RESUMO PATOLOGIA GERAL NEOPLASIAS bogliolo

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RESUMO PATOLOGIA GERAL ÚLTIMA PROVA 
Por Lorhayne Scalioni – Medicina 149 
CAPÍTULO 8 – DISTÚRBIOS DA PROLIFERAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO CELULARES 
Proliferação e diferenciação celulares são processos essenciais 
para os seres vivos. (figura 8.1) 
Multiplicação celular e tecidos 
Em tecidos lábeis, há células em mitose, em fases G1, S 
e G2 e células que se diferenciam. Em tecidos estáveis as células 
encontram-se em fase G0, mas são capazes de entrar em G1 se devidamente estimuladas. Em 
tecidos perenes, as células atingem a diferenciação terminal e não se dividem mais, mesmo 
que estimuladas por fatores de crescimento em concentrações elevadas – nesse caso, entram 
em G1, sintetizam DNA mas não realizam divisão celular -
> núcleos poliploides. 
Controle do ciclo celular 
 É feito através de sinais externos conhecidos 
como fatores de crescimento – atuam em receptores 
específicos – ou por sinais da p´ropria célula que indicam 
ameaça à estabilidade do genoma – ativam genes para 
reparo de DNA, parar duplicação/mitose, estacionar ciclo 
celular. 
 Quando esses fenômenos se iniciam há pontos 
de “parada” estratégico onde pode ocorrer continuidade 
ou bloqueio do ciclo. (figura 8.2) 
Regulação da proliferação celular 
 Após a diferenciação completa, os órgãos e 
tecidos mantém tamanho e número de células, através 
de fatores que controlam a taxa de multiplicação e de 
sobrevivência das células. A proliferação é resultado da 
ação coordenada de agentes estimuladores e inibidores da 
divisão celular. 
 As substâncias mais importantes para o controle da 
taxa de divisão são os chamados fatores de crescimento 
(FC) polipeptídicos, capazes de estmular ou inibir a 
multiplicação celular. Alguns são específicos, outros atuam 
em vários tipos celulares. Os FC se ligam a receptores 
específicos: geralmente na membrana, podem ser também 
no citoplasma ou núcleo. Atuam por mecanismo autócrino, 
parácrino ou endócrino. Os principais estão listados na tabela 8.1. 
Alvo mais importante -> ciclinas. Quando ligados a seu agonistas, os receptores para FC 
ativam expressão de genes das ciclinas D -> têm sua síntese aumentada -> Aumenta número 
de complexos ciclinas D/CDK4 ou 6 -> induz a célula a entrar no ciclo. Quando cessa a 
estimulação do receptor, a produção da ciclinas não ocorre. (complexo representado na figura 
8.2) 
 
Receptores para FC 
- Transmembranosos com atividade de proteinocinase em tirosina -> grande maioria; 
após a ligação o receptor dimeriza, autofosforila e aciona proteínas -> ativa proteína G -> 
cinases -> fosforilam FT que regulam genes que controlam ciclo celular; acionam cinases 
diretamnte. 
- Transmembranosos sem atividade de proteinocinase em tirosina -> alguns FC, muitas 
citocinas (IL-1, IL-2); sinal externo -> proteínas JAK -> STAT -> estimulam transcrição gênica; 
pode dar início a processos de igração celular. 
Adesão celular e controle da multiplicação celular 
 Inibição por contato – uma célula cessa a divisão e o deslocamento ao entrar em 
contato com outras células ou com a MEC. Envolve moléculas de adesão (caderinas, integrinas, 
imunoglobulinas) e proteínas associadas. 
 Caderinas – moléculas de adesão; proteínas transmembrana que se adere a molécula 
homóloga de outra célula na presença de íons cálcio; intracitoplasmática -> β-catenina 
(principalmente) que se dirige ao núcleo -> liga-se ao TCF (FT) -> que ativa genes de 
proliferação -> estimula a divisão celular. 
 Integrinas – moléculas de adesão das células à MEC – associam-se a proteínas da MEC 
(colágenos, laminina) e que ligam ao citoesqueleto; interagem com imunoglobulinas -> adesão 
intercelular; O complexo de proteínas citosólicas associado a integrinas (que formam o 
chamado foco de adesão) inclui: (a) uma proteína cinase denominada FAK, que, ativada por 
integrinas, ativa rotas nitracitoplasmáticas que influenciam o citoesqueleto e a proliferação 
celular; (b) a proteinocinase ILK, cuja ativação fosforila e ativa o fator de transcrição AP-1, que 
ativa a transcrição de genes de metaloproteases; (c) proteínas GNRP, que regulam a atividade 
de proteínas da família GTPases (proteínas RAS). 
 A proliferação celular é induzida, basicamente: pela ligação de um FC ao seu receptor -
> ativação do receptor do FC, que ativa protenías transdutoras de sinais -> ativação de fatores 
de transcrição que vão ao núcleo e ativam genes que codificam proteínas necessárias para a 
célula entrar em G1 e progredir no ciclo celular. 
Células tronco e renovação de tecidos 
 Células tronco (CT) – indiferenciadas; passiveis de proliferação, autorrenovação e 
produção de descendentes que se diferenciam em diversos tecidos; interagem com o meio 
que estão, modificam duas propriedades. Origem: embrionárias ou adultas; Capacidade: 
totipotentes (embrionárias, podem surgir todo o embrião e tecidos extra-embrionários), 
pluripotentes (tecidos oriundos dos três folhetos embrionários) e multipotentes (nº limitado 
de céls; adultas: céls progenitoras); CT multipotentes d da medula óssea origina as células 
progenitoras das linhagens sanguíneas, que tem capacidade limitada de renovação. São 
encontradas também: fígado, M. E., M. cardíaco e SNC. 
 Diante das propriedades das CT, sua existência cria a possibilidade de repovoar tecidos 
antes classificados como perenes (células nervosas, cardíacas p.ex). O desenvolvimento de 
métodos especiais de centrifugação frac ionada e de marcação específica possibilitou o 
isolamento e o cultivo de CT de diferentes tecidos, permitindo sua manipulação e melhor 
conhecimento sobre seu destino e evolução. 
 De acordo com estudos: as CT possuem grande plasticidade, sem comprometimento 
com a diferenciação própria do sítio em que estão localizadas, se adaptando ao novo local para 
onde foram transferidas, como já foi dito; as CT de diversos órgãos caem na corrente 
sanguínea, chegando a órgãos diferentes, podendo participar do processo de regeneração. 
Ao lado de outras CT, hoje são também conhecidas as chamadas CT do câncer (células 
tumorigênicas ou células iniciadoras de tumor= TIC), que correspondem a uma fração variada 
de células de um tumor (desde muito raras até cerca de 25%). Identificadas em leucemias e em 
vários tumores sólidos, as CT tumorais são os alvos da transformação celular que dá origem à 
neoplasia. Tal como as demais CT, elas apresentam baixo ritmo de proliferação. Com isso, 
tratamento do câncer voltado para destruri células em replicação pode não atingir (nem 
eliminar) as CT, o que pode ser uma das razões para recorrência do tumor após tratamentos 
convencionais. 
CLASSIFICAÇÃO | NOMENCLATURA 
Conceitos gerais 
Alterações do volume: 
 Hipertrofia – aumento da 
síntese de constituintes básicos, 
consequentemente do volume e de funções 
celulares; devido ao estímulo exacerbado. 
 Hipotrofia – diminuição da 
síntese de constituintes básicos, 
consequentemente do volume e de funções 
celulares; causada por agressão. 
Alteração da taxa de divisão 
 Hiperplasia – aumento da taxa. 
 Hipoplasia – diminuição da taxa. 
 Aplasia – ausência de taxa, 
frequentemente confundida com hipoplasia. 
Alteração da diferenciação 
 Metaplasia – quando as células de um tecido modificam seu estado de 
diferenciação normal. 
Alteração da proliferação e da diferenciação 
 Displasia – proliferação e redução/perda da diferenciação. 
 Neoplasia – proliferação autônoma, em geral com perda ou redução da 
diferenciação. 
Outros distúrbios 
 Agenesia – não formação de um órgão ou parte dele. 
 Distrofia – doença degenerativa sistêmica. 
 Ectopia/heteropia – presença de um tecido normal em localização anormal. 
 Hamartias – crescimento focal eexcessivo de um tecido de um órgão, que 
quando forma tumor são chamados de hamartomas. 
 Coristia – erros locais de desenvolvimento. Um tecido normal de um órgão 
cresce em sítios onde normalmente não seria encontrado, por exemplo a proliferação de 
cartilagem para o pulmão, além da parede brônquica. 
Hipotrofia 
 Ás vezes encontra-se associada à hipoplasia. Dá-se através de: redução no 
anabolismo e de organelas -> apoptose -> provoca redução do número de células. 
Mecanismos: aumento de degradação de proteínas celulares (lisossomos, ubiquitina-
proteassomos); agressão por radicais livres. 
Pode ser fisiológica – senilidade – ou 
patológica – inanição, desuso, compressão, 
obstrução vascular, bloqueio de sistema 
enzimático por substância tóxica, hormônios, 
desenervação, inflamações crônicas. 
Processo geralmente reversível, cessa 
quando o estímulo cessa. 
Hipertrofia 
Para que ocorra: o fornecimento de 
O2 e nutrientes deve estar aumentado; céls com organelas e sistemas enzimáticos íntegros; 
inervação preservada. 
É uma forma de adaptação frente a maior 
exigência de trabalho, mas pode causar transtorno. Pode 
ser fisiológica – certos órgãos em certas fases, p.ex útero 
na gravidez – ou patológica – hipertrofia do miocárdio, 
sobrecarga; musculatura esquelética, grande esforço físico; 
musculatura lisa de órgãos, obstrução; neurônios, plexos 
mioentéricos, associado com obstrução intestinal; 
hepatócitos, estimulação por barbitúricos. 
Arquitetura básica: mantida. Sangue e linfa: fluxo aumentado. Frequente associação a 
poploidia e hiperplasia. 
Processo geralmente reversível, cessa quando o estímulo cessa. Se o estímulo persistir, 
o órgão pode ser sobrecarregado de forma prolongada, as células sofrem apoptose e o órgão 
pode entrar em insuficiência. 
Hipoplasia 
A região afetada é menor e mais leve que o normal, conservando o padrão estrutural 
básico. Pode estar associada à hipotrofia. 
Pode ser fisiológica – involução do timo, puderdade; gônadas, climatério; senilidade – 
ou patológica – da medula por ag. Tóxicos ou infecção; orgãos linfoides na AIDS; linfócitos, por 
corticoides. As patológicas podem ser reversíveis. 
Hiperplasia 
Só acontece em órgãos que contém células com capacidade proliferativa, o órgão fica 
com volume e peso aumentado. Ocorre aumento na síntese de FC e seus receptores, ativação 
de rotas intracelulares de estímulos à divisão celular. Para que ocorra, são necessárias as 
mesmas condições citadas na hipertrofia, e ocorre 
também através da adaptação a sobrecarga de 
trabalho. 
Os mecanismos de controle de 
proliferação celular são mantidos, portanto as 
células não se multiplicam indefinidamente -> há 
um limite de capacidade. Além disso, a hiperplasia 
é reversível, cessando com o fim do estímulo, 
enquanto a neoplasia tem proliferação autônoma, 
independente da ação de algum agente 
estimulador. Na prática, não existem critérios 
infalíveis para se julgar se uma lesão proliferativa de órgãos dependentes de hormônio ou de 
certas glândulas endócrinas (p. ex., suprarrenal) é de natureza hiperplásica ou neoplásica. 
Pode ser fisiológica – compensadoras/secundárias> estimulação hormonal, útero, 
mamas; rim> nefrectomia – na qual geralmente coexiste hipertrofia, ou patológica – 
secundária> hiperestimulação hormonal; adrenal, Cushing; Tireoide, excesso de TSH; 
hiperplasias inflamatórias. 
Metaplasia 
Ocorre transdiferenciação de tecidos. Os tipos 
mais frequentes: a) transformação de epitélio estratificado 
pavimentoso não queratinizado em queratinizado, ex: 
boca, esôfago por irritação prolongada; b) 
pseudoestratificado ciliado em estratificado, queratinizado 
ou não, ex: brônquio, tabagismo; c)epitélio mucossecretor 
em estratificado pavimentoso queratinizado ou não, ex: 
epitélio endocervical, fica igual ao ectocervical; d) epitélio 
glandular seroso em mucíparo, ex: metaplasia intestinal da 
mucosa gástrica; e)tecido conjuntivo em cartilaginoso ou 
ósseo; f) tecido cartilaginoso em ósseo. 
Resulta de irritações persistentes. É um processo 
adaptativo, em geral o tecido metaplásico é mais 
resistente às agressões, mas pode resultar em menor 
proteção para o indivíduo. Causas comuns: agressões 
mecânicas repetidas; irritação por calor prolongado; 
irritação química persistente; inflamações crônicas. É um 
processo reversível. 
Leusoplasia – lesões que se apresentam como 
placas ou manchas brancas localizadas em mucosas. 
 
Displasia 
Os exemplos mais 
conhecidos são displasias epiteliais, 
nas quais ocorrem, em graus 
variados, aumento da proliferação 
celular e redução na maturação das 
células, que podem apresentar 
algumas atipias celulares e 
arquiteturais. Não raramente, as 
displasias estão associadas a tecidos 
metaplásicos ou se originam neles, mas nem sempre as displasias evoluem para câncer, já que 
podem estacionar e até regredir. 
A mais importante é a cardiomegalia. No colo do útero, também comum, pode haver 
poliploidia e até aneuploidia, demonstrando a complexidade desse processo. É difícil 
diferenciar uma displasia de uma neoplasia. Por essa razão, grupos de especialistas da OMS 
atribuem às displasias em epitélios a denominação neoplasias intraepiteliais, classificadas 
como de baixo ou alto grau, conforme a intensidade e a extensão das alterações celulares. 
Quanto mais grave, maior a chance de evoluir para câncer. 
Lesões e condições pré- cancerosas 
 A ideia de lesão pré-cancerosa é probabilística e estatística, logo, nem toda lesão pré-
cancerosa caminha para um tumor maligno. O nome mais correto seria lesões potencialmente 
cancerosas. 
 As principais lesões conhecidas são as displasias (principalmente colo uterino, mucosa 
gástrica, epitélio brõnquico, glandular da próstata e epitélio vulvar), hiperplasias (p.ex 
endométrio, pólipos adenomatosos, regeneração do fígado cirrótico) ou neoplasias benignas. 
Há doenças genéticas que predispõe câncer, defeitos hereditários em oncogenes, genes 
dupressores de tumor ou reguladores do reparo no DNA. 
 NEOPLASIAS 
 Ocorre proliferação celular descontrolada. Quanto mais avançado é o estado de 
diferenciação de uma população celular, mais baixa é a taxa de reprodução. Assim se entende 
que, em neoplasias, em geral ocorre, paralelamente ao aumento da proliferação, perda da 
diferenciação celular. Como resultado de tudo isso, as células neoplásicas progressivamente 
sofrem perda de diferenciação e tornam-se atípicas. 
 A célula neoplásica sofre alteração nos seus mecanismos regulatórios de multiplicação, 
adquire autonomia de crescimento e torna-se independente de estímulos fisiológicos. A 
proliferação se torna uma atividade constitutiva – ocorre continuamente, sem regulação. 
Neoplasia pode ser considerada então uma lesão constituída por proliferação anormal, 
descontrolada e autônoma, perda ou redução de diferenciação. É diferente da displasia e da 
hiperplasia por causa da autonomia na proliferação. Num órgão cólido, o maior número de 
células de uma neoplasia forma um tumor. Podem ser benignas – geralmente não letais, sem 
trantornos sérios, pode ocorrer sem risco de vida – ou malignas – crescimento rápido, 
perturbações homeostáticas graves> morte. Componentes: a) parênquima – células 
neoplásicas; esctroma conjuntivovascular. 
Nomenclatura e classificação das neoplasias 
 Será usado o termo tumor como sinônimo 
de neoplasia. 
 Câncer é a tradução de carcinoma. Hoje é 
usado para indicar qualquer neoplasia maligna. Os 
tumores podem ser classificados de acordo com 
alguns critérios: a) pelo comportamento clínico 
(benigno/maligno); b) aspecto microscópico 
(histomorfológico); c) origem(histogenético). São 
comuns epônimos: Wilms, Hodgkin, Burkitt, etc. 
O critério mais usado é o 
histomorfológico. Regras: (1) o sufixo -oma é 
empregado na denominação de qualquer 
neoplasia, benigna ou maligna; (2) a palavra 
carcinoma indica tumor maligno que reproduz 
eptiélio de revestimento; se for usada como 
sufixo, sempre indica malignidade (p. ex., 
adenocarcinoma); (3) o termo sarcoma refere-se a uma neoplasia maligna mesenquimal; 
usado como sufixo, indica tumor maligno de determinado tecido (p. ex., fibrossarcoma, 
lipossarcoma etc.); (4) a palavra blastoma pode ser usada como sinônimo de neoplasia e, 
quando empregada como sufixo, indica que o tumor reproduz estruturas com características 
embrionárias (nefroblastoma, neuroblastoma etc.). 
Na forma mais usual de denominar um tumor, toma-se o nome da célula, do tecido ou 
do órgão reproduzido e acrescentam-se os sufixos -oma, -sarcoma ou -carcinoma: lipoma 
(tumor benigno que reproduz lipócitos); condrossarcoma (tumor maligno que forma 
cartilagem);); adenoma (tumor benigno que reproduz glândulas); adenocarcinoma (tumor 
maligno que forma glândulas). O nome de um tumor pode conter também termos para indicar 
certas propriedades da lesão ou sua diferenciação: carcinoma epidermoide (o epitélio 
neoplásico produz queratina> diferenciação semelhante à da epiderme); adenocarcinoma 
cirroso (o estroma do muito desenvolvido e duro, dando consistência mutio firme à lesão). 
Teratomas: tumores benignos ou malignos; originados de 
cels toti/multipotentes; formam-se geralmente nas gônadas; 
benignos – diferenciação de tecidos em estruturas variadas (pele, 
anexos, ossos, dentes, olho, etc) desordenadamente; malignos – 
diferenciação limitada, raros esboços humanoides. Conhecido 
como “o tumor que quer ser gente.” ¹ 
NEOPLASIAS BENIGNAS 
Apesar de geralmente não 
apresentarem grandes transtornos, são 
frequentes e podem trazer 
consequências – obstrução, compressão 
– podendo levar até à morte, fazendo o 
termo benigno ser usados com ressalvas. 
Em geral as cels são bem diferenciadas, 
podem ser até indistinguíveis das 
normais. Atipias celulares/arquiteturais 
discretos. Baixo índice mitótico> 
crescimento lento, no geral. 
Aspectos morfológicos 
Massa geralmente esférica, crescimento expansivo (compressão de estruturas 
adjeacentes> hipotrofia destas), geralmente bem delimitada por capa de tecido fibroso. 
Características e propriedades 
Geralmente não reicidvam, desenvolvem vasos sanguíneos, o que promove nutrição 
adequada das celulas, reduzindo a chance de ulcerações, degenerações, necroses e 
hemorragias. Não compromete a nutrição do hospedeiro nem produz substâncias que 
poderiam causar caquexia ou anemia. 
Pode haver exceções, por exemplo: Adenoma pleomórfico de gl salivares – reicidiva 
com frequência; Não se disseminam espontaneamente, mas podem ser levadas: quando se 
rompem por grande pressão ou traumatismos, os tumores liberam células e formar colônias 
tumorais secundárias; Certos tumores histologicamente benignos podem ser letais: adenomas 
secretores de hormônios immportantes na homeostase, como pancreáticos (hipoglicemia 
fatal). Outro exemplo de tumor biologicamente maligno é o de neoplasias localizadas em sedes 
vitais, como a cavidade craniana. 
NEOPLASIAS MALIGNAS 
Aspectos morfológicos 
Tumores podem ser císticos ou sólidos. Geralmente pouco delimitados, comumente 
invadem tecidos e estruturas vizinhas. Os sólidos apresentam-se de quatro tipos (podendo 
haver combinações desses tipos): 
- Nodular: massa expansiva que tende a ser 
esférica. Em tumores benignos e em malignos originados 
em órgãos compactos. 
- Vegetante: massa de crescimento exofítico que 
pode assumir tipo poliposo, papilomatoso ou em couve-
flor; tendem-se a ulcerar-se preconcemente; benignos ou malignos que crescem em 
superfícies (pele e mucosas). 
- Infiltrativo: aspecto macroscópico muito 
evidente de infiltração maciça da região acometida; 
órgão espessado; em órgãos ocos provoca 
estenose; uma variação é o Câncer cirroso; quase 
exclusivo de tumores malignos. 
- Ulcerado: sofre ulceração precoce> a lesão 
cresce infiltrando-se nos tecidos adjacentes e 
ulcera-se no centro, formando uma cratera que 
geralmente tem bordas endurecidas, elevadas e 
irregulares; quase exclusivo de neoplasias malignas. 
No início do tumor existem apenas as 
células neoplásicas (parênquima). Quando cresce, 
surge o componente estromático, angiogênese. Não 
possuem inervação. A dor de pacientes cancerosos 
é pela infiltração ou compressão de terminações 
nervosas vizinhas. 
Alto índice mitótico> crescimento rápido. 
Não apresentam capsula, angiogênese lenta 
possibilitando áreas de degeneração, necrose, 
hemorragias e ulcerações. Cels mais volumosas 
que as normais (aumento da relação 
núcleo/citoplasma); presença de anomalias 
cromossômicas. Hipercelularidade, pleomorfismo 
celular, atipias variadas, anaplasia. 
Como são menos aderidas entre si, as 
células cancerosas podem movimentar-se e infiltrar-se no estroma e nos tecidos adjacentes . 
Também devido ao crescimento infiltrativo, os limites do câncer com as estruturas adjacentes 
são pouco definidos, e, em consequência, a remoção completa do tumor muitas vezes é difícil. 
Em muitos casos, em torno da lesão principal existem ilhotas ou cordões de células neoplásicas 
que proliferam e podem dar origem a novos tumores. Geralmente é retirada certa quantidade 
de tecidos aparentemente normais (margem de segurança). Mesmo assim, o câncer tem 
tendência a recidiva local. Durante certo tempo na evolução inicial de carcinomas, as células 
neoplásicas ficam restritas à camada epitelial e limitadas pela membrana basal. Como não há 
invasão do estroma subjacente, fala-se em carcinoma in situ (CIS). Os exemplos mais 
conhecidos de CIS são os do colo uterino, da pele e da mama. 
Características e propriedades das células malignas 
Bioquímicas: tendênsia à síntese das isoformas das enzimas predominantes na dase 
embrionária> catalisam vias metabólicas menos complexas> vantagem em relação às cels 
normais. Glicólise mais eficiente (preferência pela via anaeróbia), captam aa’s mais rápido, 
suportam melhor a hipóxia. Menor adesão às cels vizinhas, menos diferenciadas. Seu 
metabolismo: obtenção rápida de grande qtde de energia. Muito ávidos por glicose> permite 
seu reconhecimento por PET (os pacientes recebem fluorodesoxiglicose, que é captada 
preferenc ialmente por células malignas, permitindo seu rastreamento no indivíduo). 
Adesividade: menor adesão – (1) modificações e irregularidades na membrana; (2) 
diminuição/ausência de estruturas juncionais; (3) redução de moléculas de adesão, p.ex 
caderinas; (4) diminuição de fibronectina fixa as células ao interstício; (5) grande 
eletronegatividade na face externa da membrana citoplasmática, aumentando a repulsão 
eletrostática entre as células; (6) diminuição de íons Ca++ nas células, provocando 5; (7) 
liberação de enzimas proteolíticas que alteram o glicocálice; (8) irregularidades em 
microvilosidades, diminuem o contato entre células; (9) aumento de ácido siálico em protenías 
da membrana. 
Crescimento autônomo: multiplicação fora do controle do organismo. 
Multiplicação e diferenciação celular: bem diferenciados> menos agressivos, 
crescimento mais lento; Malignos são geralmente menos diferenciados> ritmo rápido de 
crescimento. 
Motilidade: considerável> menor adesão; perda de inibição por contato, maior 
desenvolvimento do citoesqueleto> disseminação a distância. 
Angiogênese: cels malignas induzem a formação de novos vasos; 
Capacidade de invasão e de originar metástases: invadem tecidos adjacentese 
penetram em vias de disseminação (corrente sanguínea, vasos linfáticos). 
Funções celulares: por causa da desdiferenciação as cels tendem a perder sua função 
específica. Tumores anaplásicos perderam totalmente as propriedades morfofuncionais de 
suas células de origem. Há tumores bem diferenciados, morfofuncionalmente preservados. Há 
também neoplasias com desvios qualitativos e quantitativos variados. Adenomas ou 
carcinomas da cortical da suprarrenal podem produzir hormônios esteroides, mas são 
insensíveis ao feed-back, por exemplo. Podem provocar indução do estroma, como 
estimulação da atividade ostoblástica em metástases ósseas de adenocarcinomas (como 
próstata ou mama). 
Comportamento de células malignas in vitro 
Imortalidade: capacidade de se multiplicar indefinidamente. Cels normais realizam no 
máximo entre 50 e 60 divisões, esse nº reduz conforme a idade. As células possuem um tipo 
de “relógio”, contador das mitoses. Esse medidor está localizado no tamanho dos telômeros 
dos cromossomos – longas sequências repetitivas da subunidade TTAGGG, produzidas pela 
telomerase –, que se encurtam a cada divisão celular. Células normais -> baixa atividade da 
telomerase -> telômeros muito curtos -> senescência replicativa -> para de multiplicar -> caos 
mitótico -> morte celular. Células tumorais -> alta atividade da telomerase -> telômeros não se 
encurtam -> sem senescência replicativa. 
Perda de inibição por contato: quando as membranas de células normais se tocam, 
cessa crescimento e movimentação. Células malignas continuam se multiplicando mesmo após 
terem atingido esse estágio de confluência, e passam a formar pilhas de células superpostas. 
Esse fenômeno parece depender, pelo menos em parte, do sistema caderina/β-catenina. 
Alterações da forma: Células malignas são menos aderentes, desprendem-se com 
facilidade e em geral são esféricas. 
Diminuição das necessidades de soro: menor necessidade de FC, elas sintetizam os 
próprios fatores de crescimento (estimulação autócrina). 
Indepedência de ancoragem: as células normais necessitam de uma superficie sólida 
para se dividirem, já as cancerosas podem multiplicar-se em superfície gelatinosa, como o ágar 
mole. Isso é um dos melhores indicadores de transformação celular. 
Propagação e disseminação de neoplasias 
 A propriedade mais importante das células malignas é sua capacidade de invadir 
localmente, de ganhar uma via de disseminação, de chegar a sítios distantes e de neles originar 
novos tumores (metástases) -> maior gravidade no câncer. O poder de disseminação das 
células e a capacidade de originar novas colônias estão interligados, embora nem sempre 
invasão de tecidos vizinhos implique metastatização. 
 Metástases 
 Formação de uma nova lesão tumoral a partir da primeira, sem continuidade entre as 
duas. Sua formação envolve: (a) destacamento das células da massa tumoral original; (b) 
deslocamento dessas células através da matriz extracelular (MEC); (c) invasão de vasos 
linfáticos ou sanguíneos; (d) sobrevivência das células na circulação; (e) adesão ao endotélio 
vascular no órgão em que irão se instalar; (f) saída dos vasos nesse órgão (diapedese); (g) 
proliferação no órgão invadido; (h) indução de vasos para o suprimento sanguíneo da nova 
colônia, processos resumidos no esquema ao lado. Dependem de alterações na expressão de 
vários genes e sinais gerados no estroma. 
Certas neoplasias formam metástases preferencialmente em alguns órgãos, enquanto 
outros, como baço, estômago e músculos esqueléticos, são sedes pouco comuns de 
metástases. Teoria da semente e do solo – células malignas destacam-se do tumor e adquirem, 
ainda na circulação propriedades necessárias para se implantar em determinado órgão; um 
tumor primário promove alterações em órgãos distantes; metástases dependem da semente 
encontrar um solo devidamente preparado. 
As metástases seriam formadas por células com perfil genético diferente daquele do 
tumor primitivo. A progressão do tumor primário para tumor disseminado, com numerosas 
metástases, não seria um processo linear crescente que depende do aparecimento progressivo 
de clones cada vez mais malignos. Ao contrário, o tumor primitivo e as metástases teriam 
desenvolvimento paralelo, no sentido de que as células implantadas precocemente em 
diferentes órgãos sofrem alterações constitucionais necessárias para formarem colônias 
secundárias. 
destacamento 
deslocamento (MEC) 
invasão de vasos 
sobrevivência na 
circulação 
adesão 
diapedese 
proliferação (órgão 
invadido) 
neovascularização 
Formação 
-Destacamento de células tumorais do tumor primitivo 
- Deslocamento de células isoladas 
- Deslocamento de células em bloco sem transição epitelio-
mesenquimal 
- Invasão de vasos sanguíneos e linfáticos 
- Sobrevivênda de células tumorais na circulação 
- Saída de células tumorais drculantes para os órgãos e 
formação de novas colônias 
- Instalação, sobrevivência e proliferação de células tumorais em 
diferentes órgãos 
 
Carcinogênese: bases moleculares do câncer 
O câncer é resultado do acúmulo de múltiplas 
mutações não letais. 
A base é a mutação não letal, mas pode ser 
derivada também de agentes ambientais: químicos 
físicos e biológicos. 
Existem genes reguladores normais, que sem 
alterações particimpam das funções fisológicas da 
células. São eles: 
a) Proto-oncogenes 
b) Anti-oncogenes 
c) Genes reguladores da apoptose 
d) Genes reguladores do reparo do DNA 
Proto-oncogenes 
Os proto-oncogenes produzem proteínas 
normais que atuam no controle da proliferação e 
diferenciação celular. 
Proto-oncogenes mutaçãooncogenes 
Quando sofrem mutação, se transformam em oncogenes, que produzem 
oncoproteínas. Essas proteínas são responsáveis pelo estímulo da proliferação celular, 
sintetizando: 
Fatores de crescimento; 
Receptores dos fatores de crescimento; 
Transdutores intracelulares ou de sinal; 
Receptor de FC truncado. 
Cada oncogene é especializado em 
sintetizar um ou mais tipos de proteínas. Sendo 
assim cada tipo de oncogene é responsável por 
uma ação da célula, explicando, por exemplo, 
porque alguns cânceres sofrem mais metástases que outros, ou são mais agressivos, ou ainda, 
mais contidos. 
Os genes do câncer foram estudados da 
seguinte forma: extraíam DNA de massas 
cancerosas  clivavam os intervalos de interesse 
por enzimas de restrição  separavam as proteínas 
através da eletroforese  faziam a transfecção  
cultivavam essa fração de DNA isolado  as células 
se transformavam  isolavam o DNA  nova 
transfecção  a célula se transformava novamente, 
provando a carcinogênese. 
O RAS foi o primeiro oncogene isolado de 
tumor humanno, em 1982. 
Há abaixo uma tabela citando os principais 
fatores/proteínas secretados por alguns oncogenes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A ativação dos protooncogenes em oncogenes pode ocorrer de três formas: 
Translocação ou amplificação, nos quais há produção de proteínas normais em excesso, ou 
Mutação pontual, no qual hpa proteínas resistentes à degradação. 
a) Translocação – são exemplos de ocorrência: 
b) Amplificação gênica – mais de duas cópias do mesmo gene. Aumento de 
probabilidade. 
c) Mutação pontual – pode acarretar na procução de um mRNA com mutação  
uma proteína mutada, ou ainda, uma mutação no gene promotor pode acarretar 
no aumento da produção de uma proteína. 
Antioncogenes 
São genes supressores de tumor. Atuam 
regulando negativamente o ciclo celular,assim 
evitando a proliferação celular descontrolada. Sua 
inativação resulta no desequilíbrio entre proliferação, 
reparação e morte celular,pode ser herdada ou 
adquirida. 
Ex.: gene p53 – “Guardião do genoma”: progressão tumoral, neoplasias avançadas 
e/ou com metástase (ação na figura acima). Ou seja, esse gene (assim como os outros 
antioncogenes), 
protegem a célula de 
mutações, messmo 
quando ocorem eventos 
carcinogênicos. Mas o 
que acontece quando 
esse gene sofre 
mutações? 
Ocorrem danos 
ao DNA que resultam em 
células mutantes (figura). 
Gene Rb  relacionado ao retinoblastoma. 
Quando sofre mutação e é inativado, causa a patogenia. 
Na imagem é possível observar a inativação ocorrendo 
de forma esporádica e familiar. 
Abaixo vemos a ação da proteína Rb. Ela 
participa da regulação da taxa mitótica. 
Fisiologicamente se desliga da E2F, uma proteína que 
estimula a mitose, por causa da ligação do complexo 
cdk-ciclina (um conjunto de proteínas que controlam a 
saída da célula de uma fase para outra do ciclo celular – a fase que a célula vai sair e vai entrar 
depende do tipo/classe da 
proteína cdk e ciclina), como 
mostra a linha B da figura. Ao 
lado. No caso da existência de 
uma oncoproteína, o 
gene/proteína Rb estará 
sempre desativado, permitindo 
que E2F fique livre, 
estimulando a mitose, sem que 
seja necessário qualquer tipo 
de estímulo das proteínas 
responsáveis pelo controle da 
proliferação celular. 
 
 
 
AGENTES CARCINOGÊNICOS 
 
Agentes  lesão genética 
 transformação neoplásica 
Podem ser carcinógenos 
direros ou indiretos. 
Carcinogênese Química 
Descrita inicialmente em 1775 por Percival Pott, 
que observou a incidência de Cãncer de pele de escroto 
em limpadores de chaminé. 
Tipo Exemplo 
Químicos Hidrocarbonetos aromáticos 
policícliocos, aminas aromáticas, dieta, 
hormônios, metais 
Físicos Raios UV, radiação ionizante (raio-x, 
gama, outros) 
Biológicos Vírus do papiloma, Epstein-Barr 
1800: Tumores cutâneos foram induzidos em camundongos, experimentalmente, 
pincelados com alcatrão. 
Iniciação 
Primeiro estágio da carcinogênese  células sofrem efeitos dos 
carcinógenos  provocam mutações em alguns genes  células 
geneticamente alteradas, sem detecção clínica do tumor  
preparadas/iniciadas para a ação de um segundo tipo de agente  
irreversível. 
Promoção 
Segundo estágio da carcinogênese  células iniciadas sofrem o 
efeito dos agentes cancerígenos classificados como oncopromotores  
Transformaçãoda célula em maligna, de forma lenta e gradual  Contato 
longo e continuado como agente cancerígeno promotor  A suspensão do contato com 
agentes promotores: interrompe o processo. 
Os processos de Iniciação e promoção são melhor explicados no experimento abaixo 
O representa a apresentação da célula a um agente iniciador e o a ação de 
um agente promotor. 
É possível observar então que a ocorrência de um tumor depende não só de um, mas 
do estímulo dos dois tipos de agentes. Nos grupos 1 e 5, há a ação de apenas um deles e não 
há formação de tumor. Quando um agente iniciador age (ação a), e em seguida um promotor 
age diversas vezes num curto intervalo de tempo entre suas ações (ação b), há formação do 
tumor, mesmo com ação a e b separadas por um período de tempo. Isso é demonstrado no 
grupo 2 e 3. O agente promotor não é capaz de iniciar a ação, sendo necessário que o agente 
iniciador tenha sua ação antes dele para que o tumor seja formado, como pode ser observado 
no grupo 4. No grupo 6 é possível ver que mesmo que ajam, em sequência, inicador e 
promotor, é necessário um curto espaço de tempo entre os estímulos do promotor para que 
haja a formação do tumor, o que não ocorre nesse grupo. 
Alguns exemplos de carcinógenos químicos: 
 Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (alcatrões): São os carcinógenos 
químicos mais potentes. Fonte: combustão parcial do carvão mineral, 
petróleo, tabaco, carne defumada, café torrado. Ação: formação que se ligam 
ao DNA (duplas ligações). Ex.:Meticolantreno, bezopireno, etc. Tumores: 
pulmão, bexiga, etc. 
 Aminas aromáticas: Derivados da anilina e indústrias de borracha. Os 
trabalhadores que eram expostos tinham 50x mais câncer de bexiga. 
 Nitrosaminas: formadas a partir de aminas, nitritose amidas ingeridos. Há 
desaminação de ácidos nucléicos e mutações. Tumor: estômago. 
 Azocompostos: Derivados do azobenzeno (amarelo da margarina). Tumor: 
fígado. 
 Aflatoxina B1: Produzidos por algumas cepas de Aspergillus flavus (fungo que 
curte se reproduzir em oleaginosas – cuidado com a paçoquinha, ela parece 
inofensiva… mas só parece). Tumor:hepatocarcinoma. 
 Asbestos: Tecidos resistentes ao fogo, lonas de freio, ladrilhos, telhas amianto - 
Tumor:mesotelioma,broncopulmonar 
 Sacarina e ciclamato: Tumor de bexiga em ratos. 
 Agentes alquilantes: usados no tratamento do câncer e como 
imunossupressores. Exs: ciclofosfamida,clorambucila,bussulfan. Doam um 
grupo alquila ou meti la aum substrato. Podem causar: linfomas e leucemias. 
 Arsênico: Subproduto da fundição de metais (ligas, herbicidas, dispositivos 
elétricos, banhos de animais – pode estar presente em alguns shampoos). 
Tumor:pele. 
 Cromo: Indústria de cimentos. Tumor de pele e pulmões. 
 Níquel e cloro: Indústria, em geral, são voláteis. Tumor de mucosa nasal e 
pulmão. 
Carcinogênese física 
 Causado por radiação, ionizante ou não-ionizante. 
 Radiação ionizante de baixa energia 
 Eletromagnéticas (raios x, gama); Particuladas (nêutrons, prótons, alfa, beta). 
Tumores: bronquio-pulmonares (minas radioativas), leucemias e outros (bomba atômica), 
osteossarcomas (tintas fluorescentes), tireóide (raiox X). 
 Radiação não-ionizante 
 Raios UV. Quanto menos o comprimento de 
onda, maior a ação cancerígena (UVA > UVB > UVC). 
 Principais tumores: pele  basocelular e 
espinocelular; melanoma. 
Mecanismo de lesão: Luz Ultravioleta, Estabelece ligação covalente entre pirimidinas 
adjacentes numa mesma fita de DNA, TT/TC/CC – com formação de dímeros de timinas. 
Carcinogênese Viral (biológica) 
 Retrovírus 
 Oncogênese: RNA  transcriptase reversa  DNA viral (pró-vírus)  integração ao 
DNA da célula hospedeira. 
Ex: HTLV-1 – Vírus da Leucemia de células T humano, pode causar linfomas de células T 
no adulto. HIV – Vírus da imunodeficiência humana, pode causar linfoma não-Hodgkin. 
Vírus de DNA 
Oncoênese: Genes precoces (duplicação do DNA viral)  ligações estáveis com o DNA 
do hospedeiro  transformação celular. 
Exemplos: 
HPV – Papilomavírus humano: Subtipos de alto, médio e 
baixo risco. Causa 85% dos carcinomas cervico-invasivos. 
Oncogênese: inativação dos genes Rb e p53 pela ligação das 
proteínas E6 e E7. 
EBV – Vírus de Epstein-Barr: membro da família dos 
herpes vírus. Pode causar tumor de linfócitos B através do CD21 
dessas células (Linfoma de Burkitt, Doença de Hodgkin). Carcinoma Nasofaringeo → 100% há 
presença do vírus. Oncogênese: translocação do oncogene c-myc CR8q - → CR14q+.