[farmaco] P2 NT Colinérgica e Agonistas muscarínicos_FR506_2013

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NEUROTRANSMISSÃO COLINÉRGICA 
 
E 
 
AGONISTAS COLINÉRGICOS 
ORGANIZAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO 
Sistema nervoso periférico 
Sistema nervoso autônomo Sistema nervoso somático 
Simpático Parassimpático 
Transmissão 
 adrenérgica 
Transmissão 
 colinérgica 
Luta ou fuga Homeostáse 
Entérico 
TGI 
Músculo-esquelético: 
transmissão colinérgica 
NEUROTRANSMISSORES DO SNA 
Sistema nervoso autônomo 
Adrenérgicos Colinérgicos NANC 
Adrenalina 
Noradrenalina 
Dopamina 
Acetilcolina Serotonina 
Óxido nítrico 
Peptídeos 
(VIP, subst. P) 
Aminoácidos 
Purinas 
Sistema Nervoso Autônomo 
Simpático 
Predomina 
principalmente 
durante ‘respostas 
ativas’: 
estresse, luta e 
fuga 
Sistema Nervoso Autônomo 
Parassimpático 
Predomina 
principalmente 
durante ‘respostas 
passivas’: 
saciedade, repouso 
e digestão 
ESTRUTURAS NERVOSAS SIMPÁTICAS E 
PARASSIMPÁTICAS 
1. Corpo cel. neurônio pré-ganglionar 
2. Axônio pré-ganglionar 
3. Terminal nervoso e transm. ganglionar 
4. Corpo cel. pós-ganglionar e receptores 
5. Axônio pós-ganglionar 
6. Terminal nervoso e transmissor neuroefetora 
7. Receptor da junção neuroefetora 
toracolombar 
axônio curto 
acetilcolina 
nicotínico 
axônio longo 
noradrenalina 
a/b adrenérgico 
bulbossacral 
axônio longo 
acetilcolina 
nicotínico 
axônio curto 
acetilcolina 
muscarínico 
Estrutura Simpático Parassimpático 
ORGANIZAÇÃO DO SNA 
ORGANIZAÇÃO DO SNA 
Olhos 
Parassimpático Simpático 
Pupila 
Músculo ciliar 
Glândula lacrimal 
Gl. Salivares 
Coração 
Cronotropismo 
Inotropismo 
Vasos 
Brônquios 
Trato GI 
Músculo longitudinal 
Esfíncter 
Glândula 
contração 
contração 
secreção 
dilatação 
pouco efeito 
pouco efeito 
secreção secreção 
redução 
redução 
aumento 
aumento 
nenhum contração 
contração relaxamento 
contração 
relaxamento 
secreção 
relaxamento 
contração 
pouco efeito 
Bexiga 
Detrusor 
Esfíncter 
Órgãos sexuais 
Rins 
Fígado 
contração 
relaxamento 
relaxamento 
contração 
ereção ejaculação 
nenhum secreção de renina 
nenhum glicogenólise 
Parassimpático Simpático 
TRANSMISSÃO COLINÉRGICA 
JUNÇÕES NEUROMUSCULARES (JNMs) 
Transmissão química 
JNM ESQUELÉTICO 
Junção neuromuscular: 
 
- Sítio onde o neurônio motor encontra a fibra 
 muscular 
 
- Anatomicamente consiste do 
a. Terminal nervoso (região pré-sináptica) 
b. Fenda sináptica 
c. Placa terminal motora (região pós-sináptica) 
ORGANIZAÇÃO DA JNM ESQUELÉTICO 
JNM NÃO-ESQUELÉTICO 
Inervação no sistema nervoso autônomo 
Características: 
-Não há placas terminais ou estruturas pós-sinápticas definidas 
-Não há bifurcações terminais (“pézinhos”) 
-Os nervos correm paralelo ao músculo sem contato direto 
-Os terminais nervosos são difusos e o NT tem que difundir até o músculo 
-Liberações múltiplas de NT ao longo do neurônio 
ORGANIZAÇÃO DE JNMs 
Ionotrópicos 
RECEPTORES ENVOLVIDOS NA 
TRANSMISSÃO NEUROMUSCULAR 
Metabotrópicos 
AÇÕES DA ACETILCOLINA 
HISTÓRICO DO SISTEMA COLINÉRGICO 
E CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTORES 
HISTÓRICO 
1896 – Oliver & Schäfer – extrato de glândula adrenal aumentava 
 a pressão arterial 
 
1900 – Reid Hunt – observou que, após remoção da adrenalina, o 
 extrato de glândula adrenal causava queda de pressão; 
 suspeitava que o efeito fosse devido à colina presente no 
 extrato, e sintetizou vários análogos, mostrando que a 
 acetilcolina era 100.000 vezes mais potente que a colina 
 
1913 – Dale – usando ergotamina, demonstrou que a epinefrina 
 produz dois efeitos (vasoconstrição e vasodilatação) 
 
1914 – Dale – usando atropina, demonstrou que a acetilcolina 
 produz dois efeitos (vasodilatação e vasoconstrição) 
 
1930 – Dale – estabelece a importânca da acetilcolina como 
 neurotransmissor 
PRODUTOS NATURAIS COMO 
AGONISTAS COLINÉRGICOS 
PRODUTOS NATURAIS COMO 
ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS 
AS DUAS AÇÕES DA ACETILCOLINA 
Experimento de Dale em gato anestesiado e descerebrado 
Queda de 
pressão 
Queda de pressão 
e bradicardia 
(1) Estimulação dos gânglios 
 simpáticos e taquicardia 
(2) Liberação de ADR da 
 glândula suprarenal 
1 2 
Efeito nicotínico Efeito muscarínico 
N M 
Dale 1914: Distinção das atividades muscarínicas e nicotínicas: 
ACh produz efeitos que são reproduzidos (mimetizados) pela 
muscarina através dos receptores muscarínicos (M) e pela nicotina 
através dos receptores nicotínicos (N). 
EFEITO DUPLO DA ACETILCOLINA 
Acetilcolina (Ach) 
Nicotina Muscarina 
N M X 
• estimulação de todos os gânglios autônomos 
• estimulação de músculos voluntários 
• secreção de catecolaminas da medula adrenal 
Dale 1914: Distinção das atividades muscarínicas e nicotínicas: 
Após o bloqueio dos efeitos muscarínicos pela atropina, sobram os 
receptores N, através dos quais doses maiores de ACh produzem 
efeitos nicotínicos. 
EFEITOS NICOTÍNICOS DA 
ACETILCOLINA 
CLASSIFICAÇÃO DE RECEPTORES 
COLINÉRGICOS 
Receptores colinérgicos 
Nicotínicos Muscarínicos 
NM 
NN 
M1 
M2 
M3 
M4 
M5 
Ionotrópicos Metabotrópicos 
SNC 
Gânglios; SNC 
Coração 
Músculo liso; glândulas 
Músculo liso; glândulas 
ESTRUTURA DO RECEPTOR NICOTÍNICO 
Receptores Nicotínicos 
RECEPTORES NICOTÍNICOS 
RECEPTORES NICOTÍNICOS 
TOXINAS OFÍDICAS BLOQUEIAM OS 
RECEPTORES NICOTÍNICOS 
CLASSIFICAÇÃO DE RECEPTORES 
COLINÉRGICOS 
Receptores colinérgicos 
Nicotínicos Muscarínicos 
NM 
NN 
M1 
M2 
M3 
M4 
M5 
Ionotrópicos Metabotrópicos 
SNC 
Gânglios; SNC 
Coração 
Músculo liso; glândulas 
Músculo liso; glândulas 
RECEPTORES MUSCARÍNICOS 
ESTRUTURA E FUNÇÃO DOS 
RECEPTORES MUSCARÍNICOS 
RECEPTORES MUSCARÍNICOS 
 Subtipos 
 M1 (neural) M2 (cadíaco) M3 (glandular/ML) M4 M5 
 
Principais SNC; córtex Coração Glând. exóc. SNC SNC 
localizações hipocampo (átrio) (gástricas, Pulmão Glând. saliv. 
 glândulas: músculo salivares) Iris/músc. ciliar 
 gástricas, liso do TGI Músculo liso 
 salivares SNC do TGI e olho 
 Endotélio vasc. 
 
Resposta celular IP3, DAG AMPc Aumenta IP3 Igual ao M2 Igual ao M3 
 Cond. K+ Cond. K+ Aumenta Ca int. 
 Despol./Excit. Cond. Ca2+ 
 
Resposta funcional Excit. SNC Inib. cardíaca Seceção gástrica Locomoção ? 
 Secr. Gástrica Inib. neural e salivar 
 Cont. músculo TGI 
 Vasodilat.; olho 
 
Agonistas ACh, CCh 
 Oxotremorina 
Antagonistas Atropina, Dicicloverina 
 Tolterodina, Oxibutinina, Ipratrópio 
 Pirenzepina Galamina 
A BIOSSÍNTESE DE NEUROTRANSMISSOR 
A BIOSSÍNTESE DA ACETILCOLINA 
[Colina] no sangue = 10 mM, fenda sináptica = 1 mM, [ACh] nos vesículos: 100 mM 
Síntese 
 
 
Estocagem 
 
 
Liberação 
 
 
Atuação 
 
 
Degradação 
NM 
- 
M2 
NN 
CAT é citosólica Fator limitante 
na biossíntese: 
captação de 
colina 
A BIOSSÍNTESE DA ACETILCOLINA 
Colina Acetil CoA 
Acetilcolina Co-enzima A 
Colina 
acetiltransferaseCOMO AS DROGAS PODEM INTERFERIR 
NA TRANSMISSÃO COLINÉRGICA? 
2. Atuando como agonistas ou antagonistas dos 
 receptores da ACh 
 
1.Afetando a síntese, liberação ou hidrólise da 
ACh 
A BIOSSÍNTESE DA ACETILCOLINA 
[Colina] no sangue = 10 mM, fenda sináptica = 1 mM, [ACh] nos vesículos: 100 mM 
Síntese 
 
 
Estocagem 
 
 
Liberação 
 
 
Atuação 
 
 
Degradação 
- M2 
NN 
NM 
AChE 
COMO AS DROGAS PODEM INTERFERIR 
NA TRANSMISSÃO COLINÉRGICA? 
2. Atuando como agonistas ou antagonistas dos 
 receptores da ACh 
 
1.Afetando a síntese, liberação ou hidrólise da 
ACh 
Ca2+ 
Ca2+ 
Bloqueadores de 
canais de Ca2+ 
Inibição do influxo de Ca2+ e da fusão de vesículas 
Bloqueadores de 
canais de Ca2+ 
Botulina 
a-Latrotoxina 
Toxinas PLA2 
pré-sinápticas 
COMO AS DROGAS PODEM INTERFERIR 
NA TRANSMISSÃO COLINÉRGICA? 
2. Atuando como agonistas ou antagonistas dos 
 receptores da ACh 
 
1.Afetando a síntese, liberação ou hidrólise da 
ACh 
HIDRÓLISE DA ACETILCOLINA 
POR COLINESTERASES 
ACh 
AChE (6 x 105 moléculas de ACh por 
molécula de enzima/min, 150 µs) 
Acetato Colina 
Etapas da reação: 
 
Transferência do grupo ácido (acetil) para –OH da serina 
1. Resulta em enzima acetilada e colina livre 
2. Hidrólise espontânea e rápida (µs) da serina acetilada 
1 2 3 
HIDRÓLISE DA ACETILCOLINA 
TRANSMISSÃO COLINÉRGICA 
COMO AS DROGAS PODEM INTERFERIR 
NA TRANSMISSÃO COLINÉRGICA? 
2. Atuando como agonistas ou antagonistas dos 
 receptores da ACh 
 
1.Afetando a síntese, liberação ou hidrólise da 
ACh 
Agonistas 
colinérgicos 
Acetilcolina 
Betanecol 
Carbacol 
Pilocarpina 
Antagonistas 
colinérgicos 
Atropina 
Escopolamina 
Agentes 
antimuscarínicos 
Hexametônio 
Trimetafan 
Bloqueadores 
ganglionares 
Substâncias que 
atuam em nível 
pré-sináptico 
Vesamicol 
Hemicolínio 
b-bungarotoxina 
Tox. botulínica 
DROGAS QUE INTERFEREM 
COM A TRANSMISSÃO COLINÉRGICA 
 AGONISTAS COLINÉRGICOS 
(Parassimpatomiméticos) 
AGONISTAS COLINÉRGICOS 
Agentes Colinomiméticos 
Ação direta Ação indireta 
Agonistas de 
receptor 
Inibidores da 
colinesterase 
Ésteres da 
colina 
(betanecol, 
carbacol, 
metacolina) 
Alcalóides 
(pilocarpina, 
muscarina, 
oxotremorina, 
nicotina) 
Carbamatos 
(neostigmina, 
fisostigmina) 
Organofosfatos 
(isoflurofato, 
ecotiofato) 
ACETILCOLINA 
Grupo amônio 
 quaternário 
Grupo éster 
Estrutura fixa – importante para 
interação com o receptor e com a 
AChE 
Estrutura flexível - a 
modificação desta região 
altera as características 
da molécula 
CH
3
O
N CH
3
CH
3
CH
3
O
+ 
AGONISTAS MUSCARÍNICOS: 
ÉSTERES DE COLINA 
ACETILCOLINA 
METACOLINA BETANECOL 
CARBACOL 
 Moléculas sintéticas desenvolvidas com base na ACh: 
 
1) Redução da susceptibilidade da molécula à hidrólise 
 (AChE) 
 
2) Atividade relativa nos receptores muscarínicos 
(seletividade) 
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE 
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE 
Hidrólise (AChE) Seletividade 
Musc Nic 
Carbacol 
Metacolina 
Betanecol* 
+++ +++ +++ 
++ +++ 
_ 
+++ + ++ 
+++ 
_ _ 
Acetilcolina 
CH
3
O
N CH
3
CH
3
CH
3
O
NH
2
O
N CH
3
CH
3
CH
3
O
CH
3
O
N CH
3
CH
3
CH
3
O CH
3
NH
2
O
N CH
3
CH
3
CH
3
O CH
3
+ 
+ 
+ 
+ 
*Uso clínico: hipotonia da bexiga e do TGI 
PRINCIPAIS AÇÕES MUSCARÍNICOS 
Sistema cardiovascular 
 - Redução da FC (efeito principalmente atrial) e do débito cardíaco 
 (diminuição do automatismo e da condução AV: hiperpolarização 
 e redução da entrada de Ca2+; pouco efeito sobre a 
 contratilidade) 
 - Vasos: vasodilatação (via a liberação do óxido nítrico) ; Hipotensão 
 
Músculo liso não-vascular 
 - Contração ; Aumento da atividade peristáltica do TGI (cólica) 
 - Contração da bexiga urinária 
 - Broncoconstrição 
 
Glândulas exócrinas 
 - Sudorese, lacrimejamento, salivação, secreção brônquica, suco 
 gástrico e muco 
 
Sistema ocular 
 - Constrição da pupila ; Constrição do músculo ciliar 
 
Efeitos centrais : tremor, hipotermia, aumento da atividade locomotora 
EFEITOS FARMACOLÓGICOS DE ÉSTERES DA 
COLINA 
Miose (contração músculo constritor 
pupilas) 
Reduz PIO – portador glaucoma (contrai 
músculo ciliar) 
↓F.C. 
↓contratilidade atrial (reduz D.C.) 
Vasodilatação (via NO) 
DC + vasodilatação = queda PA 
Broncoconstrição 
-↑ Motilidade peristáltica TGI (causa cólicas) 
(+) Secreção HCl 
- Causa dilatação esfíncteres (incontinência 
 urinária) 
(+) secreção glândulas 
 (sudorese, lacrimejamento, salivação) 
AÇÃO VASODILATADORA DE AGONISTAS 
MUSCARÍNICOS 
Relaxamento do músculo liso 
vascular 
 
Vasodilatação 
RELAÇÃO ENTRE AS VIAS ADRENÉRGICA E 
COLINÉRGICA NO CORAÇÃO (I) 
RELAÇÃO ENTRE AS VIAS ADRENÉRGICA E 
COLINÉRGICA NO CORAÇÃO (II) 
USOS TERAPÊUTICOS 
Hipotonia TGI e bexiga, casos de retenção urinária (pós-
operatório e neurogênica): betanecol 
Distúrbio auto-imune que acomete secreções salivares e 
lacrimais (Síndrome de Sjögren): betanecol, cevimelina. 
Cirurgias oftálmicas: ACh, CCh (miose rápida). 
TGI/Urinário 
Xerostomia 
Oftalmologia 
• Rush cutâneo 
• Sudorese 
• Cólicas abdominais 
• Contrações da bexiga 
• Miose 
• Salivação 
• Broncoespasmo 
• Lacrimejamento 
• Hipotensão 
• Bradicardia 
EFEITOS ADVERSOS 
• Asma 
• Úlcera péptica 
• Obstrução mecânica da bexiga ou TGI 
CONTRA-INDICAÇÕES 
Agentes Colinomiméticos 
Ação direta Ação indireta 
Agonistas de 
receptor 
Inibidores da 
colinesterase 
Ésteres da 
colina 
(betanecol, 
carbacol, 
metacolina) 
Alcalóides 
(pilocarpina, 
muscarina, 
oxotremorina, 
nicotina) 
Carbamatos 
(neostigmina, 
fisostigmina) 
Organofosfatos 
(isoflurofato, 
ecotiofato) 
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE 
Hidrólise (AChE) Seletividade 
Musc Nic 
Muscarina 
Pilocarpina 
Oxotremorina 
+++ +++ +++ 
++ 
_ _ 
++ _ _ 
++ 
_ _ 
Acetilcolina 
CH
3
O
N CH
3
CH
3
CH
3
O
N CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
OH
N
NOO
CH
3
CH
3
NN
O
+ 
+ 
(Agonista parcial) 
EFEITOS FARMACOLÓGICOS: MUSCARINA 
• Mimetiza as ações da ACh em músculo 
 liso, cardíaco e glândulas; 
• Absorção pelo TGI 
Importância clínica: 
 
Elevada (envenenamento) 
 
Manifestações: miose, espasmo visual 
(acomodação), lacrimejamento, bradicardia, 
diarréia, cólica do TGI, incontinência 
urinária, etc. 
• Ação predominantemente muscarínica; 
• Predominante em glândulas salivares, 
 sudoríparas, lacrimais; 
• Efeito no coração, TGI e músculo liso, 
 íris e brônquios. 
Importância clínica: 
 
• Glaucoma 
EFEITOS FARMACOLÓGICOS: PILOCARPINA 
IMPORTÂNCIA DA NEUROTRANSMISSÃO 
NO FUNCIONAMENTO OCULAR 
1. Miose – contração 
pupilar 
 
2. Aumento de 
secreção lacrimal 
IMPORTÂNCIA DA NEUROTRANSMISSÃO 
NO FUNCIONAMENTO OCULAR 
Principais efeitos 
mediados pela 
ativação dos 
receptores 
muscarínicos: 
Glaucoma : para reduzir a pressão intraocular em gotas oftálmicas 
 - pilocarpina ; fisostigmina (anti-AChE) 
Olho normal 
Olho tratado com pilocarpina 
Olho tratado com atropinamiose 
midríase 
Aumento da pressão intraocular 
Glaucoma: risco  cegueira 
Normal: Pressão de 10-15 mmHg (olho distendido) 
Origem: Alcalóide sintético (amina terciária) 
• Efeitos muscarínicos clássicos na periferia 
• Ação central muito potente (cortical). Ex.: tremores e 
 espasticidade. 
Farmacologia: 
Importância: 
Ferramenta farmacológica em estudos para 
desenvolvimento de drogas para o tratamento do mal 
de Parkinson. 
EFEITOS FARMACOLÓGICOS: OXOTREMORINA 
AGONISTAS NICOTÍNICOS 
Substâncias (alcalóides) de ocorrência natural que 
atuam seletivamente em receptores N autonômicos 
(Nn) do simpático e parassímpático, mas também 
atuam em receptores Nm. 
• Ambas são aminas terciárias 
N N
CH
3
N
CH
3
OH
C
6
H
5
C
6
H
5
O
Nicotina Lobelina 
EFEITOS FARMACOLÓGICOS 
Nicotina 
 Mimetiza as ações da ACh em receptores nicotínicos 
 (gânglios) 
 - coração (efeitos simpáticos alternados com PS) 
 - hipertensão 
 - bloqueio nervoso por despolarização 
 Estimula receptores N (células cromafins) 
 Estimula receptores Nm na placa terminal 
EFEITOS ADVERSOS E 
IMPORTÂNCIA CLÍNICA 
Nicotina: 
• Cigarro: causa estado de alerta 
• Superdosagem: convulsão, coma e morte 
Importância clínica: 
• Nenhum valor terapêutico, exceto em patches para 
 combate ao fumo 
• Ferramenta farmacológica. 
TRANSMISSÃO COLINÉRGICA 
LEITURA RECOMENDADA: 
 
1. Katzung, cap 7 
 
 2. Rang et al., cap 10