Farmacodinâmica

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Jordana Oliveira | Turma XX | Medicina – UERN 
FARMACOLOGIA 
Aula 04 – Farmacodinâmica 
 
DEFINIÇÃO 
 Ramo da farmacologia que estuda os efeitos 
bioquímicos e fisiológicos dos fármacos, bem 
como seus mecanismos de ação. 
 “O que o fármaco faz com o organismo”; ou seja, 
eventos consequentes à interação do fármaco com o 
seu receptor e outros pontos primários de ação 
 
SÍTIOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
 Protéicos: 
 Receptores para hormônios 
 Canais iônicos 
 Enzimas 
 Proteínas transportadoras 
 Não-protéicos: 
 Ácidos nucléicos 
 Constituintes da parede celular 
 
 
 
RECEPTORES FARMACOLÓGICOS 
 O termo receptor ou alvo farmacológico refere-se à 
macromolécula (ou ao complexo macromolecular) 
com o qual o fármaco interage para produzir uma 
resposta celular (i.e., uma alteração da função 
celular). 
 Muitos fármacos também interagem com aceptores 
(p. ex., albumina sérica) existentes no organismo. 
 
 
 
 Receptores ionotrópicos: ligados diretamente ao 
canal iônico, resposta quase imediata. Tipicamente, 
esses são os receptores nos quais os 
neurotransmissores rápidos agem. Ex. acetilcolina 
 Proteína G: sobre canais iônicas e enzimas 
(mensageiros secundários > AMP cíclico). Receptores 
para vários hormônios e neurotransmissores lentos. 
 Proteína G S: excitatórias | Proteína G I: inibitórias 
 Quinase: reações sucessivas de fosforilação. 
Respondem principalmente aos mediadores proteicos. 
 Receptor nuclear: no citoplasma, moléculas 
lipossolúveis e de baixo peso molecular. Regulam a 
transcrição gênica. Reconhecem moléculas estranhas, 
induzindo a expressão de enzimas que os metabolizam. 
 
 São as primeiras moléculas dentro ou sobre a célula 
que interagem com neurotransmissores, hormônios 
ou outra molécula sinalizadora (exógena ou 
endógena). Eles transmitem a mensagem da 
molécula para a maquinaria celular (via de 
transdução). Uma célula individual pode expressar 
vários tipos de receptores. 
 Independente de como são administrados, os 
fármacos interagem com diferentes proteínas, 
lipídios, carboidratos, e outras substâncias no 
organismo, entretanto, apenas algumas dessas 
interações promovem efeito. 
 Um sítio de ligação não-específico é definido como 
um componente no qual o fármaco se liga sem 
promover efeito (ex.: albumina). 
 Se a ligação ocorrer com um componente que 
promova efeito na célula ou no organismo, esse 
componente é chamado de receptor e a ligação é 
dita específica. 
 
Especificidade 
 Os receptores asseguram fidelidade na 
comunicação pretendida por só responderem à 
molécula sinalizadora específica ou a moléculas 
com estrutura química muito relacionada. 
 Classes individuais de fármacos ligam-se apenas a 
certos alvos, e alvos individuais só reconhecem 
determinadas classes de fármacos. 
 Ex. Angiotensina (m. liso vascular e renal) 
 
Afinidade 
 Força da interação entre o fármaco e o receptor 
determinada pela estrutura química da substância. 
 Sendo assim, pequenas alterações na molécula do 
fármaco podem provocar alterações 
significativas em suas propriedades farmacológicas 
em decorrência da alteração de afinidade por um ou 
mais receptores. Alteração na geração da resposta. 
 
Relação Estrutura Química - Especificidade 
 L- Hiosciamina: para cólica 
 DL-Hiosciamina (atropina): mistura racêmica 
 
Importância da Estereoquímica 
 Talidomida: 
 Isômero S – teratogênico 
 Isômero R – anti-náusea matinal 
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INTERAÇÕES FÁRMACO-RECEPTOR 
 A ligação das drogas aos seus receptores pode 
envolver todos os tipos de interações conhecidas: 
iônica, ponte de hidrogênio, hidrofóbica, 
interação de Van der Waals e ligação covalente. 
 A maioria das interações droga-receptor envolve 
ligações fracas múltiplas. 
 As ligações covalentes necessitam de energia 
considerável para se romper, sendo praticamente 
irreversíveis e prolongando a duração da ação do 
fármaco. 
 As ligações iônicas também são fortes, mas podem 
ser revertidas por alterações no pH. 
 
Ativação 
 Capacidade da molécula ligada de afetar o receptor 
de modo a desencadear uma resposta tecidual. 
 A tendência de um fármaco se ligar ao receptor é 
determinada pela sua afinidade. 
 Enquanto a tendência de uma vez ligado de ativar o 
receptor é dado pela sua eficácia (atividade 
intrínseca). 
 
 
 
As substâncias que possuem afinidade por um dado 
receptor podem ser classificadas como: agonistas ou 
antagonistas 
 Agonistas: fármacos que se ligam a receptores 
fisiológicos e simulam efeitos de compostos 
reguladores endógenos 
 Agonista total: fármaco com eficácia suficiente para 
promover a resposta máxima do tecido. 
 
 
 
 
 Agonista parcial: droga com nível intermediário 
de eficácia, de forma que mesmo quando 100% dos 
receptores estão ocupados, a resposta tecidual é 
submáxima. 
 A incapacidade de um agonista parcial produzir 
a resposta máxima não é decorrente de afinidade 
reduzida pelo receptor, pois agonistas parciais 
inibem competitivamente respostas 
produzidas por agonistas totais. 
 
 
 
 Afinidade: tendência do fármaco de se ligar ao 
receptor 
 Atividade intrínseca (eficácia): capacidade de uma 
vez ligado, ativar o receptor. 
 Agonistas totais apresentam atividade intrínseca 
igual a 1 e antagonistas, atividade intrínseca zero, 
agonista inverso igual a -1. 
 
Eficácia 
 
[A] Agonista total. [B e C] Agonista parcial 
 
Potência 
 
A é mais potente que B, mas B é mais potente que C. 
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Potência x Eficácia 
 
A e B são agonistas totais, enquanto C é um agonista parcial. 
Potência e eficácia: A é mais potente que B, mas A e B são 
mais eficazes que C. 
 
 Antagonistas: fármacos que se ligam ao receptor 
sem causar ativação, mas produzem efeito por 
inibirem a ação dos agonistas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Antagonismo Competitivo Reversível 
 Liga-se no mesmo sítio de ligação do agonista. 
 Caracteriza-se pelo desvio da curva de 
concentração para a direita, sem alterar a 
inclinação ou o efeito máximo; e pela razão de 
dose aumentar linearmente com a concentração 
do antagonista 
 Os dois competem entre si, inibição pode ser 
superada pelo aumento da concentração do 
agonista é capaz de restabelecer sua ocupação; 
 Em presença do antagonista competitivo reversível a 
resposta máxima ocorre na concentração mais 
elevada do agonista (afeta a potência do agonista) >> 
Não se reduz a resposta máxima. 
 Utilizados clinicamente. 
 
 
Inibição pode ser superada pelo aumento na 
concentração do agonista 
 
Antagonismo Competitivo Irreversível 
 Liga-se no mesmo sítio de ligação do agonista. 
 O antagonista contém grupo reativo que forma 
ligações covalentes com o receptor  o 
antagonista se dissocia de forma lenta ou nem se 
dissocia. 
 A inibição não pode ser superada pelo aumento na 
concentração do agonista (irreversível). 
 Respostas máximas são reduzidas. 
 A curva dose-resposta do agonista será deslocada 
para a direita. 
 Ferramenta experimental 
 
 
 
 
 
 
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Antagonismo não-competitivo 
 Não se liga no mesmo sítio do agonista. 
 Pode se ligar em um sítio alostérico ou bloquear 
algum ponto da sequência de eventos 
desencadeada por um agonista. 
 A inibição não pode ser superada com o aumento na 
concentração do agonista (irreversível). 
 A resposta máxima é reduzida. 
 A curva dose-resposta do agonista será deslocada 
para a direita (redução do efeito). 
 Exemplo 1: agmatina em receptores nicotínicos; 
 Exemplo 2: fenciclidina (PCP) bloqueia o fluxo de 
cálcio através do canal do receptor NMDA. Ela se liga 
em um sítio dentro do canal aberto. 
 
 
 
Antagonismo entre Fármacos 
 Químico 
 Quando 2 substâncias se combinam em 
solução e a atividade da droga é perdida; 
 Ex.: dimercaprol (agente quelante) x metais 
pesados | tretacilcina x leite 
 Farmacocinético 
 Uma substância reduza concentração da 
outra no sítio de ação 
 Ex.: fenobarbital (indutor enzimático) e 
varfarina 
 Fisiológico: 
 Ocorre quando a ação de 2 agonistas, atuando 
em 2 receptores diferentes possuem ações 
opostas 
 Ex.: histamina em receptor H1 causa 
broncoconstrição e adrenalina em receptores 
beta 2 causa broncodilatação. 
 
Agonistas Inversos ou Antagonistas Negativos 
 Fármacos que estabilizam o receptor em sua 
conformação inativa. 
 Importante apenas em situações nas quais os 
receptores demonstram atividade constitutiva. 
 
 
 
 
Ligação Fármaco-Receptor 
 
 
Dessensibilização e Taquifilaxia 
 Perda de efeito de uma substância, comumente 
observado quando administrada de modo 
contínuo ou repetidamente. 
 Mecanismos: 
 Alteração nos receptores 
 Exaustão de mediadores 
 Aumento do metabolismo de substâncias 
 Mecanismos fisiológicos compensatórios 
 Extrusão da substância das células: antibióticos 
 
ALVOS PARA A AÇÃO DE FÁRMACOS 
 
 
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TIPOS DE RECEPTORES 
 
 
 
 
1. CANAIS IÔNICOS 
 São chamados às vezes de receptores ionotrópicos. 
 Estão envolvidos principalmente na transmissão 
sináptica rápida. 
 Existem várias famílias estruturais, sendo a mais 
comum a organização heteromérica de quatro ou 
cinco subunidades, com hélices transmembrana 
dispostas em torno de um canal central aquoso. 
 A ligação do ligante e a abertura do canal ocorrem 
em uma escala de tempo de milissegundos. 
 Despolarização >> Potencial de ação; 
Hiperpolarização 
 Os exemplos incluem os receptores nicotínicos da 
acetilcolina, do GABA tipo A (GABAA), receptores de 
glutamato (NMDA) e de ATP (P2X). 
 Receptores ionotrópicos nem sempre são 
excitatórios, ex.: GABA é inibitório. 
 A macromolécula do receptor pode ter vários sítios 
para ligantes distintos 
 
 
 
 
 
2. RECEPTORES ACOPLADOS ÀS PROTEÍNA G 
 São denominados algumas vezes receptores 
metabotrópicos ou receptores com sete domínios 
transmembrana (7-TDM) >> geração de energia 
• As estruturas compreendem sete α-hélices que 
atravessam a membrana, em geral ligadas, formando 
estruturas diméricas. 
• A terceira alça intracelular interage com a prot. G. 
 
 
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• Quando o trímero (α, β, γ) se liga a um receptor 
ocupado por um agonista, a subunidade α se liga a 
GTP, dissocia-se e, então, fica livre para ativar um 
efetor (p. ex., uma enzima de membrana). Em alguns 
casos, a subunidade βγ é a espécie ativadora. 
• A ativação do efetor termina quando ocorre a 
hidrólise da molécula de GTP ligada, o que 
permite que a subunidade α se recombine com βγ. 
• Existem vários tipos de proteína G, que interagem 
com diferentes receptores e controlam diferentes 
efetores. 
• Exemplos incluem o receptor muscarínico da 
acetilcolina, adrenoceptores, receptores de 
neuropeptídeos e de quimiocinas, e os receptores 
ativados por protease. 
 
 
 
1. Ligação do agonista 
2. Troca de GTP-GDP 
3. Ativação da proteína G 
4. Difusão de α-GTP para o efetor 
5. Ativação do efetor 
6. Reconstituição da proteína G heterotrimérica 
7. Hidrólise do GTP 
8. Agonista não ligado 
 
 
 
 
 
Duas vias fulcrais de segundos mensageiros são 
controladas por receptores via proteínas G: 
• Adenilil ciclase/AMPc: podem ser ativadas ou 
inibidas por ligantes farmacológicos, dependendo da 
natureza do receptor e da proteína G – a adenilil 
ciclase catalisa a formação do mensageiro 
intracelular AMPc – o AMPc ativa várias proteínas 
quinases que controlam a função celular de muitas 
maneiras diferentes, por meio de fosforilação de 
várias enzimas, transportadores e outras proteínas 
• Fosfolipase C/trisfosfato de inositol 
(IP3)/diacilglicerol (DAG): catalisa a formação de 
dois mensageiros intracelulares, IP3 e DAG, a partir 
de fosfolipídeos de membrana – o IP 3 atua 
aumentando o Ca2+ citosólico livre, pela liberação 
de Ca2+ de compartimentos intracelulares – o 
aumento do Ca2+ livre dá início a vários eventos, 
incluindo contração, secreção, ativação de enzimas e 
hiperpolarização de membranas – o DAG ativa a 
proteína quinase C, que controla muitas funções 
celulares através da fosforilação de várias proteínas 
 
As proteínas G ligadas a receptores controlam também: 
• Canais iônicos: abertura de canais de potássio que 
resulta numa hiperpolarização da membrana – 
inibição de canais de cálcio, reduzindo, assim, a 
liberação de neurotransmissores 
• Fosfolipase A2 (e, portanto, a formação de ácido 
araquidônico e eicosanoides) 
 
SISTEMA ADENILATO CICLASE/AMPc 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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SISTEMA FOSFOLIPASE C 
 
 
 
• A ativação da fosfolipase C mediada por receptor 
resulta na clivagem do fosfatidilinositol bisfosfato 
(PIP2), formando diacilglicerol (DAG) (que ativa a 
proteína quinase C) e inositol trisfosfato (IP3) 
(que libera Ca2+ intracelular). O IP3 é inativado 
por desfosforilação em inositol. O DAG é convertido 
em ácido fosfatídico, e esses dois produtos são 
usados para regenerar o PI e o PIP2. 
 
RECEPTORES TIROSINA-QUINASE 
 
 
A. Receptores para NGF ou Insulina 
B. Receptores para IL-1, IL-6 ou TNF-α 
 
Receptores para diversos fatores de crescimento 
incorporam a tirosina quinase em seu domínio 
intracelular. 
• Receptores de citocinas possuem um domínio 
intracelular que liga e ativa quinases citosólicas 
quando o receptor é ocupado. 
• Todos os receptores compartilham uma 
arquitetura comum, que consiste em um grande 
domínio extracelular de ligação ao ligante, 
conectado ao domínio intracelular através de 
uma única hélice transmembrana. 
• A transdução de sinais geralmente envolve a 
dimerização de receptores, seguida de 
autofosforilação de resíduos de tirosina. Os 
resíduos de fosfotirosina atuam como aceptores 
dos domínios SH2 de várias proteínas 
intracelulares, permitindo, dessa maneira, o 
controle de muitas funções celulares. 
• Estão envolvidos principalmente em eventos 
que controlam o crescimento e a 
diferenciação celulares, e atuam 
indiretamente por regulação da transcrição 
gênica. 
• Duas vias importantes são: 
• A via Ras/Raf/proteína ativada por 
mitógenos (MAP) quinase, que é importante 
na divisão, no crescimento e na diferenciação 
celulares. 
• A via Jak/Stat, ativada por muitas citocinas, 
controla a síntese e a liberação de muitos 
mediadores inflamatórios. 
• Alguns poucos receptores de hormônios (p. ex., fator 
natriurético atrial) possuem uma arquitetura similar 
e estão ligados à guanilil ciclase. 
 
 
Papel central das cascatas de quinases na transdução de 
sinais 
 
RECEPTORES INTRACELULARES OU NUCLEARES 
 
 
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• Uma família de 48 receptores solúveis que podem 
detectar lipídeos e sinais hormonais, além de 
modular a transcrição gênica. 
• Seus ligantes são muitos e variados, incluindo 
fármacos esteroides e hormonais, hormônios 
tireoides, vitaminas A e D, vários lipídeos e 
xenobióticos. 
• Duas categorias principais: 
• Os RN de classe I estão presentes no 
citoplasma e formam homodímeros na 
presença de seu ligante, migrando até o 
núcleo. Seus ligantes são principalmente de 
natureza endócrina (p. ex., hormônios 
esteroides). 
• Os RN de classe II estão, em geral, 
constitutivamente presentes no núcleo e 
formam heterodímeros com o receptor 
retinoide X. Seus ligantes são, via de regra, 
lipídeos (p. ex., os ácidos graxos). 
• Os complexos receptores-ligantes iniciam 
mudanças na transcrição gênica ao se ligarem a 
elementos da resposta hormonal em promotores de 
genes e recrutarem fatores de coativação ou 
correpressão.