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ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA Marcelo A. Cabral 1 12) FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS Os distúrbios afetivos caracterizam-se mais por alterações do humor (depressão ou mania) do que por distúrbios do pensamento. A depressão constitui a manifestação mais comum, podendo variar de uma condição muito discreta, formando uma fronteira com a normalidade, até a depressão grave – algumas vezes denominada depressão psicótica – acompanhada de alucinações e delírios. Os sintomas da depressão incluem componentes emocionais e biológicos: - sintomas emocionais: aflição, apatia e pessimismo, baixa auto- estima, sentimento de culpa, inadequação e feiúra, indecisão e perda da motivação; incapacidade de vivenciar o prazer. - sintomas biológicos: retardo do pensamento e da ação, perda da libido, distúrbio do sono e perda do apetite. A mania é, na maioria dos aspectos, exatamente o oposto, com exuberância excessiva, entusiasmo e autoconfiança, acompanhados de ações impulsivas. Esses sinais estão geralmente combinados com irritabilidade, impaciência e agressividade, e, algumas vezes, com delírios de grandeza do tipo napoleônico. Existem dois tipos distintos de síndrome depressiva: a depressão unipolar, em que as flutuações do humor ocorrem sempre na mesma direção, e o distúrbio afetivo bipolar, em que a depressão alterna com a mania. A principal teoria bioquímica da depressão é a hipótese da monoamina, que estabelece ser a depressão causada por um déficit funcional dos transmissores das monoaminas (noradrenalina e/ou 5-HT) em certos locais do cérebro, ao passo que a mania resulta de um excesso funcional. Apesar de a hipótese da monoamina em sua forma mais simples não ser mais sustentável como explicação para a depressão, a manipulação farmacológica da transmissão de monoaminas continua sendo a abordagem terapêutica mais bem sucedida. O aumento de neurotransmissores na fenda sináptica se dá através do bloqueio da recaptação da NE e da 5HT no neurônio pré-sináptico ou ainda, através da inibição da Monoaminaoxidase (MAO) que é a enzima responsável pela inativação destes neurotransmissores. Será, portanto, nos sistemas noradrenérgico e serotoninérgico do Sistema Límbico o local de ação das drogas antidepressivas empregadas na terapia dos transtornos da afetividade. Os fármacos antidepressivos são classificados nas seguintes categorias: - antidepressivos tricíclicos (TCA): imipramina e amitriptilina. Trata-se de inibidores não seletivos da captação de monoaminas (noradrenalina e serotonina); - inibidores seletivos da captação de 5-HT: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina; - inibidores da MAO: fenelzina, tranilcipromina – que não são seletivos para MAO-A/MAO-B; clorgilina e moclobemida, que são MAO-A seletivos. - antidepressivos atípicos: nomifensiva, maprotilina, mianserina, bupropiona e trazodona. a) Antidepressivos tricíclicos (imipramina, desipramina, clomipramina, amitriptilina, nortriptilina, protriptilina): O principal efeito do TCA consiste em bloquear a recaptação de aminas (noradrenalina e/ou 5-HT) pelas terminações nervosas pré-sinápticas através de sua competição pelo sítio de ligação da proteína transportadora. Foi sugerido que a melhora dos sintomas emocionais reflete principalmente uma potencialização da transmissão mediada pela 5-HT, e o alívio dos sintomas biológicos resulta da facilitação da transmissão noradrenérgica. Parece haver também, com o uso prolongado dos ADT, uma diminuição do número de receptores pré-sinápticos do tipo Alfa-2, cuja estimulação do tipo feedback inibiria a liberação de NE Os TCA produzem acentuada potencialização dos efeitos do álcool por motivos que ainda não estão bem esclarecidos, podendo ocorrer a morte devido depressão respiratória. Os TCA também interagem com vários agentes anti-hipertensivos tendo conseqüências potencialmente perigosas, razão pela qual sua administração a pacientes hipertensos exige rigorosa monitorização. Além disso, não devem ser administrados junto com IMAO. Os ADT são potentes anticolinérgicos e por esta característica seus efeitos colaterais são explicados. Efeitos colaterais importantes: sedação (bloqueio H1); hipotensão postural (bloqueio dos receptores alfa-adrenérgicos), boca seca, visão turva, constipação (bloqueio muscarínico). b) inibidores seletivos da captação de 5-HT (fluoxetina, fluvoxamina, paroxemina, sertralina, citalopram): As drogas desse tipo (denominadas SSRI – inibidores seletivos da recaptação de serotonina) incluem a fluxetina, a fluvoxamina, a paroxetina e a sertralina. Na atualidade a fluoxetina é o agente antidepressivo mais prescrito. Além de exibir seletividade para a captação de 5-HT em relação a captação de noradrenalina, tem menos tendência a causar efeitos colaterais anticolinérgicos em comparação com os TCA e são menos perigosos em superdosagem. O efeito antidepressivo dos ISRS parece ser conseqüência do bloqueio seletivo da recaptação da serotonina (5-HT). Os efeitos colaterais comuns consistem em náuseas, anorexia, insônia, perda da libido e falta de orgasmo. Pode ocorrer uma perigosa “reação da serotonina” (hipertermia, rigidez muscular, colapso cardiovascular) se forem administrados com IMAO c) Inibidores da MAO (fenelzina, tranilcipromina, iproniazida, pargilina, clorgilina, selegilina, moclobemida): A monoamina oxidase, juntamente com a catecol-O- metil transferase, são as principais enzimas de degradação das catecolaminas. No interior dos neurônios simpáticos, a MAO controla o conteúdo de dopamina e noradrenalina, e a reserva liberável de noradrenalina aumenta quando a enzima é inibida. O principal efeito dos IMAO consiste em aumentar as concentrações citoplasmáticas das monoaminas (5-HT, noradrenalina e dopamina) nas terminações nervosas (principalmente do cérebro), sem afetar acentuadamente as reservas vesiculares que formam o reservatório passível de liberação com a estimulação nervosa. Nos seres humanos normais, os IMAO causam aumento imediato da atividade motora, e verifica-se o aparecimento de euforia e de excitação no decorrer de poucos dias. Isto se opõe à ação dos TCA, que só ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA Marcelo A. Cabral 2 causam sedação e confusão quando administrados a indivíduos sem depressão. A ação desses medicamentos é de longa duração (semanas), em virtude da inibição irreversível da MAO. A moclobemida possui curta duração. Os principais efeitos colaterais são a hipotensão postural (bloqueio simpático), efeitos semelhantes ao da atropina, aumento do peso corporal, estimulação do SNC, causando inquietação, insônia, lesão hepática (rara). A superdosagem aguda causa estimulação do SNC, e algumas vezes convulsões. Pode ocorrer uma resposta hipertensiva grave a alimentos contendo tiramina (Reação do queijo) A tiramina é normalmente metabolizada pela MAO localizada no trato gastrintestinal e no fígado. Em pacientes que fazem uso dos inibidores da MAO, a tiramina é absorvida no intestino, transportada pelo sangue e captada por neurônios simpáticos, onde é transportada até as vesículas sinápticas pelo VMAT (transportador vesicular de monoaminas – transporta noradrenalina citosólica para o interior das vesículas). Através desse mecanismo, um estímulo agudo com grandes quantidades de tiramina (como acontece na ingestão de queijos e vinhos) pode provocar deslocamento agudo da noradrenalina vesicular e liberação não vesicular maciça de noardrenalina das terminações nervosas, através de reversão do NET (transportador de noradrenalina – transporta, normalmente, noradrenalina da sinápse para o meio intracelular). Os IMAO não devem ser administrados juntamente com os TCA e SSRI.d) Antidepressivos atípicos (nomifensina e maprotilina, mianserina, trazodona e bupropiona): Esses fármacos são heterogêneos. Não possuem um mecanismo de ação em comum. Alguns são bloqueadores fracos da captação de monoamina, ao passo que outros atuam através de mecanismos desconhecidos. A maioria é de ação bastante curta. Os efeitos indesejáveis e a toxidade aguda variam, mas são menores do que a dos TCA. Referências Bibliográficas 1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001; 2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Básica & Clinica. 9 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006; 3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005; 4. GOLAN, D. E. et al. Princípios de Farmacologia: A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. 2 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009; 5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clínica. 3 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. 6. GILMAN, A. G. As Bases farmacológicas da Terapêutica. 10 edição. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005. 7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004. 8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edição. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004 Ж Ж Ж Ж Ж Ж
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