Mediadores químicos da inflamação - Febre Inflamação e Infecção.

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Mediadores Químicos da Inflamação
Princípios gerais:
Origem: 
· Plasma:
Sistema complemento, cininas, sistema de coagulação. Produzidos no fígado, presente no plasma na forma inativa.
· Células:
Grânulos intracitoplasmáticos, como a histamina ou sintetizados após estimulo (Prostaglandinas).
· Fontes celulares:
Plaquetas, neutrófilos, monócitos, macrófagos, mastócitos, células mesenquimais, endotélio, músculo liso, fibroblastos.
· Meia-vida curta;
· Assumem forma ativa mediante uma agressão;
· Potencial para causar efeitos nocivos aos tecidos;
Principais mediadores químicos da Inflamação:
· Aminas Vasoativas:
Histamina e serotonina;
· Proteases plasmáticas: 
Sistemas complemento, cininas, coagulação;
· Metabólitos do Ácido Araquidônico:
Prostaglandinas, leucotrienos e lipoxinas;
· Fator ativador plaquetário (FAP);
· Citocinas e quimiocinas;
· Óxido nítrico;
· Radicais livres derivados do oxigênio;
· Neuropeptídios;
Aminas vasoativas: histamina e serotonina.
· Disponíveis em reservas pré-formadas;
· Primeiros mediadores a serem liberados durante a inflamação;
Histamina: 
· Mastócitos, basófilos e plaquetas;
Ação: dilatação de arteríolas/ aumenta a permeabilidade em vênulas;
Serotonina: 
· Ações semelhantes à histamina;
Plaquetas, células neuroendócrinas (trato digestório).
Metabolismo do Ácido Araquidônico (AA): Prostaglandinas, leucotrieno e Lipoxinas.
Ácido araquidônico: 
· O AA: ác. Graxo, sintetizado a partir de fosfolipídios de membrana, através da ativação de fosfolipases celulares, após a ação de agentes agressores (infecciosos químicos, físicos, outros mediadores C5a);
· Esses mediadores lipídicos atuam na inflamação e na homeostasia se ligam aos receptores acoplados a proteína G;
· Os metabolitos do AA (eicosanóides) são sintetizados por 02 classes principais de enzimas:
· Ciclo-oxigenases (prostaglandinas);
· Lipoxigenases: (leucotrienos e lipoxinas);
Prostaglandinas (PGs):
· Fonte: mastócitos, macrófagos, células endoteliais e leucócitos;
· Família de mediadores, envolvidas em reações vasculares e sistêmicas da inflamação;
· Produzidas pelas ações de 2 ciclo-oxigenases: COX-1 e COX-2;
· Além de efeitos locais, estão envolvidas na patogenia da dor e febre na inflamação;
Leucotrienos: 
· Produzidos pela ação das lipoxigenases;
· Fontes: leucócitos;
· Mais potentes do que a histamina em causar aumento na permeabilidade vascular;
· Broncoespasmo; 
Lipoxinas: 
· Produzidas pela ação das lipoxigenases. São inibidoras da inflamação;
· 02 populações celulares são necessárias para sua síntese:
· Leucócitos (neutrófilos) produzem intermediários para a síntese da lipoxina, e estes são convertidos em lipoxinas pelas plaquetas;
· Ações:
· Inibem a quimiotaxia e a adesão de neutrófilos ao endotélio. 
Existe uma relação inversa entre a produção de lipoxinas e leucotrienos. Lipoxinas podem ser reguladores negativos e endógenos dos leucotrienos, auxiliando na resolução da inflamação.
Fator ativador de Plaquetas (PAF):
· Mediador bioativo derivado de fosfolipídios; 
· Produzido por: plaquetas, basófilos, mastócitos, neutrófilos, monócitos, macrófagos e células endoteliais;
· Ações: 
· Estimula agregação plaquetária/ Vasoconstricção; 
· Broncoconstricção/ Quimiotaxia; 
· Aumenta adesão de leucócitos ao endotélio;
· Degranulação e surto oxidativo;
· Estimula a síntese dos derivados do AA;
· Em concentrações muito baixas: vasodilatação e aumento da permeabilidade venular;
Espécies Reativas de Oxigênio (ERO):
· Liberados por leucócitos ativados;
· Principais espécies: anion superóxido (O2-)/ H2O2 e (OH-) O2 – O O2- combina-se com o NO para formar espécies reativas de nitrogênio;
· Ações: 
· Aumentam a adesão de leucócitos ao endotélio;
· Destroem micróbios fagocitados;
· Lesão de células endoteliais;
· Inativação das antiproteases: maior destruição da matriz extracelular;
· Lesão de células: hemácias, células parenquimatosas; 
Óxido Nítrico:
· Gás solúvel;
· Produzido por células endoteliais, macrófagos, neutrófilos e neurônios cerebrais;
· Ações: 
· Relaxamento do músculo liso vascular (potente vasodilatador);
· Microbicida;
· Contribui para o mecanismo endógeno de controle da resposta inflamatória:
· Reduz a agregação e aderência plaquetária;
· Inibe o recrutamento de leucócitos;
· Limita a atividade de mastócitos;
Citocinas e Quimiocinas: 
Citocinas: 
· Proteínas produzidas por linfócitos, macrófagos, células endoteliais, epiteliais e tecido conjuntivo.
· Principais citocinas que medeiam à inflamação: IL-1 e TNF.
· Ações: 
· Febre;
· Redução de apetite;
· Aumento da aderência leucocitária e síntese de PG, NO;
· Aumento da proliferação de fibroblastos e síntese de colágeno;
Quimiocinas: 
· Família de pequenas proteínas (cerca de 40 tipos), que atuam como quimiotratores para tipos específicos de leucócitos; 
· Secretados por: macrófagos, células endoteliais, linfócitos T. e mastócitos.
Quatro grupos:
1. Quimiocinas C-X-C (alfa): 
Ex: IL-8 (ativação e quimiotaxia de neutrófilos);
2. Quimiocinas C-C (beta):
Ex: proteína quimioatraente de monócitos (MCP-1)/ Prot. Inflamatória de macrófago-1 alfa.
RANTES: atraem linfócitos, monócitos, eosinófilos e basófilos;
3. Quimiocinas C (gama):
Ex: linfotactina: predileção por linfócitos;
4. Quimiocinas CX3C:
Ex: fractalquina - exibe 2 formas: 
I) Prot. Ligada à superfície celular: adesão de monócitos e cél. T às cél. Endoteliais;
II) Forma solúvel: quimiotática para monócitos de cél. T.
Constituintes Lisossômicos dos Leucócitos:
Neutrófilos e monócitos cotem grânulos lisossômicos, que quando liberados contribuem para a resposta inflamatória.
· Tipos:
· Grânulos menores específicos (secundários): lisozima, colagenase, gelatinase, lactoferrina, ativador de plasminogênio, histaminase e fosfatase alcalina;
· Grânulos maiores azurófilos (primários): mieloperoxidase, fatores bactericidas, hidrolases ácidas e proteases neutras como as elastases.
· Exercem numerosos efeitos, potencializando: 
· Bactericidas/ ativação do complemento;
· Destruição tecidual;
· Importância de antiproteases no soro e fluidos teciduais na inativação dessas enzimas:
· Alfa 1 – antitripsina;
· Alfa 2 – macroglobulina;
Neuropeptídios:
· São pequenos peptídeos, tais como:
· Substancia P;
· Neurocinina A;
Sintetizados por nervos sensoriais e leucócitos;
· Ações:
· Transmissão de sinais dolorosos;
· Regulação da PA;
· Estimulação da secreção de células endócrinas;
· Aumento da permeabilidade vascular;
Mediadores derivados de proteínas plasmáticas: 
· Sistema complemento;
· Sistema de cininas;
· Sistema da coagulação;
Sistema complemento:
Durante o processo de ativação, uma serie de componentes do complemento são gerados causando:
· Vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular: C3a/ C4a/C5a;
· Quimiotaxia para neutrófilos, eosinófilos, basófilos e monócitos: C5a;
· Ativação da via lipoxigenase do AA em neutrófilos e monócitos: C5a;
· Opsonização para neutrófilos e macrófagos: C3b;
Sistema de coagulação:
Durante a cascata da coagulação, diversos fatores ativados exibem ação inflamatória: 
· Trombina: 
· Mobilização de P-selectinas/ produção de quimiocinas e citocinas;
· Expressão de moléculas de adesão endotelial para integrina de leucócitos;
· Produção de prostaglandinas/ PAF e NO;
· Fator XII a:
· Produção de cininas vasoativas;
· Formação da trombina;
· Inicia o sistema fibrinolítico que libera fibrinopeotídeos que induz inflamação;
· Degrada componentes do complemento;
Sistema de Cininas: 
Proteínas plasmáticas denominadas (cininogênios) são convertidas por proteases (calicreínas) liberando cininas;
Ex: bradicinina exerce vários efeitos inflamatórios: 
· Vasodilatação;
· Aumento da permeabilidade vascular;
· Contração do músculo liso;
· Dor;