[farmaco] P1 aula 08 farmacodinâmica

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Introdução à Farmacodinâmica
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Farmacodinâmica:
Mecanismos pelos quais um determinado fármaco altera a fisiologia e a bioquímica de um organismo
Decorre da interação com macromoléculas endógenas (receptores)
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Receptores: proteínas (principal classe) ou ácidos nucléicos
Proteínas
Receptores de ligantes endógenos
(hormônios, interleucinas, neurotransmissores)
Canais e transportadores
Enzimas
Proteínas estruturais
Hormônios
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~25,000 human genes, ~720 encode GPCRs, of which ~ 400 are expected to be potential drug targets 
Over 30% of clinically marketed drugs are active at this receptor family
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Mefepristone: antagonista da progesterona e do glicocorticóide, uso se restringe para a indução de aborto na espécie humana
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Fármacos que agem em canais
Nifedipina: canal de cálcio sensível a voltagem
Sulfoniluréia: canal de potássio sensível a ATP
Digitálico: bomba sódio/potássio
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Mecanismo de ação das Sufoniluréias
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Fármacos que agem em enzimas
Acarbose: inibidor da a-glicosilase
Sitagliptina: inibidor da dipeptidil-peptidase
Orlistat: inibidor da lipase pancreática
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Vantagens evolutivas da transmissão
do sinal intracelular
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Amplificação do sinal
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Compartilhamento do sinal
Um evento biológico controlado por um mecanismo molecular por sofrer a intervenção de mais de um estímulo
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Insulina
Leptina
Hipotálamo
(núcleo arqueado)
Ativação do STAT3 e do IRS1
↓ NPY
Saciedade
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Contração do músculo cardíaco
A
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Dessensibilização
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Homóloga ou heteróloga
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Dessensibilização: mecanismo molecular da tolerância farmacodinâmica (inibidores da recaptação de serotonina)
Tolerância faramacocinética: indução da metabolização (barbitúrico)
Pseudo tolerância (metildopa): retenção de sódio e água
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EFEITO
EFEITO
EFEITO
Ligantes endógenos causam efeitos celulares particulares
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Droga
Transdução de Sinal
EFEITO 1
Receptor 1
Efetor 1
EFEITO 2
Efetor 2
Acoplamento Receptor-Efetor
Droga
Receptor 2
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EFEITO 1
Transdução do Sinal
EFEITO 2
Efetor 1
Efetor 2
Droga
Receptor 
Acoplamento Receptor-Efetor
Netter’s Illustrated Pharmacology – Basic Principles – fig. 1-11
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0 10 20 30
Emax
2
Emax
[L] 50% efeito
Dose
Efeito
Emax
2
Emax
0.002 0.2 2 20
(log) Dose
Efeito
[L] 50% efeito
Curva Dose-Resposta
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0 1 10 100
Log (Dose)
Efeito
Efeito A
Efeito B
Efeito C
Log (Dose)
Efeito
Droga A
Droga B
Droga C
Aumento de Potência
Potência do agonista
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Aumento de Eficiência
Droga A
Droga B
Droga C
100%
50%
25%
0
Log (Dose)
Efeito
Eficácia do agonista
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L = ligante endógeno
N= Agonista menos potente e tão eficaz quanto L
M = Agonista parcial (menos eficaz que L)
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Clonidina: agonista parcial do receptor adrenérgico a2
Aripiprazol: agonista parcial do receptor D2 de dopamina (antipsicótico)
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Adição de antagonistas bloqueia as interações ligante-receptor, reduzindo o efeito cumulativo
EFEITO
Antagonistas
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log (Dose)
Efeito
Agonista Sózinho
+ Antagonista
+ Mais Antagonista
Antagonista Reversível
Antagonista Competitivo e reversível
Netter’s Illustrated Pharmacology – Basic Principles – fig. 1-23
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Antagonista competitivo e Irreversível
log (Dose)
Efeito
Agonista Sózinho
+ Antagonista
+ Mais Antagonista
Antagonista competitivo e irreversível
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Antagonista Reversível
Função
Exemplo
Antagonistas colinérgicos muscarínicos
Reduz secreções
Tratamento da asma
Usado no parkisonismo
Atropina
Ipratrópio
Trihexyphenidy
Antagonistas de Adrenoceptores
Tratamento de hipertensão
Tratamento da asma
Atenolol, propranolol
Salbutamol, terbutalina
Antagonista de Dopamina
Tratamento da esquizofrenia
Haloperidol
Antagonistas de Receptores H2 da Histamina
Tratamento de úlceras gástricas e duodenais
Cimetidina, famotidina, nizatidina, ranitidina
Antagonistas competitivos reversíveis
Netter’s Illustrated Pharmacology – Basic Principles – fig. 1-23
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Antagonista Reversível
Função
Exemplo
Antagonista irreversível 	(adrenoceptor α )
Controle de hipertensão causada por excesso de liberação de catecolamina (feocromocitoma)
Fenoxibenzamina
Antagonista Irrevesível
Netter’s Illustrated Pharmacology – Basic Principles – fig. 1-23
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Antagonista não competitivo (alostérico)
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Antagonistas alostéricos: Antidepressivos tricíclicos
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Receptores de reserva
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Antagonista competitivo e Irreversível
Com receptores de reserva
log (Dose)
Efeito
Agonista Sózinho
+ Antagonista irreversível
+ Mais Antagonista irreversível
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Antagonista alostérico
Com receptores de reserva
log (Dose)
Efeito
Agonista Sózinho
+ Antagonista alostérico
+ Mais Antagonista alostérico