SERINO PROTEASE

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SERINO PROTEASE
enzima
Composto A (substrato)
Composto B (produto)
Centro ativo 
ou 
sítio catalítico
de uma enzima é a porção da molécula onde ocorre a atividade catalítica
Caracterizada pela reação irreversível de seu grupo hidroxila de cadeia lateral com diisopropilflurofosfato - DFP
Reação catalisada pela enzima
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SERINO PROTEASE
FAMILIA DE ENZIMAS QUE USAM UM RESÍDUO DE SERINA ATIVADO DE MODO SINGULAR NO SITIO DE LIGAÇÃO AO SUBSTRATO, PARA HIDROLISAR CATALITICAMENTE LIGAÇÕES PEPTÍDICAS:
Calicreina plasmática
FATOR XIIa, Fator XIa, Fator IXa, Fator VIIa, Fator Xa, Fator XIIa (trombina), Proteina C ativa
Fator C1r, Fator C1s, Fator D, Fator B, C3 convertase, 
Tripsina, quimotripsina, 
Elastase (pancreática), Enteropeptidase
Fator de plasminogênio uroquinase 
Fator de plasminogênio tipo tecidual
Plasmina, calicreínas tissulares
Acrosina, catepsina G, 
Quimases de mastócitos e triptase de mastócitos
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As serino proteases frequentemente ativam outras serino proteases a partir de sua forma precursora inativa, chamada ZIMOGÊNIO, por clivagem de uma ligação específica.
SERINO PROTEASE
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- Formação dos grãos de zimogênio no pâncreas
zimogênios, ou formas precursoras não funcionais das enzimas, que, depois de ativadas se tornam funcionais
Ativação de uma proenzima (zimogênio) A pela retirada de um segmento D pela enzima C, permitindo a conexão com o substrato B e sua hidrólise nos segmentos E. 
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O mecanismos de ativação de zimogênio permite às serino proteases participarem de processos fisiológicos cuidadosamente controlados, tais como:
Coagulação do sangue
Fibrinólise
Ativação do sistema complemento
Fecundação
Produção de hormônios
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ENFISEMA
ARTRITE REUMATÓIDE
METÁTASE NO CÂNCER
INFARTO CEREBRAL (AVC)
INFARTO CORONARIANO 
TROMBOSE
DOENÇAS HEMORRÁGICAS
INFECÇÕES POR PATÓGENOS
INFLAMAÇÃO
DOENÇAS AUTOIMUNE
PANCREATITE
DOENÇAS DIGESTIVAS
DOENÇAS DA COAGULAÇÃO
ESTERILIDADE
HIPERSENSIBILIDADE
DOENÇAS - SERINO PROTEASE
Deficiência no metabolismo, 
Falta de regulação ou Defeito estrutural
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Relações entre a estrutura e a função fisiológica:
Apenas um resíduo de serina é cataliticamente ativo e participa da clivagem da ligação peptidica;
A histidina e o aspartato estão associados com serina ativada do sitio catalítico; - Tríade catalitica: Ser 195, His 57 e Asp 102
Serino proteases eucarióticas apresentam alta similaridade de sequência e estrutural 
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Genes que codificam serino proteases são organizados de modo similar
A porção catalítica das serino proteases compreende dois domínios, de tamanhos aproximadamente iguais;
Serino proteases que interagem com membranas, geralmente tem um domínio adicional para propiciar essa função específica
Relações entre a estrutura e a função fisiológica:
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A estrutura tridimensional do sitio catalítico das serino proteases é complementar a estrutura do estado de transição da reação e contém o sítio oxiânion para estabilizar o estado de transição de hidrólise do peptídeo
 Substratos protéicos naturais e inibidores de serino proteases ligam-se por um sítio de especificidade estendido;
Relações entre a estrutura e a função fisiológica:
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A especificidade por inibidores protéicos naturais é marcada por ligação extremamente forte;
Inibidores protéicos naturais são geralmente maus substratos, com inibição forte requerendo hidrólise de uma ligação peptidica no inibidor por uma protease
Relações entre a estrutura e a função fisiológica:
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Serino proteases, em eucariotos, são sintetizadas como zimogênios, para permitir seu transporte em um estado inativo até seus locais de ação;
A ativação do zimogênio frequentemente envolve hidrólise por outra serino protease
Várias serino proteases sofrem autólise ou auto-hidrólise
Relações entre a estrutura e a função fisiológica:
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Inibidores Serino Protease
α1- inibidor de protease Inibe proteases teciduais, incluindo elastase de neutrófilos. Sua deficiência acarreta enfisema pulmonar;
α1- Antiquimotripsina Inibe proteases com especificidade tipo quimotripsina de neutrófilos, basófilos e mastócitos, incluindo catepsina G e quimase
Inter- α-tripsina inibidor Inibe um amplo espectro de serino protease ativa no plasma
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Inibidores Serino Protease
Antitrombina III Inibe trombina e outras protease da coagulação
C1 Inibidor Inibe a reação do complemento
α2- macroglobulina Inibidor de proteases em geral
Protease nexina I Inibe trombina, ativador de plasminogênio tipo uroquinase e plasmina 
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Mecanismo de ação da quimotripsina, 
um exemplo típico de uma serino proteinase
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Mecanismo de ação da quimotripsina, 
um exemplo típico de uma serino proteinase
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A Quimotripsina é formada por dois domínios, com 6 folhas β antiparalelas (vermelho) cada. 
O sítio ativo contendo a tríade catalítica (Ser195, Asp102, His57, as cadeias laterais estão destacadas) localiza-se entre os dois domínios. As pontes S-S aparecem em violeta.
Linhas pontilhadas indicam os resíduos 14-15 e 147-148 presentes no precursor inativo, quimotripsinogenio. 
 A enzima digestiva quimotripsina é sintetizada como quimotripsinogênio, com um cadeia única, impossibilitando a montagem do sítio ativo, formado pela His57, Asp102 e Ser195 (em rosa). No intestino, o quimotripsinogênio é clivado pela tripsina em dois pontos, retirando dois dipeptídeos. A quimotripsina ativa possue três subunidades, cadeias A, B e C, unidas por 5 pontes S-S.
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 As aspártico-proteases gástricas, como a pepsina, são sintetizadas como zimogênios
Em verde está representado o prosegmento com 43 aminoácidos, que bloqueia o acesso ao sítio ativo.
Inicialmente, o pepsinogênio é ativado pela exposição ao HCl, com uma mudança conformacional que permite que algumas moléculas hidrolisem o pro-segmento, tornando-as ativas.
Em seguida, a pepsina formada faz a proteólise limitada de mais moléculas de pepsinogênio.
Em rosa está representado as regiões da molécula que se reorganizam com a retirada do pro-segmento.
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A Coagulação Sanguinea é resultado da ativação de uma cascata de zimogênios de serino-proteinases.
 A cascata pode ser iniciada independentemente através do fator XII (via intrínseca) ou do fator VII (via extrínseca). 
 Ambas as rotas convergem para uma via comum, com a ativação do fator Xa. Este, em presença de fator Va, converte protrombina em trombina.
 O fibrinogênio é clivado formando fibrina por ação da 
Trombina.
VIA COMUM
 
 
 
 
 
VIA INTRÍNSECA
 
Xa
 
X
 
VIIIa
 
IXa
 
IX
 
XIa
 
XIIa
 
 
Superfície 
-
 
Va
 
PK
HMWK
Superfície 
-
Va
 
V
 
 XII 
 XI