Aula 03 e 04 - ACO-2013

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07.08.2012
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CONTRACEPTIVOS 
Profa. Dra. Fátima Tereza Alves Beira
Instituto de Biologia- 
Dpto. de Fisiologia e Farmacologia
Disciplina: Farmacologia II
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FISIOLOGIA 
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CONTRACEPÇÃO HORMONAL
Principais classes:
-Associação de contraceptivos orais;
-Pílulas com progestina;
-Contracepção pós-coital
-Adesivo transdermal;
-Implantes de progestina;
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ANTICONCEPCIONAIS ORAIS (AO)
AO COMBINADOS: 
Associações de estrogênios e progestinas; 
A eficácia dos AO combinados é de 99,9% e a efetividade 97-98%;
AO progestagênicos (sem administração de estrogênio).
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ANTICONCEPCIONAIS ORAIS
COMBINADOS –Associam estrógenos:
-Etinilestradiol (EE)-mais freqüentemente utilizado;
 -Mestranol 
				e 
-Diversos progestógenos sendo o Levonogestrel o mais comum em todo mundo;
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ANTICONCEPCIONAIS ORAIS
 progestógenos sintéticos tentam mimetizar a o efeito antigonadotrófico da progesterona
 chamados progestinas;
Derivam da progesterona e testosterona;
Todos os progestógenos contraceptivos têm anel esteróide tricíclico similar, mas variam na cadeias laterais.
Mudanças estruturais - alteram sua atividade;
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Classificação dos AOC em gerações
A Classificação dos AO em gerações, freqüentemente pode variar substancialmente, não havendo consenso nas publicações ;
A classificação parece ter razões cronológicas e comerciais;
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PRIMEIRA GERAÇÃO: AO com 50µg ou mais de EE, geralmente estão combinados com estranas;
SEGUNDA GERAÇÃO: AO com 35µg ou 30µg de EE, associado a levonorgestrel ou norgestrel;
TERCEIRA GERAÇÃO: AO com 30µg ou menos de EE, associado a dosogestrel, gestodeno ou norgestimato;
AOC não classificados em gerações: acetato de ciproterona e drosperinona
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ANTICONCEPCIONAIS ORAIS
ESTRANAS- agentes similares a 19-nortestosterona (1ª geração)
Ex:norestisterona, noretindrona, noretinodrel
GONANAS: derivadas da 19-nortestosterona (2ª geração)
Ex:, norgestrel, levonorgestrel 
Progestinas de 3ª geração :desogestrel, gestodeno, norgestimato;
PREGNANAS: similares a progesterona
acetato de medroxiprogesterona,, acetato de clormadinona, acetato de ciproterona;
-Derivados de 17 espironolactona- drospirenona
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ANTICONCEPCIONAIS ORAIS
GONANAS: (2ª geração)-maior atividade progestagenica que estranas
Novas progestinas- progestinas de terceira geração: menor potencial androgênico desogestrel, gestodeno, norgestimato
Progestinas de quarta geração: não tem efeito androgênica dienogest, drospirenona
Drospirenona: estrutura similar a espironolactona
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PREGNANAS
ESTRANAS
GONANAS
Derivados de acetato de hidroxiprogesterona
Acetato de clormadinona
Acetato de ciproterona
 Acetato de medroxiprogesterona
Nomegestrel
Norpregnana
Nestrona
Drospirenona
Derivados da
19-nortestosterona
Noretindrona
Acetato de Noretindrona
Diacetato de etinodiol
Linestrenol
precoces
Norgestrel
Levonorgestrel
Noretinodrel
Dienogest
recentes
Norgestimato
Desogestrel
Gestodeno
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DOSE dos esteróides
ESTRÓGENO:
Dose mínima aceitável que se caracteriza pela eficácia e menor probabilidade de hemorragia de escape;
Estrógeno varia de 30 a 15 μg de etinilestradiol; 
1965-150 a 50 μg 
1985:30 a 15 μg 
Progestágeno
Inicialmente: 1 e 10mg
Atualmente 15 e 75 μg
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Desde 2003, os progestágenos mais usados são:
Noretindrona: efeitos estrogênicos e androgênicos (Ex.: Mesigyna, Micronor, Trinovum);
Levonorgestrel menor atuação estrogênica e androgênica (Ex.: Anfertil, Primovlar, Evanor, Neovlar, Nordette, Microvlar, Trinordiol,Triquilar, Nortrel, Postinor).
Desogestrel-–leve ação androgênica, sem eficácia estrogênica (Ex:Microdiol);
Gestodeno-levemente androgênico, sem conseqüência estrogênica, 
ação antimineralocorticoide parcial, com efeito diurético; ( Ex.: Gynera, Minulet, Femiane, Harmonet, Diminut, Ginesse, Mínima (dosagem baixa de EE-0,015mg).
Acetato de ciproterona: derivado da 17-hidroxiprogesterona com efeito antiandrogênico e sem ação estrogênica (ex: Diane)
 
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DROSPIRENONA: 
possui perfil farmacológico semelhante a progesterona;
Propriedade antimineralocorticóide -menor retenção hídrica
Possui atividade antiandrogênica (melhora acne);
Yasmin (0,03mg etinilestradiol e 0,03mg drosperinona)-regime 21/7
Yaz: (0,03mg etinilestradiol e 0,03mg drosperinona)-regime 24/4
 
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Em estudos com simulação de esquecimento intencional de 3 comprimidos no início do ciclo, resultou em somente 1 ovulação no grupo do YAZ, comparado com 4 ovulações ocorridas no grupo do YASMIN.
O intervalo livre de hormônio de 4 dias do YAZ, não leva a eliminação completa da drospirenona da circulação sistêmica, antes do início do próximo ciclo de uso.
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www6.ufrgs.br/.../modulo_II/pilulas.htm 
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ANTICONCEPCIONAIS ORAIS
Associações de estrogênios e progestinas
-Formas monofásicas: doses constantes de ambos os hormônios em todos os comprimidos da cartela;
-Formas bifásicas ou trifásicas: mudança na dose de um ou de ambos os componentes, uma ou duas vezes durante o ciclo. 
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Monofásico: são as mais comuns, encontradas em embalagens de 21 ou 22 comprimidos ativos;
-Todos os comprimidos ativos têm a mesma composição e dose;
-Para algumas marcas, as embalagens contêm, além das pílulas ativas, 6 ou 7 de placebo para completar 28 comprimidos;
Bifásico: dose de progestágeno aumenta ao longo do ciclo artificial e a dose de estrógeno permanece inalterada;
Trifásico: a dose de progestágeno varia em 3 períodos de administração, e a dose de estrogenio elevada apenas uma vez ao longo do ciclo – tenta imitar o fisiológico
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Os bi ou trifásicos não apresentam nenhuma vantagem em relação aos monofásicos- não havendo justificativa plausível para seu emprego;
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MECANISMO DE AÇÃO
AOC inibem a secreção de gonadrorinas impedindo a ovulação;
www6.ufrgs.br/.../modulo_II/pilulas.htm 
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MECANISMO DE AÇÃO
AC inibem a secreção de gonadrorinas impedindo a ovulação;
Estrogênio:age predominantemente sobre o FSH 
-inibe o pico de FSH necessário a ovulação e suprime o
 desenvolvimento do folículo ovariano;
-estabiliza o endométrio – evitando descamação irregular (spotting);
-potencializa a ação do progestágeno (aumento dos receptores);
Pequenas doses de estrógeno é necessário para a eficácia da pilula
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MECANISMO DE AÇÃO
AC inibem a secreção de gonadrorinas impedindo a ovulação;
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2-Efeito progestacional--predominante nas pílulas
inibe a liberação de LH, 
portanto impede a ovulação, 
alem de tornar o muco cervical menos apropriado para a passagem dos espermatozóides
Endométrio torna-se atrófico
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MECANISMO DE AÇÃO
O efeito progestacional é predominante nas pílulas combinada
EFEITOS SOBRE O ÚTERO:fase lútea
-alteração no estroma endometrial sob influencia da progestina –
-Alteração do muco cervical –mais espesso (semelhante a pós-ovulação), hostil à ascensão dos espermatozóides;
-Transporte tubário do óvulo é prejudicado 
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EFEITOS SOBRE OS OVÁRIOS:
Uso continuado deprime a função ovariana;
Desenvolvimento folicular é mínimo;
Características morfológicas ausentes ( corpos lúteos, folículos maiores );
 Ovários tornam-se menores mesmo quando aumentados antes da terapia;
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Na figura o desenvolvimento do folículo ovariano:
(A) em um ciclo normal
(B) com o uso de ACO 
www6.ufrgs.br/.../modulo_II/pilulas.htm 
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A grande maioria das pacientes volta a ter padrões menstruaisnormais quando esses fármacos são suspensos;
Cerca de 75% ovulam no primeiro ciclo e 97% no terceiro ciclo;
Cerca de 2% das pacientes permanece por períodos de vários anos após o tratamento;
EFEITOS SOBRE OS OVÁRIOS
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 EFEITOS PELE: 
Pode ocorrer aumento da pigmentação cutânea (tende a aumentar com o decorrer do tempo (deficiência de vitamina B);
- A acne pode ser exacerbada por agentes que contêm progestinas semelhantes aos androgênios, 
EFEITOS SOBRE A MAMA:
associação de estrogênio com progestinas: suprimir lactação; 
FEEITOS no SANGUE 
Aumento dos fatores de coagulação VII, VIII, IX, e X;
-Risco de fenômenos de tromboembólicos
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Estrógenos:Aumento dos níveis séricos dos TGs, aumento do colesterol livre; aumento do HDL-c e diminuição do LDL-c
Progetinas: particularmente derivados 19 nortestosterona antagonizam os efeitos dos estrógenos
METABOLISMO DE LIPÍDEOS
METABOLISMO de CARBOIDRATOS:
As preparações com progestinas mais potentes como norgestrel -
Redução progressiva tolerância aos carboidratos reversíveis após 
a suspensão dos medicamentos
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-Concentração de estrógeno: não se justifica o uso AOC de primeira geração 
-Tipo de progestágenos 
levonorgestrel associado a 4 vezes o risco de trombose venosa,
 5,6 vezes gestodeno, e 7,3vezes com o desogestrel e 6,8 v e 6,3 vezes com acetato de ciproterona e drospirenona, respectivamente.
 
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SELEÇÃO
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AOC: preferencialmente indicados
mulheres sadias, 
não fumantes,
com menos de 35 anos de idade 
 
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Eficácia e adequado perfil de segurança justificam a preferência por contraceptivos orais monofásicos , com baixas doses de estrógenos (≤ 35μg )e combinados com levonorgestrel
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-Náuseas, mastalgia, sangramento inesperado;
-Alterações de proteínas séricas sobre a função endócrina;
-Cefaléia
-Não sangramento por suspensão
-Sangramento Inesperado- problema mais comum inesperado ao uso dos agentes progestacionais isoladamente (25% dos pacientes);
-O ganho ponderal; ???
-Pigmentação cutânea;
- Acne;
- Hirsutismo ;
-Amenorréia em algumas pacientes.
Trombose venosa, Infarto do miocárdio; doença cerebrovascular
Distúrbios gastrintestinais;
Depressão: cerca de 6%;
-
EFEITOS ADVERSOS GRAVES:
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-REDUÇÃO DE DURAÇÃO/VOLUME MENSTRUAL
Quando se suspende a pílula, a falta do EE provoca efeito de
 retirada sobre o endométrio, que descama causando sangramento;
-REDUÇÃO DA DISMENORRÉIA
Evidencia limitada de que o uso de AOC de baixa e média concentração deva servir para o tratamento da dismenorréia
-REDUÇÃO DE CANCER DO ENDOMETRIO, OVARIO
-MELHORA DA ACNE E HIRSUTISMO: O AOC reduz a produção de andrógenos, eleva os níveis de SHBG (proteína carreadora de hormônios sexuais, progestageno inibem a 5 alfarrdutase no folículo piloso.
-AUMENTO DA DMO- dados controversos
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BENEFICIOS NÃO CONTRACEPTIVOS:
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CONTRA-INDICAÇÕES
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Fármacos que diminuem a eficácia dos AO
Antibióticos: amoxicilina, ampicilina carbenicilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina ,penicilina G, fenoximetilpenicilina eritromicina, rifampicina, cloranfenicol, tetraciclinas, griseofulvina, SMZ-TMP;
Anticonvulsivantes:carbamazepina, difenilhidantoína e primidona;
Tranquilizantes- clordiazepóxido, diazepam (altas doses), metadona
Agentes Imunossupressores: ciclosporina
Vitamina C
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AO -Contracepção apenas com progestinas
Minipilulas
AO somente com PROSTEGENOS:
Nortrel® -0,030mg de Levonorgestrel
Micronor ®-0,035mg de Noretisterona
Menos eficazes que os AOC, falhas 1,1% a 13,2%
MECANISMO DE AÇÃO:
- MUCO CERVICAL- mais inóspito
-ENDOMETRIO- impede a implantação;
-MOTILIDADE E SECREÇÃO
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AO -Contracepção apenas com progestinas
 
EFEITOS INDESEJÁVEIS
-A inibição da ovulação é variável e inconsistente;
-A omissão de uma dose pode resultar em gravidez
-Sangramento irregular
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Evra (Jonhson & Jonhson)- anticoncepcional transdérmico ou adesivo contraceptivo liberação transdérmica contínua de seus componentes
 Vantagens: evita metabolização de primeira passagem hepática, sem oscilações dos níveis sanguíneos dos componentes, e ser trocado só uma vez por semana. 
Locais:dorso, abdômen, antebraço, glúteo. Desvantagens: é visível e custa entre R$ 45 a R$ 62 (caixa com três) Diagnóstico: é tão eficaz quanto à pílula
Eficácia: 99,4%
Pelicula: 20cm2 20μg etinilestradiol 
150 μg de norelgestromina (derivado noregistimato), libera a cada 24h
Efeitos colaterais
Irritação cutânea
Outros efeitos dos combinados
www.enovamulher.com.br/artigos_exibir.php?id=20 
ADESIVO ANTICONCEPCIONAL
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Contraceptivo injetável 
25mg de AMP (acetato de medroxiprogesterona) com 5mg de cipionato de estradiol (ciclos mais regulares) que Acetato de Medroxiprogesterona IM
50mg/ml, intervalo: mensal
150mg/ml; Intervalo: 3 meses
Sangramentos irregulares
 
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Ex.: Depo-Provera
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IMPLANTES SUBCUTÂNEOS
NORPLANT®-implante subdérmico com 2,4mm
de diâmetro com 36mg de levonorgestrel
Inserção 6 cápsulas de Silastic.
Eficácia por 5 anos 
Libera:70μg/dia do composto no 1ºano;
Libera:30μg/dia do composto entre 2º ao 5ºano
 
IMPLANON®-pequeno bastão de 4cm de comprimento 2mm de diâmetro contendo 68mg de Etonogestrel 
Inibição prolongada da ovulação por 5anos aprovado para 3 anos;
Aumenta a viscosidade do muco cervical;
Diminuição da espessura endometrial
(R$ 500, mais a taxa de implantação)
www.wral.com/news/local/story  
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IMPLANTES
Vantagens: Alta eficácia, prático, evita 1ª passagem hepática.
Desvantagens:-Necessidade de inserção e remoção cirúrgicas das cápsulas;
-ocorrência de sangramento irregular;
- Alto custo, são visíveis e palpáveis, inserção e retirada com anestesia local
EFEITOS COLATERAIS
Aumento de peso, dor abdominal, diminuição da libido,
Sangramento irregular, amenorréia, mastalgia e cefaléia
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ANEL VAGINAL
Anel flexível e transparente;
 Contém 11,7mg de Etonogestrel e 2,7mg de Etinilestradiol.
- Liberação diária durante 3 semanas.
 Fácil utilização, prático, evita 1º passagem hepática.
Desvantagens:
Desconforto relação sexual, desconforto vaginal.
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CONTRACEPÇÃO DE EMERGÊNCIA
Anticoncenpcional do “ dia seguinte”
AO pós coito:
Estrogênio (100 ug) ou Associação com progestinas (Levonorgestrel 250ug) ou somente progestageno (0,75mg a intervalo de 12 horas nas primeiras 72 horas;
Dose única de levonorgestrel de 1,5 mg até 72 h;
Quando o tratamento é iniciado em 72 horas, mostra-se efetivo em 99% dos casos;
A via vaginal pode ser uma alternativa;
Efeitos Adversos: Náuseas e vômitos, cefaléias, tontura, hipersensibilidades nas mamas, cólicas abdominais.
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