Aula9 Antidiabeticos orais e insulina (1)

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Homeostasia energética
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Homeostasia energética
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Diabetes Mellitus - DM
“O diabetes mellitus (DM) não é uma única doença, mas um grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos que apresentam em comum a hiperglicemia.”
“A hiperglicemia é o resultado de defeitos na ação da insulina, na secreção de insulina ou em ambos.”
Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2009.
Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2014.
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Diabetes Mellitus
Freqüentemente, o DM não e mencionado na declaração de óbito.
 Pelo fato de serem suas complicações, particularmente as cardiovasculares e cerebrovasculares, as causas da morte.
Estima-se mais de 4 milhões de mortes em 2014!!!
120 mil no Brasil
422 milhões de casos em 2014 (12 mi no Brasil)
Mais de 1,5 mi de mortes por ano no mundo!! (OMS 2012)
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Prevalência de acordo com a idade
2,7% para a faixa etária de 30-59 anos;
17,4% para a de 60-69 anos.
Os gastos, no Brasil, chegam a 20 bilhões de dólares.
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Tolerância à glicose diminuída
Anormalidade na regulação da glicose no estado pós-sobrecarga, que é diagnosticada através do teste oral de tolerância a glicose (TOTG), que inclui a determinação da glicemia de jejum e de 2 horas após a sobrecarga com 75g de glicose.
Estado intermediário entre a homeostase normal da glicose e o DM.
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Diabetes Mellitus - DM
Tipo 1 (5 – 10%):
Etiologia auto-imune;
Deficiência absoluta na secreção de insulina → manifestações são mais freqüentes.
Tipo 2 (90 – 95%):
Síndrome complexa;
Resistência ou deficiência na secreção de insulina;
Pode estar associado com a obesidade.
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Predisposição genética
Resposta imunitária
Agressão externa
Vírus (caxumba, rubéola, coxsackie)
Agentes químicos
Tipo 1: A – AUTOIMUNE
 B - IDIOPÁTICO 
+
+
DESTRUIÇÃO DAS CÉLULAS β
MARCADORES IMUNOLÓGICOS:
● Anticorpos anti-insulina 
● Anticorpo anti-ilhota (ICA)
Diabetes Mellitus – Tipo 1
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Diabetes do Tipo 1
 99 % - Auto-Imune (1 A)
 1 % - Idiopática (1 B)
A Incidência vem Aumentando em Todo o Mundo
Início Abrupto:
Poliúria
Polifagia
Polidipsia
Emagrecimento
Cetoacidose Diabética
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Diabetes Mellitus – Tipo 2
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Sinais e sintomas mais freqüentes
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Diferenças entre Diabetes tipo 1 e 2
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Diabetes Gestacional
Não exclui a possibilidade de a condição existir antes da gravidez;
Ocorre em 1%-14% de todas as gestações sendo associado a aumento de morbidade e mortalidade perinatal;
Pacientes com DM gestacional devem ser reavaliadas quatro a seis semanas após o parto e reclassificadas;
Existe risco de 17%-63% de desenvolvimento de DM2 dentro de 5-16 anos após o parto.
É qualquer intolerância a glicose, de magnitude variável, com início ou diagnóstico durante a gestação. 
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Diabetes Mellitus
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Insulina estimulada pela glicose
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Fatores de Risco para DM
Obesidade;
Uso de medicamentos hiperglicemiantes (corticóides, tiazídicos, β-bloqueadores);
Diabetes gestacional prévio.
 Uma redução do peso em torno de 3 a 4kg em quatro anos reduziu a incidência do DM em 58%.
Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H, Hanne-Parikka P, Keinanen-Kiukaanniemi S; N Engl J Med. 2001; 344(18): 1343-50.
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Prevenção primária da DM
DM1: Não há evidência científica de prevenção possível;
DM2: a maioria dos indivíduos também apresenta obesidade, hipertensão arterial e dislipidemia
A hiperinsulinemia seria o elo de ligação entre esses distúrbios metabólicos;
 Há necessidade de intervenções abrangendo essas múltiplas anormalidades metabólicas.
Existem evidencias de que as alterações no estilo de vida, com ênfase na alimentação e na redução da atividade física, estão associadas ao acentuado aumento na prevalência do DM2.
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O controle metabólico estrito tem papel importante na prevenção do surgimento ou da progressão das complicações crônicas.
Medidas importantes na prevenção secundaria são:
tratamento da hipertensão arterial e da dislipidemia;
prevenção de ulcerações nos pés e de amputações.; 
rastreamento para diagnóstico e tratamento precoce da retinopatia;
rastreamento para microalbuminuria (prevenir ou retardar a progressao da insuficiencia Renal); 
medidas para reduzir o consumo de cigarro.
Prevenção secundária da DM
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Hemoglobina Glicada
O nível de hemoglobina glicada reflete a glicemia média de um indivíduo durante os 2 a 3 meses anteriores;
Realizar pelo menos duas vezes ao ano para todos os indivíduos diabéticos a cada três meses para pacientes que se submeterem a alterações do esquema terapêutico ou que não estejam atingindo os objetivos recomendados com o tratamento vigente.
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Hemoglobina Glicada
Podem ocorrer situações em que o paciente apresente, sistematicamente, períodos contínuos e alternantes de hiperglicemia e hipoglicemia significativas, de tal forma que a glicemia média de um determinado período acabe ficando dentro dos parâmetros normais.
O nível de hemoglobina glicada acaba se mantendo dentro de limites aceitáveis.
É importante a avaliação sistemática da glicemia em vários períodos do dia para se comprovar a validade da correlação entre o nível de hemoglobina glicada e a real situação clinica do paciente.
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Tratamento
Objetivos glicêmicos
Glicemia de jejum e pré-prandial: 70-130mg/dL
Glicemia pós-prandial: < 160mg/dL
Hb AC1 (hemoglobina glicada): < 7%
Abordagem de outros fatores de risco
Controle de PA, colesterol, triglicerídeos
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Tratamento do DM II
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Sulfoniluréias
Agem nos canais de Potássio das células beta: fechamento do canal
Despolarização: entrada de cálcio
Exocitose dos grânulos contendo insulina
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Sulfoniluréias
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Sulfoniluréias
Contraindicações e precauções
Pacientes com doença renal
Idosos
Gestantes
Alta ligação a proteínas plasmáticas – cuidado interações
Efeitos Adversos
Hipoglicemia
Ganho de peso
Hipersenssibilidade às sulfoniluréias
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Biguanidas - Metformina
Mecanismo de ação não elucidado
Ações:
Aumento da sensibilidade à insulina (captação de glicose)
Inibição da gliconeogênese
Redução do glucagon (?)
Não provoca hipoglicemia quando utilizada em monoterapia!
Não há aumento de peso: pacientes obesos
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Biguanidas
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Inibidores da alfaglicosidase
Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2006.
Inibe a absorção de glicose no intestino;
Inibe enzimas que quebram os carboidratos para que eles possam ser absorvidos;
Redução do aporte de glicose advindo do alimento;
Bom controle da glicemia pós-prandial e não basal;
Normalmente não é usada em monoterapia.
Efeitos adversos: flatulência.
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Inibidores da alfaglicosidase (acarbose e miglitol; voglibol)
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Glitazonas
Atuam no receptor nuclear PPAR gama (receptores ativados por proliferadores de peroxissoma) do músculo liso, adipócitos e fígado
Ativado, esse receptor modula a transcrição de genes envolvido com a sinalização dos efeitos da insulina (ex: Glut 4)
Aumenta a resposta tecidual à insulina: depende da presença de insulina
Efeitos colaterais: Edema, ganho de peso, anemia
Risco principal: Hepatotoxicidade
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Glitazonas
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Tratamento baseado nas incretinas 
Mecanismo: Aumento do nível de GLP (Glucagón-Like Peptide)-1, com aumento da síntese e secreção de insulina, além da redução de glucagon.
Inibidores da degradação enzimática (Gliptinas - inibidores da dipeptidil peptidase DPP-4);
Agonistas de seu receptor (exenatida);
Análogos do GLP-1 (liraglutida).
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Incretinomiméticos
Princípios ativos: Exenatida e Liraglutida
Mecanismos de ação: 
Agonista de seu receptor (exenatida);
Análogo do GLP-1 (liraglutida).
administrados por via subcutânea;
têm como efeito colateral mais comum náuseas e vômitos;
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hipoglicemia ocorre apenas em associação com sulfoniluréias e insulina;
exenatida não deve ser administradas após refeições.
de preferência, uma hora antes do café-da-manhã e jantar;
produzem retardo do esvaziamento gástrico, e podem interferir na absorção de medicações orais
Outras medicações devem ser administradas de preferência com uma hora de intervalo;
é importante lembrar que estas medicações não são substitutos da insulinoterapia.
Incretinomiméticos
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Incretinomiméticos
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Inibidores da dipeptidil peptidase DPP-4
Princípios ativos: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina e linagliptina
Mecanismo de ação: é essencialmente a estabilização do GLP-1 endógeno pela inibição da enzima que o degrada, a DPP-4.
administrados por via oral.
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não cursam com hipoglicemia (exceto se associadas a sulfoniluréias e insulina);
podem ser usadas em monoterapia, ou em associação com outros hipoglicemiantes orais e insulina. 
Relatos de ocorrência de angioedema, linfopenia, infecções de vias aéreas superiores, tosse e edema periférico;
Podem ser tomados a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos.
Inibidores da DPP-4
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Inibidores da DPP-4
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Metilglinidas
Repaglinida e nateglinida
Mecanismo de ação: ligação ao receptor das sulfonilureias na célula beta (SUR1), promovendo a exocitose de grânulos de insulina. 
As metilglinidas têm meia-vida mais curta, ligam-se num sítio diferente do mesmo SUR 1 e são indicadas sobretudo para o controle da hiperglicemia pós-prandial.
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Insulina
As preparações de insulina podem ser classificadas de acordo com:
Início de ação.
Pico de ação.
Duração de ação.
Preparações de ação curta, intermediária ou longa.
A espécie de origem pode ser: 
Humana
Suína (alanina em vez de treonina - B30)
Bovina (alanina e valina em vez de treonina e isoleucina - A8 e A10)
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Insulina
DM1
Tratamento intensivo: mimetização do padrão normal de secreção de insulina
DM2
Controle glicêmico inadequado com dieta, atividade física e antidiabéticos orais
Formas
Basal
Plena (basal e bolus pré-prandiais)
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Insulina
Efeitos Adversos
Hipoglicemia
Resistência a insulina
Agravamento da obesidade
Produção de anticorpos contra insulina –administrar insulina humana
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Locais de Aplicação
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Importância do Rodízio
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Algoritmo Terapêutico no manejo da DM2
Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2006.
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NPH (Neutral Protamine Hagedorn) x Regular
NPH
Regular
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Insulina
Análogas...
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TRATAMENTO DA HIPOGLICEMIA
Soluções simples de 10-20 g de carboidrato de absorção rápida
suco de frutas (1/2 a 1 copo)
leite (1 a 2 copos) 
↓ nível de consciência: açúcar ou mel na boca glucagon (1mg – IM ou SC)
glicose IV
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Conservação e armazenamento da insulina
NPH
•Frasco aberto – 1 mês em geladeira (prateleiras inferiores) e 1
mês TA
REGULAR
•Frasco aberto – 1 mês em TA e geladeira
TRANSPORTE
• recipiente fechado, opaco e sem gelo. 
Se contiver gelo, este não deve ficar em contato direto com o frasco da insulina.
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Algoritmo Terapêutico no manejo da DM2 
Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2006.
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Metas de Controle Glicêmico
Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2009.
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Metas de Controle Glicêmico
Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2009.
GLUT 1: SNC
GLUT: 2: fígado e pâncreas
GLUT 3: fígado - 
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Os corpos cetônicos são produzidos a partir do acetil-CoA (veja cetogênese) principalmente na matriz mitocondrial das células do fígado quando os carboidratos estão tão escassos que a energia deve ser obtida através da quebra dos ácidos graxos.
A cetoacidose diabética é definida como uma disfunção metabólica grave causada pela deficiência relativa ou absoluta de insulina, associada ou não a uma maior atividade dos hormônios contra-reguladores (cortisol, catecolaminas, glucagon, hormônio do crescimento).
A cetoacidose caracteriza-se clinicamente por desidratação, respiração acidótica e alteração do sensório; e laboratorialmente por:
- Hiperglicemia (glicemia > 250 mg/dl);
- Acidose metabólica (pH < 7,3 ou bicarbonato sérico < 15 mEq/l);
- Cetonemia (cetonas totais > 3 mmol/l) e cetonúria. Os fatores que habitualmente precipitam um episódio de cetoacidose diabética são:
- Sub-insulinização por omissão, redução da dose ou má administração da insulina (mais comum em adolescentes);
- Processos infecciosos (mais comum em pré-púberes);
- Transgressão alimentar;
- Problemas psicológicos, econômicos e sociais;
- Vômitos repetidos;
- Estresse cirúrgico;
- Gravidez;
Síndrome de Münchausen.
A principio o paciente apresenta um quadro clínico semelhante ao inicio do diabetes com poliúra, polidipsia,
polifagia, perda ponderal, astenia e desidratação leve. Com a maior elevação e maior duração da hiperglicemia, a polifagia é substituída por anorexia, surgem náuseas e vômitos, a desidratação se acentua, a respiração torna-se rápida e profunda (respiração de Kussmaul), aparece o hálito cetônico, o paciente torna-se irritado e pode ocorrer dor abdominal simulando o abdome agudo. O estágio mais grave é caracterizado por depressão do nível de consciência (confusão, torpor, coma), sinais de desidratação grave ou choque hipovolêmico, arritmia cardíaca e redução dos movimentos respiratóriosquando o pH é < 6,9.
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Estos nuevos fármacos están basados en las acciones glucorreguladoras de las “incretinas”. Las incretinas son un grupo de hormonas endógenas secretadas tras la ingesta por las células L del intestino delgado y que actúan sobre las células beta del páncreas estimulando la secreción de la insulina. Son responsables de entre el 50 y el 70% de la secreción posprandial de insulina. Las incretinas más representativas son el Glucagón-Like Peptide-1 (GLP-1) y el Glucose dependent Inhibitory Peptide (GIP) que son
O que é GLP-1?
O GLP-1 é um hormônio produzido no intestino em resposta aos nutrientes da nossa alimentação.  O GLP-1 exerce uma série de funções no nosso organismo, entre elas: auxiliar o pâncreas a regular os níveis de glicose (açúcar no sangue), fazer com que o estômago se esvazie mais lentamente e diminuir o apetite. Os pacientes com diabete mélito tipo 2 têm níveis mais baixos de GLP-1, sendo este o motivo do desenvolvimento de remédios baseados nesta substância.
Quais são e como funcionam os remédios baseados no GLP-1?
São duas classes de remédios:
- Agonistas do GLP-1: são medicamentos injetáveis que imitam a função do GLP-1 no nosso organismo. Estão disponíveis no mercado o exenatide (Byetta) e o liraglutide (Victoza). - Inibidores do DPP-IV (gliptinas): são medicamentos usados por via oral (comprimidos) que fazem o GLP-1 produzido por nosso organismo durar mais tempo. No mercado brasileiro estão disponíveis a vildagliptina (Galvus), a sitagliptina (Januvia), a saxagliptina (Onglyza) e a linagliptina (Tradjenta).
Quais as vantagens dos tratamentos baseados no GLP-1?
A principal vantagem desses medicamentos é que não aumentam (gliptinas) ou ajudam a perder peso (exenatide e liraglutide). Além disso, as gliptinas são mais uma opção de tratamento via oral.
Quais as desvantagens dos tratamentos baseados no GLP-1?
Como são remédios relativamente novos, dados de eficácia (prevenção de complicações do diabete como cegueira, amputações, insuficiência renal crônica, infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico...) e segurança (se o remédio causa potenciais efeitos adversos graves a médio e longo prazo) ainda não estão disponíveis. O que se sabe até agora é que estes medicamentos baixam a glicose e tem efeito positivo sobre peso em curto prazo (estudos de no máximo 1 ano).
Apesar do curto período de tempo que estão disponíveis no mercado, já existem relatos de possíveis efeitos adversos graves com esses medicamentos, entre eles pancreatite e câncer de pâncreas.
Outra desvantagem é o custo elevado do tratamento que varia de R$ 100,00 (doses baixas de gliptinas) até mais de R$ 1.000,00 (dose máxima de liraglutide).
Você que é diabético, antes de começar algum tratamento baseado no GLP-1, discuta com seu endocrinologista os benefícios, possíveis riscos e custos. O diabete é uma doença crônica, ou seja, não tem cura, e irá te acompanhar para o resto da vida. Logo, o tratamento mais próximo ao ideal deve ter benefício comprovado (não só reduzir a glicose, mas também reduzir complicações), ser seguro (não causar efeitos adversos graves) e de custo acessível (remédios caros dificultam a adesão ao tratamento e não são necessariamente melhores).
 degradadas rápidamente (en 1-2 minutos) por la enzima DPP-4(Dipeptidil-peptidasa 4)
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Os eventos adversos mais comuns verificados nos ensaios clínicos foram faringite, infecção urinária, náusea e cefaleia
Os eventos adversos mais Comuns verificados nos
ensaios clínicos foram faringite, infecção urinária, náusea e cefaleia
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