Aula 07 - TIREOIDE-2013-2

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FÁRMACOS E TIREÓIDE
Profa. Dra. Fátima Tereza Alves Beira
Instituto de Biologia
Dpto. de Fisiologia e Farmacologia
Disciplina: Farmacologia II
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ANATOMIA DA TIREOIDE
-localizada na região cervical anterior, 
-aderida a face anterior da traquéia;
-peso cerca de 20g;
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A ingestão diária recomendada de Iodeto no adulto 150μg e 200μg (gestante)
A glândula tireóide remove 75μg por dia do reservatório para síntese dos hormônios
Unidade funcional da tireóide é o folículo ou ácino. 
-Folículo: camada única de células epiteliais ao redor de uma cavidade (Luz)- colóide espesso que contém tireoglobulina;
-tireoglubulina- contém 105 resíduos de tirosina e secretada na luz folicular
FISIOLOGIA DA TIREÓIDE
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A tireóide secreta três hormônios:
-Tiroxina (T4)
-Tri-iodotironina (T3)
-Calcitonina
O T3 e T4 contêm 59% e 65% 
de iodo 
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TRH TSH T4/T3 T3
 hipotálamo hipófise tireóide conversão periférica 
 
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As principais etapas de síntese: 
-captação do iodeto plasmático pelas células foliculares;
-oxidação do iodeto e iodação dos resíduos de tirosina da tireoglobulina , ligação das iodotirosinas para formar iodotironinas;
-proteólise da tireoglobulina
-conversão do T4 em T3
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SÍNTESE DOS HORMONIOS TIREOIDIANO
I-
I- peroxidase I° MIT DIT T3 T4
 tireoglobulina 
Desiodação MIT DIT proteólise 
T4 T3 
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Captação :
- o iodo ingerido na dieta chega a circulação sob a forma de iodeto
-captado de forma ativa pela tiróide concentração (20 -50x > que plasmática)-estimulado pelo TSH;
-necessidades diárias de iodo em adultos 1 a 2 μg/Kg/dia;
Organificação:
-iodeto sofre ação da tireoide peroxidase e utiliza o H2O2
-oxidado e ligado a radicais de tirosina da tireoglobulina;
-formam a Monoiodotirosina e Di-iodotirosina
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SÍNTESE DOS HORMONIOS TIREOIDIANO
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Formação da tiroxina e tri-iodotironina :
 ligação de duas di-iodotirosinas forma a tiroxina, 
Ligação uma monoiodotirosina a uma di-iodotirosina forma T3
Liberação :
-Tiroxina e tri-iodotirosina permanecem ligadas a tireoglobulina compondo o colóide;
-Proteólise –libera os hormônios estocados
Transporte dos hormônios tireoidianos:
Ligam-se reversivelmente às proteínas plasmáticas sobretudo à globulina de ligação da tiroxina (TGB)
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SÍNTESE DOS HORMONIOS TIREOIDIANO
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SÍNTESE DOS HORMONIOS TIREOIDIANO
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SÍNTESE DOS HORMONIOS TIREOIDIANO
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MECANISMO DE AÇÃO
-O T4 pró-hormônio convertido T3;
-Receptores nucleares;
-Genes distintos TRα e TRβ;
-Transportados na corrente sanguinea ligados principalmente a TGB
-Metabolizados nos tecidos alvo e fígado,
-A depuração do T3 é mais rápida que T4 (meia vida de 6 dias);
-Eliminação na bile e urina
 
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EFEITOS
-desenvolvimento fetal- cerebral e maturação esqulética;
-consumo de oxigenio, produção de calor e formação de radicais livres (estimula Na+,K+-ATPase em praticamente todos tecidos);
-Efeitos simpáticos:aumento dos receptores beta no músculo cardíaco, tecido adiposo e linfócitos e amplificação ao nível pós-receptor;
-metabolismo de glicose e lipídios: estimulam a absorção intestinal de glicose, produção hepática por glicogenólise ou gliconeogênese, aumento da lipólise, aumento da degradação de colesterol , os receptores LDL-c estão aumentados;
-SNC: memória, concentração, humor e sono;
 
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EFEITOS
-sistema respiratório: influenciam a resposta do centro respiratório a estímulos da hipóxia;
-sistema digestivo: influenciam a motilidade intestinal;
-sistema hematopoiético: regulam a eritropoese através eritropoetina, o turnover das hemácias; 
-sistema musculoesquelético: afetam a contração muscular e relaxamento e metabolismo ósseo;
-SCV: A T4 aumenta a contratilidade muscular cardíaca (bomba Na+ K+ ATPase e estimulo Beta);
-Sistema endócrino: influenciam vários hormônios (cortisol e estrógenos, testoterona e insulina )
 
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Doenças da tireóide constituem problema comum na população em geral-prevalência em mulheres, idosos e áreas com deficiência de iodo; apresenta-se
- alterações de tamanho e forma da glândula (bócio simples e nodular (incluindo carcinoma);
-alterações da função endócrina (hipo- e hiper- tiroidismo);
 
FÁRMACOS E TIREÓIDE
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Mais freqüente distúrbio funcional da tireóide –diminuição da secreção dos hormonios
Causas: mais comums
 - tireoidite autoimune de Hashimoto,
-Uso de iodo radiotivo;
-fármacos: amiodarona, lítio, fenilbutazona;
 
Hipotiroidismo
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-Manifestações clínicas: desanimo, fraqueza, taxa metabólica baixa, fala arrastada, voz rouca, letargia, bradicardia, sensibilidade ao frio; comprometimento mental
 
Hipotiroidismo
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-A melhor medida diagnóstica consiste na dosagem sérica de tireotrofina (TSH)-secreção é suscetível as variações de T3 e T4;
-Medida de T4 livre em vez de T4 total;
-Administração de tiroxina é tratamento de escolha;
T4 –meia vida mais longa menor risco de
T4 –se converte perifericamente em T3 hipertiroidismo
T3- menos empregado na reposição crônica
 maior número de tomadas , custo elevado e maior risco de hipertiroidismo
 
Hipotiroidismo
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-Paciente com elevação moderada de TSH com níveis de T3 e T4 normais são considerados portadores de hipotiroidismo subclínico;
-Incidência dessa condição é de 4 a 8% na população em geral é de 15-18% em mulheres com mais de 60 anos 
-aumenta o risco de dislipidemias e doença coronariana
O tratamento está indicado com levotiroxina em pacientes com TSH maior que 10mUI/L
-TSH entre 4,5 e 10mUI/L deve ser individualizada dependendo de sintomas de hipotitoidismo
 
Hipotiroidismo
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Levotiroxina Sódica=tiroxina
-Usado por via oral-Dose: 50-100μg/dia;
-Pacientes com hipotiroidismo não complicado-dose oral inicial é de 50μg, aumento a cada tres ou quatro semanas (máximo de 100 ou 150 μg;
-adultos menores de 40 anos (paciente com tireoidectomia) dose inicial de 100μg/dia
Idosos portadores de cardiopatia isquêmica- dose inicial de 25μg/dia;
Doses devem ser individualizadas de acordo com evolução clinico laboratorial;
Doses de manutenção geralmente estão entre 100 e150mcg
 
PRESCRIÇÃO DOS HORMONIOS TIROIDIANOS
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FARMACOCINÉTICA
L-T4 tem uma absorção rápida e abrangente no 
intestino delgado (jejuno e ileo superior);
Pico de concentrações :2-4 horas;
Biosdiponibilidade 80%
O T4 tem uma meia-vida mais longa (7 dias) e alcança níveis séricos mais estáveis em comparação com T3, permitindo uma utilização de uma dose diária única; 
Oral e em jejum-a ingestão da L-T4 durante o jejum matutino de 30 min.
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Melhora clínica em duas semanas de tratamento;
Redução de peso e de edema ; aumento da FC, apetite e disposição fisica, melhora da sensação de bem estar, hábito intestinal 
Rouquidão, anemia e alterações de pele podem levar vários meses;
Monitoramento periódico é necessário e avalia-se a cada seis ou oito semanas – Inicialmente
 
SEGUIMENTO
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FARMACOCINÉTICA
A dose diária inicial recomendada para o hipotiroidismo clinico em pacientes < 60 anos e de 1,6 a 1,8 mcg/kg de peso corporal ; 
No hipotiroidismo sub-clinico, uma dose mais
baixa 
(1,1-1,2 mcg/kg) tem sido sugerida; 
O objetivo da terapia e normalizar os níveis de TSH
o paciente mais jovem (< 60 anos) deve atingir niveis de TSH de 1-2,5mU/L; em pacientes entre 60-70 anos, o alvo de TSH deve ser 3-4 mU/L e, em pacientes com mais de 70anos, 4-6 mU/L;
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EFEITOS ADVERSOS
Excesso de tiroxina pode levar ao hipertiroidismo subclínico (TSH diminuido e T3 eT4 normais)- essa alteração pode desencadear perda óssea e distúrbios cardíacos;
-Hipertiroidismo clínico ou sub-clínico- risco duas a tres vezes aumentado de fibrilação atrial,
-Infarto do miocárdio e morte súbita são complicações raras
-Paciente com hipotiroidismo e cardiopatia isquêmica grave não toleram a terapia substitutiva plena mesmo com aumento gradual da dose
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Atividade excessiva dos hormônios da tireóide, associado a inúmeras doenças com o bócio e neoplasias;
Bócio é aumento difuso ou nodular da tireóide:
-Atóxico –não apresenta anormalidade da função glandular
-alteração mais freqüente , ocorre mais em mulheres e áreas deficientes de iodo;
 
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HIPERTIROIDISMO
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-Doença de Graves (bócio difuso tóxico) é causa frequente do hipertireoidismo , 
-seguida de bócio multinodular tóxico, adenoma tóxico, (tireoidites ) sobrecarga de iodo por contrates radiológicos e amiodarona;
-carcinoma de tireóide 
 
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HIPERTIROIDISMO
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HIPERTIROIDISMO
Manifestações clínicas decorrem da ação exagerada de hormônios tireoidianos ou são secundárias à estimulação aumentado do sistema adrenérgico (taquicardia, palpitações, tremores, nervosismo, retardo palpebral e hipertensão sistólica)
Podem responder com beta-bloqueadores
Perda de peso,, polifagia, intolerância ao calor, aumento da temperatura cutânea, fraqueza e polieevacuações;
quando o crescimento excessivo comprime estruturas cervicais vizinhas –pode provocar rouquidão, tosse seca, disfagia e dispnéia;
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Avaliação subsidiária desses casos-
-Medidas de TSH, hormônios tireoidianos e anti-TPO, 
-Ecografia-avaliação das características do nódulo, seguimento do seu tamanho e detecção de outros nódulos;
-Cintolagrafia
Conduta:
 na maioria dos casos de bócio acompanhamento clínico
Ou agentes antiroidianos
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AGENTES ANTITIREOIDIANOS
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Pertencame ao grupo da tionamidas
-Propiltiouracil (PTU), 
-Carbimazol (CMI)-convertido em metimazol
-Tiamazol ou Metimazol (MMI)-dez vezes mais potente do que PTU
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TIONAMIDAS
MECANISMO DE AÇÃO
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MECANISMO DE AÇÃO
Diminuição da produção dos hormônios tireoidianos
-Inibem a tireóide peroxidase: enzima que cataliza a iodação da tirosinas e acoplamento das iodotirosinas (MIT e DIT);
Não afeta a liberação dos hormônios: inicio rápido mas efeitos clínicos não aparecem rapidamente pois os hormônios pré-formados continuam a ser liberados;
 Grau de inibição da enzima é dose dependente;
- O PTU-inibe a conversão periférica de T4 em T3
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PRESCRIÇÃO /FARMACOCINÉTICA 
O tratamento do hipertireoidismo com tionamidas 
Metimazol dose única com 20 a 30mg/dia;
PTU- tres vezes ao dia com 300mg /dia;
A dose ajustada a cada 4 ou 6 semanas
Dose de manutenção: 5 a 10mg de metimazol
 50 a 100mg de PTU
Intervalo entre consultas trimetral
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FARMACOCINÉTICA 
Tioureilenos são administrados por via oral e rapidamente absorvidos (20 a 30 min);
Se acumulam na tireóide, 
Excreção renal;
PTU: meia vida de duas horas
Carbimazol é rapidamente convertido em metimazol; 
Meia vida de 6-15 horas;
Resposta clínica pode levar semanas (T4 apresenta longa meia vida e tireóide pode ter estoques desse hormônio)
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EFEITOS ADVERSOS
Os efeitos adversos com tionamidas ocorrem em fase precoce e consistem:
Náuseas e desconforto gastrintestinal, alteração alterada de paladar ou olfato com metimazol
Mais comuns:Erupções cutâneas (2%-25%);
Vasculites, lupus, linfadenopatia, dermatite, artralgia
Hepatite com PTU e ictericia colestática com MMI-podendo ser fatais
Neutropenia e agranulocitose (01%-1,2%)- Reversível com suspensão do tratamento, fazer hemograma periódicos 
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 IODO RADIOATIVO
-Emprego no tratamento do hipertireoidismo ou carcinoma de tireoide
-Seu uso objetiva destruir parcial ou totalmente a glândula;
-Reduz a função ou tamanho da glândula;
-Contra-indicado na amamentação e gestação;
-Apesar de controverso usado em crianças e adolescentes
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Iodo radioativo: 131I
Iodo radiativo: 131I (geralmente na forma sal de sódio)
Via oral – destrói a integridade da glândula 
Isótopo emite radiações γ e β ( absorvida pelo tecido com ação citotóxica restrita aos folículos da tireóide); 
Radiações γ: passam através dos tecidos em causar citoxicidade
Após o tratamento ocorre hipotireoidismo e controlado com T4
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Iodo radioativo: 131I
Iodo radiativo: 131I (geralmente na forma sal de sódio)
Meia vida: oito dias;
Captado pela tireóide, organificado e depositado no colóide folicular
Ocorrem necrose das células foliculares, desaparecimento do colóide e fibrose da glândula;
Efeito citotóxicos podem perdurar meses e anos sendo responsável pelo aparecimento tardio do hipotireoidismo
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Iodo radiativo: 131I (geralmente na forma sal de sódio)
Dose única: 5 a 15 milicuries;
Meia-vida: 8 dias
Inicio do efeito em 1-2 meses
Efeito máximo: 2 meses
Sintomas de hipertireoidismo melhoram em quatro a seis semanas, e as dosagens hormonais séricas tendem a normalizar-se em dois ou tres meses
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Iodo radiativo: 131I (geralmente na forma sal de sódio)
Metade dos pacientes a dois terços dos pacientes tem hipertireoidismo curado em dose única
Um terço a um quinto requerem duas doses;
Hipotireoidismo permanece em 50 a80% dos pacientes com doença de Graves;
Tratamento considerado seguro;
Gestação deve ser evitada nos 4 a 12 meses seguintes do tratamento.
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