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Asma Estímulos que desencadeim a asma Estreitamento das vias aéreas pode ocorrer em resposta aos seguintes estímulos: –Alergenos – Infecções bacterianas e virais –Dieta/Medicações –Exercício físico –Ar frio –Exposição a irritantes químicos –Fatores emocionais (estímulos endógenos) ASMA Doença inflamatória crônica das vias aéreas, acompanhada de: Hiperreatividade brônquica Obstrução (reversível) das vias aéreas Sintomas respiratórios (sibilo, tosse) • Hiperreatividade brônquica: consequência do quadro inflamatório VEF: controle vs asmático Processo Inflamatório nas vias aéreas Asma Normal INFLAMAÇÃO DAS VIAS RESPIRATÓRIAS NA ASMA Asmático Normal P Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998 CÉLULAS INFLAMATÓRIAS NO EPITÉLIO DAS VIAS AÉREAS - ASMA LEVE 0 100 200 300 400 500 600 700 N º cé lu la s/ m m 3 Mastocitos Neutrófilos Macrófagos Asmáticos Controles Laitinen LA et al Am Rev Respir Dis 1993 Eosinófilos Linfócitos CÉLULAS INFLAMATÓRIAS NA LÂMINA PRÓPRIA DAS VIAS AÉREAS - ASMA LEVE 0 100 200 300 400 500 600 700 N º cé lu la s/ m m 3 MC NE Macróf. Monocitos Asmáticos Controles Laitinen LA et al Am Rev Respir Dis 1993 EO LO Resposta Imediata e Tardia da asma 50 25 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 75 100 Tempo (h) Inalação do alérgeno AAR (Resposta aguda Imediata) (Resposta tardia) F E V 1 ( % ) LAR ASMA ALÉRGICA Neutrophil Sensitization NeutrophilNeutrophil Sensitization Eosinófilos Mediadores Histamina Leucotrienos Prostaglandinas Triptase de mastócitos Prot. Catiônica do Eosinófilo Citocinas (IL-4, IL-5) Mastócitos Linfócitos T Outros tipos celulares Mediadores Inflamatórios > 100 mediadores ASMA • Células inflamatórias Mastócitos Macrófagos Eosinófilos Linfócitos Neutrófilos Hist., PGD2, LTC4, PAF, ILs EPO, MBP, ECP • Nervos Autonômicos PS • Fibras sensoriais NANC ACh Substância P TRATAMENTO • CLASSE DE DROGAS – Agonistas b2-adrenérgicos – Glicocorticosteróides – Metilxantinas – Anticolinérgicos – Inibidores da lipoxigenase / Antagonistas de leucotrienos – Terapia anti-IgE • Reduzir ou prevenir a inflamação das vias aéreas e a ação dos mediadores que contribuem para o broncoespasmo Glicocorticóides GLÂNDULAS ADRENAIS Hipotálamo Hipófise Anterior Córtex Supra-renal CRF ACTH CORTISOL Centros Cerebrais Altos CÉLULAS ALVO + - - - + + - Regulação do eixo HPA Ritmo circadiano (elevação pela manhã); Feedback negativo Stress: Lesões Hemorragias Infecções Cirúrgias Hipoglicemia Dor Mineralocorticóides Glicocorticóides Andrógenos Medula Catecolaminas (adrenalina) Córtex Zona glomerular (Mineralocorticóides): Aldosterona Zona fasciculada + reticulada (Glicocorticóides e hormônios sexuais): Cortisol, Cortisona, Andrógenos Philip Hench (1948): Início da Corticoterapia (elevada eficácia do ACTH e GC em pacientes com artrite reumatóide) J.E. Boardley e cols (1949): Eficácia do ACTH (i.m.) em pacientes asmáticos Hench, Kendall e Reichstein (1950): Prêmio Nobel de Medicina pelo isolamento e síntese do cortisol e do ACTH, e pela demonstração da eficácia clínica Relação Estrutura Química e Atividade Farmacológica MODIFICAÇÕES NA ESTRUTURA MOLECULAR DOS GLICOCORTICÓIDES C O C O C O O O O OH OH OH CH 2 OH CH CH 2 2 OH OH HO HO HO 2 2 2 1 1 1 3 3 3 4 4 4 5 5 5 9 9 9 10 10 10 6 6 6 7 7 7 8 8 8 19 19 19 F F F 12 12 12 11 11 11 14 14 14 13 13 13 17 17 17 15 15 15 16 16 16 18 18 18 CH 3 CH CH 3 3 CH 3 CH CH 3 3 21 21 21 20 20 20 O O ESTRUTURA MOLECULAR DE ALGUNS CORTICOSTERÓIDES C OC O OHOH CHCH2 2 OHOH HOHO CortisolCortisol OHOH CHCH2 2 OHOH C OC O OO CortisonaCortisona OHOH CHCH2 2 OHOH C OC O HOHO PrednisolonaPrednisolona OHOH CHCH2 2 OHOH C OC O PrednisonaPrednisona OO OHOH CHCH2 2 OHOH C OC O HOHO MetilprednisolonaMetilprednisolona BetametasonaBetametasona DexametasonaDexametasona OHOH CHCH2 2 OHOH C OC O HOHO TriamcinolonaTriamcinolona OHOH CHCH2 2 OHOH C OC O HOHO FludrocortisonaFludrocortisona OO CHCH33 OHOH CHCH2 2 OHOH C OC O HOHO CHCH33 FF OHOH FF FF OO OOOO OOOO CORTICOTERAPIA SISTÊMICA Tabela de Equivalência Fármaco Potência Dose Antiinflamatória Equivalente (mg) Cortisol (HC) 1 20 Cortisona 0,8 25 Prednisona 4 5 Prednisolona 4 5 Metilprednisolona 5 4 Triamcinolona 5 4 Betametasona 20-30 0,75 Dexametasona 20-30 0,75 CORTICOTERAPIA SISTÊMICA Meia-vida Duração do efeito Fármaco (h) Cortisol (HC) 8 - 12 curta Cortisona 12 curta Prednisona 12 - 36 intermediária Prednisolona 12 - 36 intermediária Metilprednisolona 12 - 36 intermediária Triamcinolona 12 - 36 intermediária Betametasona 24 - 72 prolongada Dexametasona 24 - 72 prolongada GCS RG hsp90 núcleo ERGn ERG+ Gene alvo responsivo ao corticóide X Citocinas iNOS COX-2 PLA2 RNAm Anexina-1 b2-receptor CORTICOSTERÓIDES INIBIÇÃO da liberação /ação de mediadores inflamatórios: Prostaglandinas e leucotrienos Citocinas Aminas vasoativas Radicais livres de oxigênio Inibição da indução de enzimas (iNOS, COX-2) MUSCULATURA LISA DAS VIAS RESPIRATÓRIAS INIBIÇÃO MECANISMOS PRODUTORES DA BRONCOCONSTRIÇÃO •Redução da [Ca2+]i •Redução da expressão de receptores muscarínicos •Desacoplamento de receptores H1 de histamina POTENCIAÇÃO MECANISMOS PRODUTORES DA BRONCODILATAÇÃO MUSCULATURA LISA DAS VIAS RESPIRATÓRIAS •Aumento da população de receptores b2-adrenérgicos •Redução da dessensibilização dos receptores b2-adrenérgicos •Aumento da atividade da via de sinalização adenilil ciclase - AMPc Vias de Administração Oral Aerossol Intra-muscular Endovenosa Intra-articular Conjuntival Nasal Percutânea Glicocorticóides: Toxicidade (uso oral e crônico) Síndrome de Cushing (c/ eritema facial) Diminuição da massa muscular Osteoporose (fraturas ósseas) Hipertensão arterial Hepatomegalia Hiperglicemia / Hiperproteinemia Úlceras pépticas Retardo no crescimento Glicocorticóides, uso oral e prolongado • Para cada paciente e doença, a dose apropriada é determinadapor tentativa e erro; • Uma única dose de corticóide nunca é perigosa, mesmo que elevada; • Poucos dias de terapia com corticóide é improvável que produza efeitos indesejáveis, exceto com altas dosagens; • Se a terapia com corticóide for prolongada (semanas / meses), a incidência de efeitos colaterais aumenta; • A terapia com corticóide não é específica nem curativa, mas somente paliativa. Glicocorticóides, uso inalatório Beclometasona, Triamcinolona, Flunisolide, Budesonide, Fluticasone Formulações de aerossol Diminuem a hiperreatividade brônquica Uso inalatório: Redução de efeitos sistêmicos Previnem a fase tardia Efeitos adversos associados ao uso inalatório Supressão do eixo H-H-Adrenal (não importante) Osteoporose (relativamente importante) Metabolismo de carboidratos e lipídeos (insignificante) Disfonia [rouquidão], candidíase (riscos pequenos) Retardo no crescimento (exige atenção) Flunisolida Fluticasona Mometasona Budesonida ~1000 x mais potente do que a dexametasona Biodisponibilidade 11% (dexamet. 80%) Ciclesonida (pró-droga) Nova geração de corticóides inalatórios Elevada ação antiinflamatória Biodisponibilidade nula Éster no C21, formando “Desisobutinil-ciclesonida” (droga ativa) Ativação pulmonar onsite por esterases pulmonares Farmacocinética dos corticóides inalados • Mecanismo de ação semelhante • Baixa biodisponibilidade oral • Elevada biodisponibilidade pulmonar • Elevada afinidade com o receptor de corticóide • Estrutura de pró-droga • Elevada deposição pulmonar • Longo tempo de permanência no tecido broncopulmonar Agonistas b2-adrenérgicos SALBUTAMOL, TERBUTALINA ADR ISO b2 Broncodilatação Relaxamento Uterino Relaxamento Vascular AGONISTAS b2 DE AÇÃO DIRETA AC Gs Beta-2 agonista ATP cAMP Proteína inativa quinase A Subunidade regulatória Proteína ativa quinase A 5’-AMP Isoenzimas PDE Inibidores PDE Inibição da hidrólise do PI Ca+2 sequestro e remoção Hiper- polarização Ativação dos canais de KCa Fosforilação de miosina e quinase Relaxamento do músculo liso Agonists b2-adrenérgicos • Broncodilatadores mais potentes – Aliviam o broncoespasmo • Duas classes: Curta duração: Fenoterol, salbutamol, terbutalina Longa duração: Formoterol, salmetereol, indacaterol [LABA] • Mecanismo: – Ativam receptores b2 no músculo liso pulmonar – Promovem broncodilatação (aliviam o broncoespasmo) – Efeitos antiinflamatórios discretos CHCH 2 NH CH 2 OH OH CH 3 CH 3 CH 3 OH CHCH 2 NHCHCH 2 OH OH O H OH CH 3 FENOTEROL SALBUTAMOL AGONISTAS b2 DE CURTA DURAÇÃO OH N H O CHCH 2 NHCHCH 2 H O CH 3 OH CH 3 CHCH 2 NH CH 2 OH OH OH (CH 2 ) 6 O (CH 2 ) 4 SALMETEROL FORMOTEROL AGONISTAS b2 DE LONGA DURAÇÃO ofdahl and Svedmyr, Allergy 1989 Duração do efeito: formoterol vs salbutamol TEMPO (h) C a p a c id a d e B ro n c o d il a ta d o ra ( % ) Formoterol 6 µg Salbutamol 100 µg -20 20 60 100 0 2 4 6 8 09 pacientes asmáticos Via Inalatória INDACATEROL: Duração de ação de 24 h Cobaias anestesiadas, tono induzido com 5-HT, Battram et al., JPET, 2006 Agonistas b2-adrenérgicos Salbutamol, Albuterol, Terbutalina, Bitolterol • Forma preferida como terapia broncodilatadora • Via inalatória • Complicações decorrentes do uso • Automedicação • Efeitos colaterais (cardíacos) a longo prazo • Não reduzem hiperreatividade brônquica Agonistas b2-adrenérgicos • Efeitos Adversos – Preparação Inalação • Mínimos • Efeitos sistêmicos: taquicardia, angina, tremores – Preparação Oral • Ativa o receptor b1 no coração • Sobredose pode causar intensa estimulação de b1 cardíacos, levando a angina pectoris e taquiarritmias • Tremores (estimulação de b2) Medida de Inflamação Pulmonar Salmeterol vs Triamcinolona 1. Escarro – Leucócitos totais e diferenciais – Proteína catiônica do eosinófilo (ECP) – Triptase 2. Broncoscopia 3. Óxido nítrico exalado Lazarus et al., 2001, JAMA [164 pacientes, 12-65 anos, asma persistente] Óxido Nítrico Exalado 15 20 25 30 35 0 6 12 18 24 Weeks Triamcinolone Salmeterol Placebo Run-In Double-Blind Treatment 0.0215 Mean FENO (ppb) Eosinófilos 1 2 3 4 5 6 7 8 0 6 12 18 24 Weeks Triamcinolone Salmeterol Placebo Run-In Double-Blind Treatment 0.0003 0.0007 Mean Sputum Eos (%) Proteína Catiônica do Eosinófilo 50 110 290 170 230 350 0 6 12 18 24 Weeks Triamcinolone Salmeterol Run-In Double-Blind Treatment Median Sputum ECP (µg/L) Placebo p=0.0054 Triptase 0 5 10 15 0 6 12 18 24 Weeks Triamcinolone Salmeterol Placebo Run-In Double-Blind Treatment Run-Out Mean Sputum Tryptase (ng/ml) Can corticosteroids be beaten in future asthma therapy? • No new developments have been introduced into asthma therapy during the last decade (exception for leukotriene receptor antagonists and some monoclonal antibodies) • There is no evidence at the very moment that corticosteroids can be beaten in the next ten years. • Therefore, our task is to improve the corticosteroids and make therapy with them even safer. METILXANTINAS Teofilina • Componente natural (chá) com propriedade broncodilatadora • Usada desde 1930 para o tratamento da asma Camellia sinensis Thea sinensis Nativas do Tibet, Índia e China Teofilina (Teolong, Talofilina) Antagonista de receptores de adenosina (A1, A2A, A2B) Inibidor direto da mobilização intracelular de cálcio Aumento da liberação de IL-10 Liberação de adrenalina Inibição de PGs e TNF-a Aumento de apoptose em eosinófilos e linfócitos Adenil ciclase Guanilil ciclase solúvel AMPc GMPc AMP GMP Fosfodiesterase Inibição da fosfodiesterase (AMPc e GMPc) Efeitos colaterais • Náusea, vômito, cefaléia (doses terapêuticas) • Arritmias cardíacas, convulsões, morte (superdosagem) • Diurese, aumento da secr suco gástrico, refluxo gastroesofágico Monitoração plasmática dos níveis de teofilina (5-15 mg/mL) Formulações de liberação lenta Associação com corticóides Tratamento barato Declínio do uso com a introdução dos agonistas b2 Anticolinérgico Broncodilatadores Antagonista não-seletivo (M1, M2 e M3), de curta duração Efeito broncodilatador máximo em 90 min, com duração de até 6 h Pode ser usado em associação com agonista b2 adrenérgico de curta duração Brometo de Ipratrópio (Atrovent) TIOTRÓPIO Antimuscarínico novo de ação longa • Derivado de amônio quaternário • Antagonista não seletivo para os receptores muscarínicos (M1, M2 e M3) • Grau de dissociação lento para o M3, favorecendo o uso clínico Fosfolípideos (PC, PS, PE) Ácido Araquidônico Fosfolipases A2 PGE2, PGD2, PGF2a TXA2 PGI2 LTB4 - Quimiotáxico LTC4 – Broncoconstr. LTD4 – Broncoconstr. LTE4 – Broncoconstr Leucotrienos ANTAGONISTA DE RECEPTOR : MONTELUKAST, ZAFIRLUKAST INIBIDOR DA 5-LIPOXIGENASE:ZILEUTON Diminuem a liberação de leucotrienos e outros mediadores inflamatórios Diminuem o número de células inflamatórias Diminuem o remodelamento das vias aéreas Aliviam o broncoespasmo Busse, w. et al. J Fam Pract 2001; 50:595-602 Terapia Anti-IgE (Omalizumab) • Xolair • Anticorpo monoclonal Anti-IgE • Omalizumab se liga à IgE livre • Reduz em 95% os níveis séricos de IgE • Forma um complexo anti-IgE/IgE (incapaz de se ligar ao receptor FceRI) Xolair • Injeção subcutânea, a cada 2-4 semanas • Biodisponibilidade de 60% • Níveis séricos máximos alcançados entre 7 e 8 dias • Meia-vida de eliminação de 26 dias • Indicado para pacientes > 12 anos com asma persistente de moderada a grave, com níveis séricos elevados de IgE • Reduzem as doses de corticóides inalatórios ou orais Broncodilatadores Antiinflamatórios Beta-2 agonistas Ação curta: Salbutamol Fenoterol Terbutalina Ação prolongada: Salmeterol Formoterol Anticolinérgicos: Ipratrópio Xantinas: Teofilina Corticosteróides: Inalatórios: Beclometasona Budesonida Flunisolida Fluticasona Triancinolona Sistêmicos: Prednisona Deflazacort Antileucotrienos: Montelukast Zafirlukast •Anticorpos monoclonais Drogas no tratamento da Asma Anti-TNF-a Anticorpo monoclonal para IL-5 (resultados insatisfatórios) Agonistas de canais de KATP Inibidores de PDE4 Tratamentos futuros para a asma
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