alta e por isso é mais suscetível a mutação.
Segundo, um exemplo clássico é a transcriptase reversa que é a produção de dna a partir de um rna, e não há nenhum mecanismo de controle em relação a essa polimerização, não controla/rever se os nucleotídeos estão sendo colocados corretamente, priorizam quantidade e não qualidade, tendem a produzir muito o mais rápido possível. 
As polimerases virais na maior parte dos casos também tem esse mesmo proposito, pega uma cópia e faz a maior quantidade de cópias possíveis e isso gera muitas mutações e com isso aparecem os variantes antigênicos.
Linfócito cd8 pra matar uma célula infectada precisa que ela apresente um peptídeo específico. Se nesses processos de mutação, o peptídeo alterar um aminoácido, o cd8 não irá reconhecer, sendo necessário um novo processo de formação de células cd8 que reconheçam outro peptídeo pra continuar matando as partículas virais.
Outro fator além da variação antigênica é a inibição do MHC de Classe 1, adenovírus e hiv inibem diretamente a transcrição dos genes de MHC classe 1. Herpes 1 e 2 produzem proteínas que se ligam a TAP, que são duas proteínas que formam um canal no reticulo endoplasmático que bombeiam os peptídeos para dentro do retículo, para o classe 1 se ligar aos peptídeos, então os vírus dessa categoria são capazes de produzir proteínas que bloqueiam o canal e aí não tem peptídeo pro classe 1 se ligar, ele só sai do retículo se ligar a alguma coisa. 
Essa o classe 1 não se ligar ao peptídeo ele fica retido no reticulo endoplasmático, presos no citoplasma.
Muitos vírus tentam desesperadamente inibir a expressão de mhc de classe 1 na superfície, todas essas estratégias fazem com que a célula nk consiga reconhecer as células infectadas e matar, porém como foi falado ela não é tão eficiente quanto cd8.
Vírus que produzem moléculas inibitórias da imunidade tanto inata quanto adaptativa, ex. poxvírus, são os mais capazes. Seu genoma viral tem genes que codificam pra essas “coisas” que eu to falando. Eles produzem receptores de citocinas solúveis, interferon, tnf, il1, quando você produz esses receptores solúveis, eles acabam se tornando moléculas inibitórias da citocina. 
Como funciona a cascata de tnf e il1? Vão ser ativados o tnf e il1 que vão ativar macrófagos, neutrófilos e assim por diante. Essas células todas tem que se ligar à citocinas para produzir novas citocinas, se você tem receptores solúveis ali naquele ambiente eles se ligam a citocinas e impedem elas a se ligarem nas células e aí a cascata de ativação não continua.
CMV é capaz de produzir proteínas análogas ao MHC de Classe 1, ele é um citomegalovírus da família herpes vírus, então o CMV é latente. Uma vez que temos uma mononucleose, temos ela pelo resto da vida. Uma das estratégias mais relevantes é que o CMV é capaz de produzir proteínas de membrana que são análogas ao MHC de Classe 1, ou seja estruturalmente são iguais ao MHC de Classe 1 só que elas não apresentam antígenos, e isso faz com que ele consiga escapar da célula cd8 porque o próprio CMV e inibe a expressão de classe 1 da célula infectada e aí ele expressa seu próprio MHC de Classe 1. Ele escapa da célula cd8, NK e vive no seu corpo pro resto da vida.
(Aluno não entendeu a explicação e João tenta responder logo abaixo)
“A célula infectada produz sob o comando do vírus receptores pra essas citocinas que são solúveis e estão ali naquele mesmo local, então as citocinas que estão sendo produzidas vão sendo ligadas a esses receptores e com isso elas não se ligam as células. Lembra que eu falei que interferon por exemplo ativa a célula dendrítica? Então se tiver proteínas receptores de citocinas solúveis naquela solução se ligam ao interferon prevenindo que ele se ligue na célula dendrítica e ela se transforma numa célula ativada.”
A EBV, um vírus também da família herpes que consegue produzir proteínas análogas a citocinas inibitórias, então o EBV que é o Epstein-Barr Virus consegue produzir a sua própria il2.
A eliminação de células imunocompetentes é um privilégio do hiv durante a sua patogênese, destruindo as células nk,com a possibilidade do hiv permanecer no seu trajeto infeccioso.
Imunidade contra infecções bacterianas
As infecções bacterianas são muito mais complexas do que os vírus. Elas englobam vários agentes etiológicos, patogênicos, oportunistas, comensais, todos esses sobrevivendo no nosso corpo. De uma maneira geral são capazes de atingir qualquer parte do corpo, com uma grande variedade de doenças. Normalmente essas doenças vão estar associadas ao crescimento microbiano, produção de fatores toxinas, dano tecidual gerado pela própria resposta.
Em relação as bactérias, a gente tem essas quatro situações acontecendo:
1- Ligação ao tecido do hospedeiro:
Não induz resposta inflamatória em bactérias comensais; ativadora em bactérias patogênicas
No primeiro momento tem a ativação da resposta imune durante a ligação no tecido do hospedeiro, as bactérias tem uma grande quantidade de padrões moleculares associados a patógenos na sua superfície e padrões muito eficientes como LPS. Mesmo bactérias gram-positivas, o peptídeo glicano tem uma serie de padrões moleculares que são associados a patógenos. Normalmente a ligação no tecido do hospedeiro não induz resposta inflamatória em bactérias comensais, que possuem mecanismos que ativamente inibem a resposta inflamatória porém a ligação ao tecido do hospedeiro vai ser ativadora em bactérias patogênicas por causa da grande quantidade de PAMPs que elas possuem.
2- Invasividade:
Trauma, vetores, fatores ambientais, invasão ativa, utilização de mecanismos homeostáticos.
Depois da ligação vem a Invasividade, a invasão de bactérias pode ser por conta de um trauma. As bactérias comensais quando estão no nicho correto delas que é a superfície do corpo nos beneficiam para manutenção de homeostasia. Quando elas estão nos tecidos profundos por conta, por exemplo, de um trauma, daí elas vão auxiliar o desenvolvimento de uma resposta inflamatória, obviamente elas não vão ser tão eficientes para induzir resposta inflamatória quanto bactérias patogênicas mas quando elas penetram entram em contato com células que não são tolerantes a elas.
Exemplo: acometimento por ectoparasitas, como a berne, faz com essas bactérias de superfície entrem causando inflamação.
3- Inflamação (ativação de mecanismos de imunidade inata):
Responsável por eliminar a maior parte das infecções. Bactérias possuem diversos PAMPS
Já a resposta inflamatória vai ser responsável por eliminar a maior parte das infecções, uma parte muito pequena de bactérias são capazes de causar infecção. Essa reposta inflamatória exacerbada que é capaz de eliminar a maior parte das infecções, ocorre porque bactérias possuem diversos PAMPs.
Qual é a principal diferença entre infecção bacteriana e infecção viral do ponto de vista imunológico? 
Bactérias são muito inflamatórias, bactérias na circulação sanguínea acabam levando a uma resposta inflamatória exacerbada sistêmica que é característica da sepse com choque hipovolêmico.
Já nas infecções virais sempre tem um momento que você tem uma viremia porque os vírus circulam e vão para outros locais.
4- Imunidade adaptativa:
Alta carga bacteriana, falha nos mecanismos inatos, escape dos mecanismos inatos, alto grau de dano tecidual, cronificação e memória.
Essa resposta vai depender da carga bacteriana, da falha ou escape dos mecanismos inatos, do grau do dano tecidual e da capacidade que a bactéria tem de induzir infecções crônicas, como é o caso da mycobacteria tuberculose, além disso, sempre lembrando que a memória vai sempre ocorrer em todas as situações.
Em relação a ligação com tecido do hospedeiro, as bactérias são suscetíveis aos mecanismos inatos químicos, então os mecanismos da imunidade inata que estão associados com mediadores químicos antimicrobianos são basicamente, do ponto de vista evolutivo, existentes por causa das bactérias.
Então defensinas, peptídeos microbianos, fosfolipases, lisozima, tudo isso que a gente viu nas aulas de imunidade inata, que na pele aparecem aquele extrato granuloso e na mucosa. Tudo isso é extremamente eficientes para inibir o crescimento e inibir a ligação das bactérias na superfície do nosso corpo.
Além disso existem outros mecanismos, como por exemplo o próprio muco, impedem a ligação das bactérias aos nossos tecidos são importantes para prevenir infecção. Em relação a ligação ao tecido do hospedeiro, IGA também previne que o patógeno se ligue a célula alvo. Tem as bactérias que vão colonizar uma célula e entrar na célula, se essas bactérias não conseguirem se ligar a célula por conta dos anticorpos que estão ligados a ela você tem a prevenção da ligação.
No entanto existem algumas bactérias que se ligam aos nossos tecidos e aí invadem o tecido, e duas coisas serão importantes nesse caso para indução da resposta inflamatória: DAMPS e PAMPS.
Os que vai estar relacionado com os DAPS e PAMPS?
Quanto mais bactérias mais PAMPS, mais inflamação. Já os DAMPS estão relacionadas ao quanto essas bactérias causam danos, se matam diretamente por infecção ou se matam por produção de toxinas. Bactérias que produzem toxinas e proliferam muito causam mais dano, causam mais resposta inflamatória enquanto maior a resposta inflamatória maior a resposta adaptativa também. 
Chamando atenção por bactérias que são transmitidas por vetores artrópodes:
Doença de Lyme – Borrelia burgdoferi
Febre maculosa – Rickettsia ricketsii
Peste – Yersinia pestis
Essas bactérias normalmente causam um dano tecidual bastante grande na porta de entrada porque você tem a ação dos vetores artrópodes juntamente com a ação da bactéria crescendo, proliferando e sendo reconhecida pro sistema imune inato. Então aqui vemos uma úlcera causada por uma mordida da pulga, que causa a yersinia. Há um conjunto de danos causados pela pulga, com resposta inflamatória no local
Os Virus penetram no corpo por mecanismos diversos, não apenas esses. Já as bactérias necessitam bastante dos mecanismos homeostáticos de captação de lipídeos pra elas poderem entrar dentro do organismo, principalmente as que passam pela mucosa. 
Na fase de Invasividade vai ser determinado o tipo de resposta, então até essa fase não tinha como sistema imune adaptativo não tinha como ser ativado, depois que a bactéria invade e entra em contato com as outras células do sistema imune é que vai começar a se determinar qual vai ser o tipo de resposta adaptativa que vai acontecer. Essa resposta adaptativa vai depender da extensão do dano por conta da inflamação, quanto maior for o segundo sinal melhor a possibilidade de linfócitos th1, th17 que são mais inflamatórios mas isso também vai está relacionado com a característica intrínseca da bactéria relacionada de onde a bactéria fica, se são extracelulares, intracelulares. Quando a bactéria está dentro da célula, sua localização vai influenciar (vesicular ou citoplasmática) por cd4 e cd8, se for extracelular vai ser a resposta de anticorpo. O tipo da bactéria vai determinar qual tipo de reposta mais eficiente para combater aquela infecção.
Em caso clinico, infecção viral se for adaptativa vai ser mediada por cd8, do ponto de vista inato, célula nk.
Se no caso clínico ter um caso de infecção viral e for perguntado qual a resposta pra combater essa infecção, se for adaptativa vai ser cd8, se for inata vai ser célula nk. 
Se for bactéria, vocês devem saber o que cada bactéria faz, se é intra ou extra celular, se é citoplasmática ou vesicular. 
Do ponto de vista inato as bactérias são muito eficientes em induzir resposta inata, por muitos motivos, são células procarióticas então todo metabolismo da bactéria é diferente da nossa, não há nada parecido entre o que as nossas células e as células da bactéria fazem. Isso faz com elas produzam uma serie de bactérias que não existem no nosso corpo. 
Como um linfócito b sabe que é uma bactéria extracelular? Diretamente ele não sabe. A célula dendrítica fagocita bactéria, apresenta mhc de classe 2 num contexto inflamatório por causa dos PAMPS, estimula linfócitos T. se ela fagocitou a bactéria, elaapresentou para o linfócito T pelo classe 2, e a célula que será ativada é a cd4. Se a resposta inflamatória for muito elevada, o linfócito ativado vai ser th1 daí o th1 vai interagir com linfócito B e transmite pra ele segundo e terceiro sinal ocorrendo a produção de anticorpos opsonizantes pelo LB.
Se for uma bactéria intracelular citoplasmática, ela infecta a célula proliferam e matam essas células e matam elas. Nesse momento que elas saem a célula dendrítica também é infectada e aí essa bactéria vai pro citoplasma.
Essa transferência de informações vai dizer pra resposta adaptativa qual tipo de resposta adaptativa que tem que acontecer
Nas bactérias extracelulares normalmente acontece um conjunto de reposta th1 e th17 igualmente importante para o combate dessas bactérias porque macrófagos e neutrófilos vão ser ativados, já nas intracelulares normalmente são as respostas cd8 ou th1 porque th1 vai ativar o macrófago e ele infectado vai destruir as bactérias.
A maior parte das infecções bacterianas intracelulares, as bactérias proliferam dentro de macrófagos. Mhc de classe 1 reconhece os patógenos citoplasmáticos, mhc de classe 2 patógenos vesiculares.
Como uma célula dendrítica pode apresentar peptídeos de um patógeno citoplasmático pelo mhc de classe 2?
No caso das bactérias citoplasmáticas, elas precisam entrar dentro do citoplasma ela é endocitada e durante a maturação desse endossoma ela escapa do endossoma pra chegar no citoplasma. Ou seja primeiro ela é endocitada e depois escapa do endossoma pra poder chegar no citoplasma.
Nesse momento ela pode ser degradada e aí vão ter antígenos para apresentação pelo classe 2, com ativação tanto da cd8 quanto da cd4.
Imunidade contra parasitos 
Os parasitas possuem diferentes formas, então eles infectam a gente de uma forma, depois eles migram para outra forma, depois mudam pra outra forma, e saem da gente de outra forma.
Durante todo esse trajeto a resposta vai mudando e é assim com todos os parasitos. Dentro do mesmo hospedeiro você tem vários estágios diferentes do patógeno em contato com sistema imune e um patógeno não muda só a forma, ele muda o conteúdo inteiro. As proteínas que ele produz quando está em forma diferente, os PAMPs que ele produz também mudam e aí a resposta vai mudando de acordo. 
• Helmintos e Protozoários – usualmente são agrupados como parasitas, são agentes extremamente diferentes entre si em termos de estrutura, composição antigênica, localização no hospedeiro e mecanismos patogênicos.
• Os parasitas apresentam um ciclo biológico com formas completamente distintas entre si no mesmo ciclo.
• A composição antigênica varia sensivelmente de forma a forma (Ex:
de tripomastigota a amastigota, de larva a adulto).
Helmintos e protozoários são agentes extremamente diferentes em termo de estrutura, variação antigênica, localização no hospedeiro e mecanismos patogênicos, os ciclos biológicos apresentam comportamentos distintos 
Além do que foi falado em vírus e bactéria o fator que devemos acrescentar é que são patógenos “extracorpóreos” que são aqueles que ficam vivendo na superfície do nosso corpo. Temos também as bactérias comensais mas elas não são patógenas, já os parasitas tem vários que sobrevivem na superfície do nosso corpo e interagem com o sistema imune mesmo assim embora a interação seja menor.
Não há mecanismos de Invasividade como nas bactérias porque eles não invadem o nosso corpo, ficam na superfície. Eles produzem antígenos que entram em contato com sistema imune da mesma forma que a gente viu pra bactérias e vírus, nos mecanismos de absorção de antígenos, e o sistema imune pode ser ativado para criar resposta contra esses patógenos.
• Resposta Imune Variável – dependendo do tipo do parasita, de sua localização e forma evolutiva.
a) localização extracelular (de superfícies epiteliais e espaços intersticiais) acessíveis às moléculas solúveis do sistema imune (Ex: complemento e anticorpos);
b) localização intracelular (citoplasmáticos ou vesiculares) São atacados por células T citotóxicas ou ativação dos mecanismos antimicrobianos da célula fagocíticas.
• Em algumas infecções a resposta imune é a causa da lesão tecidual e da doença.
 Esses parasitos apresentam ciclo biológico bastante diferentes gerando respostas de complexidades diferentes. A resposta imune vai ser variável e até mais do que quando ocorre contra bactérias porque a resposta imune depende da localização, do dano que ocorre e dos PAMPs que estão presentes.
Então vai depender do tipo do parasita, da sua localização e da forma evolutiva que está ali presente. Os patógenos que estão na superfície dos epitélios tem acesso ao sistema imune muito baixos porque eles não invadiram o corpo portanto não são fagocitados, a apresentação de antígenos é comprometida. Então tem várias coisas que ficam comprometidas quando um patógeno está do lado de fora do corpo, é pelo mesmo motivo que por exemplo, nessa aula não coloco respostas imunes contra ectoparasitas, porque aí a resposta é muita baixa.
Nas intracelulares novamente vamos ter as células t citotóxicas. 
A causa da lesão tecidual muitas vezes é a própria resposta imune. 
Temos como exemplo a Trypanosoma cruzi, que tem o estágio tripomastigota como a mais inflamatória 
 No caso dos protozoários a forma mais adaptada a desenvolver e disseminar infecção no hospedeiro vai ser sempre a menos inflamatória. A amastigota passa mais desapercebida pelo sistema imune, então quando pensamos em tripomastigota ela é a mais inflamatória.
Tripomastigotas no momento da infecção, a maior parte das Tripomastigotas metacíclicas morrem porque elas são extremamente inflamatórias, não estão adaptadas a sobreviver. As que não morrem viram amastigotas que vão sobreviver por mais tempo, a forma mais inflamatória é aquela que consegue estabelecer acronicidade. 
Se essas formas Tripomastigotas metacíclicas não se tornassem amastigotas e ficassem no tecido por mais tempo o danos que elas causariam seria muito maior do que o dano que a amastigota causa. A capacidade de causar dano ao tecido por causa de indução de resposta inflamatória é muito maior por parte das Tripomastigotas metacíclicas e ela só consegue sobreviver porque ele muda para uma forma que seja menos inflamatória.
Quando os parasitas entram você tem uma resposta mais exacerbada e aí eles mudam de forma para se estabelecerem como patógenos daquele indivíduo e pra se estabelecer precisam diminuir a resposta, não pode ser como acontece numa resposta aguda contra vírus ou bactérias.
Nas superfícies epiteliais a gente sabe que a IGA e IGE vão ser muito importantes pra combater as infecções.
Protozoários: 
• Principais protozoários causadores de doenças: Plasmodium, Trypanossoma, Toxoplasma, Leishmania (humanos e animais).
• Intracelulares, podendo estar hospedados no citoplasma da célula ou em vesículas especializadas.
• Os homens são geralmente infectados por picadas de hospedeiros intermediários infectados. p. ex. malária, leishmaniose.
• Defesa baseada na ação de macrófagos ativados, células NK e
Linfócitos T Citotóxicos.
• Resposta Humoral participando apenas em uma curta fase extracelular.
Quando a transmissão é por vetor artrópode, a inflamação no local é importante pra dar o primeiro passo para estabelecimento da resposta inflamatória. Uma regra geral para os parasitas, em relação a imunologia é o fato de que eles são células eucarióticas, então o metabolismo dos parasitas é mais semelhante que o nosso do que o de bactérias. Então bactérias são mais inflamatórias do que protozoários e helmintos porque bactérias tem mais sinais de PAMPS do que os parasitas por conta do metabolismo dele ser mais parecido com o nosso. Portanto as picadas dos hospedeiros intermediários e a resposta inflamatória no local não é tão exacerbada quanto a gente vê em infecções que são transmitidas por vetores artrópodes.
A defesa é baseada em macrófagos ativados, células nk, e células t citotóxicas e a resposta humoral participa apenas numa curta faseextracelular.
Pergunta de prova: como que a resposta humoral, ou seja os anticorpos, podem auxiliar no desenvolvimento e na disseminação de uma doença causada por protozoário??? 
Opsonização. Os protozoários são intracelulares em sua maior parte ou pelo menos uma fase de seu ciclo que seja intracelular. E nada melhor para um protozoário que precisa entrar dentro de uma célula é que ele seja opsonizado porque ele vai entrar mais eficientemente dentro da célula.
O que é a Opsonização? É a ação que o anticorpo tem de auxiliar as células fagocíticas a fagocitar aquela partícula. Quando temos uma partícula que não tem anticorpos em sua superfície, o macrófago fagocita pouco. Se a partícula estiver cheia de anticorpos grudados na superfície, o macrófago consegue fagocitar mais. Exemplo, uma Leishmania saiu agora de uma célula e o macrófago precisa infectar outro macrófago. 
Imunidade contra helmintos 
• Baseada principalmente em mecanismos desencadeados por
Linfócitos T do Tipo Th2 (protetora).
• Importantíssima a ação de eosinófilos e de IgE – Os anticorpos IgE se ligam à superfície dos helmintos; os eosinófilos aderem por meio dos receptores FceRII e secretam grânulos com enzimas que destroem os parasitas.
• A subpopulação Th2 de células T auxiliadoras CD4+ secretam IL-4 e IL-5
• A IL-4 estimula a troca de isótipo para IgE em linf. B e a IL-5 estimula o desenvolvimento e ativação dos eosinófilos.
Dentre todos os patógenos, os helmintos são os únicos que não vão ser eliminados pelo sistema imune. Porque eles não invadem o nosso corpo, então os mecanismos mais eficientes para eliminar patógenos que a gente tem, fagocitose, Opsonização, não conseguem chegar aos locais. Além disso também tem a questão física, alguns helmintos são simplesmente grandes demais então mesmo que um macrófago estivesse disposto a sair do corpo e ir lá para o intestino não conseguiria combater porque o helminto é muito grande. Por isso há formação dos granulomas porque você tem uma fonte de antígenos que não consegue ser eliminado, não é fagocitados, não é digerido pelo sistema imune e aí o último recurso que o sistema imune tem é restringir aquele antígeno num determinado local, então ele forma um granuloma e prende ali dentro do granuloma.