02 VISÃO GERAL DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA

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VISÃO GERAL DA 
RESPOSTA INFLAMATÓRIA
Tecidos II - Patologia
Inflamação
Introdução
DEFINIÇÃO: Resposta protetora vascular e celular
destinada a eliminar a causa inicial da lesão
celular, bem como as células necróticas
resultantes, a fim de iniciar o processo de reparo.
Localizada ou sistêmica
Eliminar o agente agressor de maneira organizada e 
rápida, minimizando os danos causados pelo mesmo.
Componentes da RI:
Etapas:
*
Agente agressor
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FENÔMENOS IRRITATIVOS
 Reconhecimento do agente agressor
+ Trauma
Calor
Radiação
Auto-imunidade
FENÔMENOS ALTERATIVOS
 Resposta ao agente agressor
 Lesão celular reversível ou irreversível;
 Pode ser direta ou indireta (mediadores inflamatórios)
 Fenômenos alterativos: Mediadores inflamatórios
 Substâncias químicas de origem celular ou plasmática que orquestram 
a RI
 Mediadores inflamatórios:
 Possuem atividade biológica;
 Podem estimular (pró-inflamatórios) ou inibir o processo (anti-
inflamatórios);
 Podem estimular a liberação de outros mediadores;
 Ligação à receptores específicos ou ação direta;
 Estritamente reguladas (forma inativada, inibida ou meia-vida 
curta).
- Mediadores inflamatórios de origem plasmática
 Produzidos principalmente no fígado;
 Circulam no sangue na forma inativa (ativação por 
clivagem proteolítica);
1) Sistema complemento
2) Cascata da coagulação e cininas plasmáticas
1) Sistema complemento
- Participa da imunidade inata e adquirida contra 
agentes microbianos;
- Autocatalítica:
Permeabilidade vascular
Quimiotaxia
Opsonização
Fragmentos
MAC
SUBPRODUTOS
(Atividade biológica) 
C3a, C5a, C3bi
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2) Cascata da coagulação e cininas
- Liberação/ ativação de produtos que participam da
resposta pró-inflamatória;
- Molécula chave: Fator de Hageman (Fator XII) ativado
 Ativado por lesão endotelial (colágeno IV)
Fator de Hageman ativado (XIIa):
1 Ativação de pré-calicreína em calicreína:
cininogênios  cininas;
2  produção de trombina ( moléculas e
adesão endotelial, citocinas, COX-2, PAF...);
3  produção de plasmina (Ativação do C3 e
do Fator de Hageman).
1
2
3
CININOGÊNIOS
Peptídeos vasoativos de 
baixo peso molecular
(*Bradicinina)
Fator de Hageman ativado  pré- calicreína
Fator de Hageman ativado (XIIa) e cininas:
Contração do músculo liso
 Permeabilidade vascular
Dor
*Bradicinina
- Mediadores inflamatórios de origem celular:
 Produzidos por plaquetas, neutrófilos,
monócitos/macrófagos, mastócitos, células
mesenquimais (ML, endotélio, fibroblastos);
 Grânulos intracelulares e síntese de novo
1) Aminas vasoativas
2) Metabólitos do ácido araquidônico
3) PAF
4) Neuropeptídeos
5) Quimiocinas e citocinas
6) EROs
7) Constituintes lisossômicos dos leucócitos
Mastócitos / Basófilos / Plaquetas
Lesão física
Reações
imunológicas
Citocinas pró-
inflamatórias
Liberação de 
histamina
-  Permeabilidade vascular
- Dilatação arteriolar
1) Aminas vasoativas: Histamina e Serotonina
 Histamina
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Plaquetas
Agregação
plaquetária
 ADP
Ag-Ac
Liberação de 
serotonina
Vasodilatação
 Serotonina
2) Metabólitos do ácido araquidônico
 Pró-inflamatórios
Fosfolipídeos de membrana
Células endoteliais, 
macrófagos e plaquetas
* Ácido araquidônico
Agressão
PLA2
Mediadores lipídicos bioativos (eicosanóides)
(prostaglandinas, leucotrienos e lipoxinas)
*COX-2: Induzível. Expressa no tecido pela resposta inflamatória.
 Produtos pró-inflamatórias da via COX e LOX:
 PGI2 : antiagregante plaquetária e vasodilatadora;
 PGE2 : vasodilatadora, imunossupressora, algigênica, febre;
 PGF2a : vasoconstritora e  permeabilidade vascular;
 TXA : agregante plaquetário e vasoconstritor.
Controle da temperatura corporal
Neurônio termorregulador Neurônio termosensível
Hipotálamo
OVCV
OVCV - Órgão vascular circunventricular
 Participação da PGE2 na febre:
*Prostaglandinas
Pirógenos exógenos
Pirógenos endógenos
 Síntese de 
prostaglandinas no 
hipotálamo
(PGE2)
 AMP 
cíclico
 Temperatura
↓ Perda de calor
Neurônios termosensíveis
 COX
PGE2 + EP3
Neurônios inibitórios
(termorreguladores)
localizados no OVCV Hipotálamo
Receptor EP3 é acoplado a proteína Gi, que
inibe a ativação de adenilato ciclase, e
consequentemente reduz os níveis de AMPc.
 Atividade dos 
neurônios 
termorreguladores
Febre
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 Leucotrienos: Quimiotaxia;  permeabilidade vascular;
Contração do músculo liso, brônquios e intestino;
Lipoxinas: Sintetizada por mais de um tipo celular; Possuem
ação anti-inflamatória, por inibirem a síntese de leucotrienos.
Leucotrienos e Lipoxinas
Inibição da quimiotaxia de neutrófilos e eosinófilos,  liberação de 
histamina,  TNF-alfa,  TGF-beta,  síntese de resolvinas e 
maresinas.
 Derivados da degradação de AG 3;
 Desidratação da PGD2  PGJ2;
 Lipoxinas.
 Anti-inflamatórios
 PAF (fator ativador de plaquetas):
 Provoca a maioria das reações celulares e vasculares da
inflamação;
Principal função: agregante plaquetário.
3) Derivado de glicerofosfolipídeos de membrana
Substância P e neurocininas:
Secretado por nervos sensoriais e diversos leucócitos;
Substância P: transmissão de sinais dolorosos, vasodilatação, 
permeabilidade vascular.
4) Neuropeptídeos
5) Citocinas e quimiocinas
Citocinas
 Produzidas principalmente por células inflamatórias (pré-
formadas ou não);
Redundância na fonte e efeitos (pleiotropia);
Estimula ou inibe a síntese de outras citocinas;
Ação sinérgica ou antagônica;
 Se ligam a receptores de membrana ou receptores solúveis;
Pró-inflamatórias: IL-1, TNF-α, IFN-;
Anti-inflamatórias: IL-4, IL-10, TGF-β.
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Quimiocinas
 Ação no tráfego e diferenciação de leucócitos;
 Tipos específicos para cada população de leucócitos:
 CXC: neutrófilos;
 CC: basófilos, eosinófilos, monócitos e linfócitos;
 C: linfócitos.
6) Espécies Reativas de oxigênio e nitrogênio (ERO/ ERN)
 Liberados principalmente durante o burst respiratório;
 Principais O2
- , H2O2,
OH;
 Consequências: Estresse oxidativo = dano tecidual
  permeabilidade vascular
 Inativação de proteínas inibitórias de mediadores inflamatórios
7) Proteases de leucócitos
 Grânulos armazenados em neutrófilos e macrófagos;
 Grânulos secundários: colagenase, lisozima, fosfatase
alcalina;
 Grânulos primários: mieloperoxidase, hidrolases
ácidas, proteases.
Necessitam de um estímulo
maior para serem liberados
FENÔMENOS VASCULARES
 Execução da resposta
Modificações hemodinâmicas da microcirculação,
comandadas por mediadores liberados durante os
fenômenos irritativos ou por ação direta do agente nocivo.
Objetivo: exsudação do plasma para o interstício
Permitir a chegada de mediadores e células 
inflamatórias no tecido lesionado.
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Formação de exsudato
Sobrecarga da
circulação linfática
EDEMA 
inflamatório
(edema duro)
 Fenômenos exsudativos celulares:
Marginação Adesão Diapedese
Endotélio
Leucócito
P-selectina, ICAM- 2 e 3 - CONSTITUTIVAS
E-selectina, ICAM – 1, VCAM - INDUZÍVEIS
L-selectina, integrinas, glicoproteínas ligadoras de selectinas
* Diapedese: moléculas de adesão
Regulação das moléculas de 
adesão endoteliais e 
leucocitárias
Redistribuição da P-selectina
Indução de moléculas de 
adesão por citocinas
Aumento da avidez das 
integrinas
Vesículas de Weibel-Palade
Histamina
Trombina
TNF, IL-1
Neutrófilo
Quimiocinas
RecrutamentoHistamina, 
trombina, PAF, IL-1, 
TNF
Adesão e 
rolagem
P-selectina
E-selectina
Adesão firme
ICAM + 
-integrinas
Transmigração
PCAM + 
elastase
quimiocinas
TECIDO
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Os pseudópodes penetram entre as células endotelias e liberam
queladores de cálcio, rompendo as ligações (moléculas de adesão
CD31) entre as células por força mecânica. Através das -integrinas, os leucócitos se ligam as moléculas
CD31, não permitindo a saída de fluído do vaso.
Após a passagem do leucócito, as
moléculas CD31 se ligam
novamente (“zíper”).
Membrana basal – metaloproteinases
No interstício, os leucócitos se aderem através das integrinas às
moléculas de fibrina exsudada (“trilhos”) e migram por quimiotaxia.
*Quimiotaxia
Locomoção ao longo de um gradiente químico
Quimiotáticos exógeos: produtos bacterianos;
Quimiotáticos endógeos: C5a, leucotrieno B4, IL-8.
Quimiotaxia
Quimiocina + receptores ligados a proteina G de leucócitos
Polimerização da actina no pólo condutor da células
Pseudópodes puxam a parte posterior da célula na direção da extensão
 Neutrófilos, os primeiros a chegarem (24 hs): abundantes
no sangue,  n de receptores de quimiocinas.
Uma vez exsudatos, passam a produzir quimiocinas, 
que recrutam monócitos / macrófagos para o sítio
inflamatório (48 hs).
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*Ativação leucocitária:  Ca+2, ativação de proteases
 Degranulação e secreção de enzimas lisossomais, com
ativação do burst oxidative/ERO (fagocitose);
 Secreção de citocinas e de metabólitos do ácido
araquidônico – amplificação da resposta inflamatória;
 Liberação de NET (armadilhas extracelulares).
*Fagocitose: eliminação do agente agressor
 Reconhecimento: Receptores leucocitários
- Recep. Manose;
- Recep. Scavenger;
- Recep. de opsonina de alta afinidade (*C3b, IgG).
 Captura: Pseudópodes engolfamento = fagossomo. Fagossoma +
grânulo lisossomal = fagolisossomo.
Morte: Dependente ou independente de ERO/ERN – lisozima, 
lactoferina…
 Eliminação: hidrolases ácidas lisossômicas (*elastase).
- Dependente de EROS: burst respiratório
1) Via da NADPH oxidase
1) Mieloperoxidase (grânulos azurofílicos)
O 2 
- H2O2 
OH
SOD
Reação de Fenton
H2O
O2
Catalase
Glutationa peroxidase
H2O2 + Cl  HOCl
MPO
Ac. hipocloroso
NETS
• Cromatina nuclear + peptídeos antimicrobianos e enzimas.
*Lesão tecidual induzida por leucócitos
 Fagocitose  Liberação de susb. tóxicas nos
fagolisossomos e também no espaço extracelular:
LESÃO TECIDUAL e ENDOTELIAL
Enzimas lisossomais (proteases)
ERO/ERN
Prod. Metab. do Ácido araquidônico
Resolução Agressão
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Mecanismos de lesão
1. Regurgitação durante o burst;
2. Fagocitose frustrada: Complexos imunes depositados na
superfície tecidual;
3. Exocitose de grânulos secundários (elastases, colagenases,
gelatinases);
4. Inibição de antiproteases plasmáticas e teciduais.
FENÔMENOS RESOLUTIVOS / REPARATIVOS
 Encerramento da resposta
 Mecanismos anti-inflamatórios naturais
1) Mudança em receptores de mediadores da inflamação
Neutrófilos e 
monócitos ativados
 Receptores adrenérgicos, 
colinérgicos, purinérgicos
(P2) e para histamina (H2)
  Síntese e liberação de
mediadores pró-inflamatórios;
 Inibição da adesão e
quimiotaxia.
2) Mediadores anti-inflamatórios
 Derivados principalmente de AG de membranas celulares (EPA e
DHA).
3) Remoção de células do exsudato
  estímulos pró-apoptóticos.
4) Mecanismos sistêmicos
  síntese de glicocorticóides endógenos pela glândula supra-renal
  permeabilidade, 
quimiotaxia e  fagocitose
  Ativação do NF-KB
 Regeneração / Cicatrização