MHC - Prova 2

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COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE
(MHC - HLA)
Introdução
Conjunto de genes polimórficos que codificam glicoproteínas de superfície celular especializadas na apresentação de antígenos aos LT.
Sua expressão é aumentada pelas citocinas durante as respostas imunológicas, porque estimulam a taxa de transcrição dos genes classe I e II em várias células.
Os TCR’s (receptores de células T) não reconhecem antígenos na forma livre ou solúvel e por isso precisam que um peptídeo esteja associado ao MHC para que ocorra a resposta imune (cada MHC possui apenas 1 sítio ligante, por isso só consegue ligar 1 peptídeo por vez e devem ser capazes de apresentar o maior número de ag’s possível). Ocorre da seguinte forma:
Presença de MHC na superfície das APC’s APC’s internalizam os grandes antígenos degradam em pequenos peptídeos associam a um MHC transportam complexo MHC/Ag (lig não covalente) para a superfície celular Reconhecimento do Ag pelo LT (TCR+Peptídeos antigênicos+MHC).
Alguns aa do MHC determinam a especificidade de ligação de peptídeos que formam bolsas. Outros, estão envolvidos na formação de estruturas que são reconhecidas pelo LT. Inclusive, podem ligar peptídeos com estruturas semelhantes (aa-âncora).
Barreira de Histocompatibilidade
Permite transplante de tecidos sem rejeição imunológica.
Funções
Reconhecimento e discriminação celular – Céls próprias (self) e não próprias (nonself).
Aceitação de tecido transplantado como sendo próprio (histocompatibilidade)
Apresentação de Ag’s aos LT.
Desenvolvimento autoimune celular e humoral.
Genética do MHC
Todos os loci dos genes MHC estão no completo HLA – bases de DNA no braço curto do cromossomo 6 organizados em 3 regiões que codificam 3 classes de moléculas.
Classes MHC
Classe I: expressas na superfície das células nucleadas. Apresentam Ag’s aos LT citolíticos (CD8) 1 porção transmembrana; não entram nas hemácias.
Sua fenda pode acomodar peptídeos de 8-11 aa.
Fornece o sistema de apresentação de peptídeos intracelulares e principalmente antígenos virais.
LT: expressão elevada
Neurônios e céls germinativas: às vezes nem se expressam.
São compostas por uma cadeia alfa e um complexo não covalente beta2-microglobulina não codificado.
Classe II: expressas nas APC’s (macrófagos, células dendríticas e LB). Atuam como APC’s não profissionais.
Estimulação por algumas citocinas
Podem expressar moléculas de MHC II
Celulas Epiteliais
Celulas Endoteliais
Atuam como APC’s NÃO-Profissionais
Apresentam Ag’s aos LT helper (CD4) 2 porções transmembrana.
Nessa região estão os genes que codificam várias proteínas críticas para o processamento de Ag’s. Uma delas codifica o TAP que transporta peptídeos do citosol pra o RE onde poderão se associar às moléculas de classe I recém-sintetizadas. Outros genes codificam proteossomas que degradam as ptnas do citosol em peptídeos que serão apresentados aos LT por MHC classe I.
Sua fenda de ligação acomodam peptídeos com mais de 13 aa.
São compostas por 2 cadeias polimórficas codificadas, uma cadeia alfa e uma cadeia beta.
*Na I e II tem que somar 8.
Classe III: proteínas com função imune, incluindo componentes do sistema complemento e moléculas envolvidas na inflamação. Não saem na superfície celular. Codificam proteínas TNF e algumas proteínas do choque térmico.
	
	MHC I
	MHC II
	MHC III
	Superfície celular
	Nucleadas
	APC’s – céls. Dendríticas, macrófagos e linf B
Céls endoteliais e epiteliais, sob estímulos de citocinas podem apresentar Ag.
	------
	Função
	Apresentar Ag para linf. T CD8+
	Apresentar Ag para linf T CD4+
	Produzir ptna do Complemento (C2,C4...) e citocinas (TFN)
	Tipo Ag
	Intracelulares
	Extracelulares
	---
	Fenda peptídica
	8-100 aa
	Aprox. 30 aa
	---
	Complexo
	HLA ou MHC
	Classe MHC
	II
	III
	I
	Região
	DP
	DQ
	DR
	C4,C2,B
	B
	C
	A
	Produto do gene
	DP
	DQ
 
	DR
 
	Prot C
C4
C2
	TNF-
TNF-
	HLA-B
	HLA
-C
	HLA
-A
*Na maioria dos tipos celulares, os interferons e o TNF (citocinas) aumentam o nível de expressão dos MHC classe I e II. Já o IL-4 aumenta a expressão da classe II pela atuação sobre as células B.
Diversidade das moléculas
Sistema poligênico: moléculas codificadas por vários genes de estrutura e função semelhantes que se localizam no braço curto do cromossomo 6.
Sistema polimórfico: polimorfismo genético – para cada MHC há vários alelos possíveis. Relevância: aumenta a probabilidade de alguns indivíduos apresentarem ag’s de um novo patógeno, garantindo a sobrevivência da espécie. Porém, conduz a uma dificuldade de histocompatibilidade para transplantes.
Co-dominância: para cada gene existem 2 haplótipos (conjunto de alelos que formam um gene) heterozigóticos, com ambos se expressando na superfície celular.
 
Estrutura do MHC
Consistem de:
Fenda extracelular de ligação de ag’s.
Região não polimórfica semelhante à Ig.
Região transmembrana
Região citoplasmática
 
Resíduos Polimórficos
No MHC envolve essencialmente aa dentro e em trono da fenda de ligação.
Priscila Zenerato	Página 5