PATOLOGIA RESUMO DE NEOPLASIAS - Capítulo 10 Bogliolo Distúrbios da proliferação e da diferenciação celulares.

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Luís Felipe Ponsoni MedUFOB 
Capítulo 10 – Bogliolo: Distúrbios da proliferação e da diferenciação celulares. RESUMO. 
 
DISPLASIAS 
Displasia é uma condição adquirida causada por alterações de proliferação e diferenciação, 
acompanhadas da perda ou redução da diferenciação das células afetadas. 
O exemplo mais conhecido é o da displasia epitelial, em que as células tem a proliferação 
aumentada, com redução na maturação dessas células, que passam a apresentar atipias celulares ou 
estruturais. 
Muitas vezes estão associadas a metaplasia ou se originam dela. As displasias mais 
importantes são as de mucosas, como do colo uterino, brônquios e gástrica, que podem preceder 
cânceres que se formam nesses locais. Podem, contudo, estacionar ou regredir, sem causar originar 
um câncer. 
 
Cariomegalia: atipia mais importante em displasia, resultante de alterações no conteúdo de DNA. 
No colo uterino por exemplo, há poliploidia e até mesmo aneuploidia. 
Tudo isso de monstra que displasia é um processo complexo, com muitas alterações na 
expressão de genes que regulam a proliferação e diferenciação das células, razão pela qual as 
displasias são chamadas de lesões pré-cancerosas. É bastante difícil distinguir entre displasia e 
neoplasia, inclusive pelas alterações genômicas que representam. Por isso as displasias epiteliais 
também são chamadas de neoplasias intraepiteliais, as quais podem ser de baixo ou alto grau, 
conforme a intensidade e extensão das alterações celulares, 
 O termo displasia também é usado para indicar outros processos patológicos de patogênese 
variada e pouco conhecida, como certos defeitos malformativos (como displasia renal) ou de doenças 
proliferativas acompanhadas de distúrbios arquiteturais, como displasia óssea. 
 
LESÕES E CONDIÇÕES PRÉ-CANCEROSAS 
 
Lesões pré-cancerosas apresentam maior probabilidade de evoluir par câncer do que o tecido normal 
que a originou. Ou seja, é apenas uma questão probabilística, de modo que a lesão não irá caminhar 
inexoravelmente para o surgimento de um câncer. É por isso que o nome mais apropriado seria lesões 
potencialmente cancerosas. 
As principais lesões pré-cancerosas são displasias, e, entre essas, as principais são as displasias do 
colo uterino, da mucosa gástrica, do epitélio brônquico, do epitélio glandular da próstata e do epitélio 
vulvar. Nesses locais é possível estabelecer uma gradação de intensidade do processo, em que existem 
lesões de baixo ou alto grau. Quanto maior o grau, maior a probabilidade de evoluir para câncer e 
menor será o tempo para ocorrer transformação maligna. 
Algumas hiperplasias e neoplasias benignas também são consideradas lesões pré-cancerosas, pois 
também tem maior risco de transformar-se em neoplasia maligna. Hiperplasia do endométrio e pólipos 
adenomatosos do intestino grosso, especialmente adenoma viloso, são bons exemplos, pois tem grande 
probabilidade de evoluir para adenocarcinoma. A regeneração hiperplásica que ocorre no fígado 
cirrótico também é um elemento importante na gênese do carcinoma hepatocelular. 
Algumas doenças genéticas, como defeitos hereditários em oncogenes tornam certos indivíduos mais 
predispostos a desenvolverem alguma neoplasia maligna. Inflamação crônica também é uma condição 
pré-cancerosa, já que nela ocorre alta proliferação celular para substituir as células lesadas e também 
há muitos danos celular por radicais livres. 
 
Luís Felipe Ponsoni MedUFOB 
Capítulo 10 – Bogliolo: Distúrbios da proliferação e da diferenciação celulares. RESUMO. 
 
NEOPLASIAS 
 
• Proliferação celular descontrolada 
• Perda da diferenciação 
• Alteração nos mecanismos regulatórios de multiplicação -> autonomia de crescimento 
Neoplasia pode ser definida como lesão constituída por proliferação celular anormal, descontrolada 
e autônoma, em geral, com perda ou redução da diferenciação das células. 
➔ O que diferencia uma neoplasia de uma displasia e de uma hiperplasia é a autonomia de 
proliferação. 
➔ Tumor é uma massa causada pelo aumento do número celular em um órgão sólido. 
 
As neoplasias podem ser divididas em dois grandes grupos: benignas e malignas. As benignas 
geralmente são não letais nem causam sérios transtornos ao hospedeiro, podendo evoluir durante muito 
tempo sem causar transtornos ao portador. Já as neoplasias malignas tem crescimento acelerado e 
geralmente provocam perturbações homeostáticas que acabam levando o indivíduo a morte. 
Em geral, características micro e macroscópicas permitem diferencias as neoplasias benignas 
das malignas. As neoplasias malignas e benignas possuem dois componentes: células neoplásicas 
(parênquima) e células conjuntivovascular. As propriedades biológicas das neoplasias dependem da 
interação entre esses dois. 
Classificação e Nomenclatura 
 
1. O sufixo -OMA é usado para indicar qualquer neoplasia, seja benigna ou maligna; 
2. A palavra carcinoma indica tumor maligno que reproduz epitélio de revestimento, podendo 
ser usada como sufixo; (adenocarcinoma, hepatocarcinoma); 
3. O termo sarcoma indica neoplasia maligna mesenquimal, usada como sufixo indica tumor 
maligno de certo tecido (lipossarcoma, fibrossarcoma); 
4. A palavra blastoma indica neoplasia de tecidos embrionários (nefroblastoma, neuroblastoma); 
 
Teratomas: tumores malignos ou benignos constituídos por tecidos derivados de mais de um folheto 
embrionário. Em teratomas benignos há diferenciação de tecidos (dentes, ossos, pele); em teratomas 
malignos encontra-se apenas raros esboços organoides. 
 
Neoplasias Benignas: 
• As células são diferenciáveis, podendo ser indistinguíveis das células dos tecidos que originou 
a neoplasia. 
• O crescimento lento do tumor permite que surja circulação capaz de nutrir suficientemente a 
célula, sem que haja necrose e hemorragias. Além disso, por não se infiltrar em tecidos vizinho, 
não gera ulcerações. 
• O crescimento do tumor é expansivo, geralmente esférico, de modo que o tumor fique 
encapsulado sob o estroma adjacente. Geralmente é totalmente removido nas cirurgias, com 
pouca recidiva 
• Há exceções a essas regras. 
o Adenoma pleomorfico de glândulas salivares com frequência recidiva após cirurgias 
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o Células de tumores benignos não se disseminam espontaneamente, mas podem ser 
levadas a distância, por traumatismo, por ex. 
o Tumores histologicamente benignos podem ser letais, pelas substancias que secretam 
(tumores pancreáticos secretores de insulina podem levar a hipoglicemia fatal. 
o Tumores situados em sedes vitais, como tumores na cavidade craniana, são 
biologicamente malignos, mesmo que o crescimento seja lento e com pouca capacidade 
de invasão (gliomas). Podem interromper a circulação do liquor, comprimir e deslocar 
estruturas vitais, e por fim levar a morte. 
*Por isso, as neoplasias não podem ser classificadas como malignas e benignas unicamente pelos 
aspectos morfológicos, mas deve-se levar em consideração os componentes da biologia da lesão, seu 
componente clinico e suas formas de evolução são indispensáveis para se rotular um tumor como 
benigno ou maligno. 
 
Neoplasias malignas 
 
• Taxa de crescimento alta 
• Figuras de mitose frequentes 
• Grau de diferenciação: desde bem diferenciados até anaplasicas 
• Atipias celulares e arquiteturais frequentes 
• Degeneração e necroses presentes 
• Tipo de crescimento infiltrativo 
• Cápsula geralmente ausente 
• Limites da lesão imprecisos 
• Efeitos locais e sistêmicos geralmente graves e as vezes letais 
• Recidiva presente 
• Metástases presentes 
 
Morfologia dos tumores 
 
- MACROSCÓPICA 
• Císticos 
 
• Sólidos 
o Tipo nodular: o tumor forma uma massa expansiva que tende a ser esférica. É visto 
em tumores benignos e malignos originados de órgãossólidos (rins, fígado e pulmões) 
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o Tipo vegetante 
Encontrado em tumores benignos e malignos que crescem em superfície (pele ou 
mucosas), formando uma massa poliposa, papilomatosa ou em couve-flor. 
 
 
 
 
 
o Tipo infiltrativo: praticamente exclusivo de tumores malignos. Infiltração maciça da 
região acometida, mas sem formar nódulos ou vegetações. O órgão fica espessado, mas 
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menos deformado que nas outras formas. Em órgãos ocos, quando do tipo anular, 
provoca estenose, como na imagem. 
 
 
o tumor ulcerado é o que sofre ulceração precoce. É quase exclusivo de neoplasias 
malignas. A lesão infiltra-se nos tecidos e ulcera no centro. 
 
 
- CARACTERÍSTICAS MICROSCÓPICAS 
Todo tumor é formado por dois componentes: células neoplásicas (parênquima tumoral) e estroma 
conjuntivovascular. No início só há as células neoplásicas. À medida que a lesão cresce (superior a 2 
mm), surge o componente estromático. Nas células neoplásicas, devido ao seu alto índice mitótico, o 
crescimento do estroma não acompanha a multiplicação elevada do parênquima tumoral, resultando 
muitas vezes em degenerações, necroses, hemorragias e ulcerações. Por isso as neoplasias malignas 
geralmente sangram e apresentam áreas de necrose. Não apresentam capsula devido ao crescimento 
infiltrativo. 
• Aumento do volume celular, sobretudo do núcleo em relação ao citoplasma 
• Cromatina maior e mais compacta – hipercromasia nuclear, podendo haver células bi ou 
multinucleadas 
• Figuras de mitose frequentes 
• Hipercelularidade 
• Pleomorfismo celular (aumento do volume e forma das células 
• Perda da diferenciação celular, apresentando atipias variadas. 
• Anaplasia: atipias acentuadas com perda completa das características morfológicas de uma 
célula. 
Por conta das atipias variáveis na população tumoral, ocorrem atipias histológicas e arquiteturais, 
pois as células não se organizam segundo a orientação própria do tecido normal. Ex: em 
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adenocarcinomas, as glândulas apresentam inversão da polarização das células e tendem a formar 
glândulas pequenas com luz reduzida, ou mesmo cordões celulares sem luz evidente. 
Como são menos aderidas entre si, as células cancerosas podem movimentar-se e infiltrar-se no 
estroma e nos tecidos adjacentes. 
Durante certo tempo na evolução as células neoplásicas ficam restritas a camada epitelial e 
limitadas pela membrana basal. Como não há invasão do estroma subjacente, fala-se em carcinoma 
in situ (CIS). Os exemplos conhecidos de CIS são os do colo uterino, da pele e da mama. 
 
Características e propriedades das células malignas 
 
• Características bioquímicas: 
o Síntese de isoformas das enzimas embrionárias – catalisam vias metabólicas menos 
complexas oferecendo vantagens as células tumorais 
o Células malignas captam aminoácidos em maior velocidade, e realizam a glicólise com 
mais eficiência, suportando melhor a hipóxia 
o Rápida proliferação e menor adesividade 
o Uso predominante da respiração anaeróbia 
• Adesividade: tem menor adesão entre si, devido aos seguintes mecanismos: 
o Modificações e irregularidades na membrana citoplasmática 
o Diminuição ou ausência de estruturas juncionais 
o Redução de moléculas de adesão, como caderinas 
o Diminuição de fibronectina, que fixa as células ao interstício 
o Grande eletronegatividade na face externa da membrana, aumentando a repulsão 
eletrostática entre as células 
o Diminuição de íons Ca nas células, q em condições normais neutralizam as cargas 
negativas 
o Liberação de enzimas proteolíticas que alteram o glicocálice 
o Irregularidades em microvilosidades, que diminuem o contato entre as células 
o Aumento de ácido siálico em proteínas da membrana citoplasmática, que diminui a 
adesividade das células ao colágeno e a fibronectina 
• Crescimento autônomo 
• Multiplicação e diferenciação celulares. Tumores malignos são menos diferenciados e com 
crescimento acelerado 
• Motilidade. A motilidade é maior devido à perda de adesividade e ao maior desenvolvimento 
e modificações do citoesqueleto. 
• Angiogênese. A angiogênese dos tumores é similar à que ocorre na cicatrização de feridas e 
em inflamações. Células tumorais, células do estroma tumoral e leucócitos liberam fatores 
angiogênicos como VEGF A e B e FGFb, que atuam no endotélio de capilares vizinhos 
induzindo sua proliferação, migração e diferenciação em novos capilares. A angiogênese é 
mantida pela inibição de fatores inibidores de angiogênese. Um dos estímulos da angiogênese 
no tumor é a hipóxia, já que o HIF (fator induzido por hipóxia) induz a transcrição de genes 
que codificam fatores angiogênicos. Os vasos neoformados no tumor são erráticos, dilatados, 
formando redes erráticas de fluxo sanguíneo, com áreas frequentes de micro-hemorragia e 
quantidade anormal de células endoteliais em proliferadas e em apoptose. Ocorre também a 
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linfangiogenese, embora ainda não se saiba seu significado, mas sabe-se que os vasos linfáticos 
são importantes para a disseminação do tumor. 
• Capacidade de invasão e de originar metástases (novas colônias tumorais). Essa capacidade 
se deve aos seguintes fatores: 
 1. ativação de genes que favorecem a produção de metaloproteases (MMP) 
 2. inibição de genes que estimulam inibidores de MMP. 
 3. menor adesão entre as células cancerosas. 
Etc. 
 
• Funções celulares. Por conta da perda da diferenciação, tendem a perder suas funções. Essa 
perda, no entanto, é variável, assim como o grau de diferenciação varia nos diversos tumores. 
Existem tumores anaplásicos, que perderam totalmente suas funções morfofuncionais. Existem 
tumores bem diferenciados, que produzem as mesmas substancias que os tecidos normais. E 
no meio existem neoplasias com desvios qualitativos e quantitativos variados. Adenomas ou 
carcinomas da cortical da suprarrenal podem produzir hormônios esteroides. Contudo, essas 
células perdem os mecanismos de regulação de secreção e síntese, de modo que acabam 
liberando na circulação qtd excessiva desses hormonais, resultando em síndromes clinicas de 
hipercorticalismo. As células neoplásicas também podem adquirir novas funções, como quando 
células não endócrinas passam a produzir hormônios como ACTH, paratormônio, eritropoetina 
etc, que são responsáveis pelas chamadas síndromes paraneoplasicas. As células neoplásicas 
tbm podem induzir o estroma, como na estimulação da atividade osteoblástica em metástases 
ósseas de certos adenocarcinomas da próstata ou da mama. 
• Inibição dos mecanismos de apoptose. Resulta da inibição dos genes pró-apoptóticos e 
aumento da expressão de genes antiapoptóticos, como o gene BCL-2, ou da inativação de genes 
cujo produtos fazem checagem de lesões do DNA, como o TP53. 
• Evasão da resposta imunitária. A capacidade dessa evasão se dá pela complexa interação 
entre as células neoplásicas, o estroma do tumor e as células imunitárias que, nesse ambiente, 
são forçadas a cooperar com as células tumorais, favorecendo a progressão do tumor. Esse 
microambiente promove uma supressão da resposta imunitária citotóxica. 
• Resposta inflamatória. A indução da resposta inflamatória recruta células tanto da resposta 
inata quanto adaptativa, que são “reprogramadas” e passam a colabora com otumor, 
produzindo fatores de crescimento, fatores angiogênicos, e proteases que favorecem a 
proliferação, sobrevivência e deslocamento das células neoplásicas. Além disso há secreção de 
citocinas pró-inflamatórias pelas células neoplásicas que induzem uma resposta Th2, em que 
os macrófagos são induzidos a trabalhar para o reparo e regeneração, favorecendo ainda mais 
o tumor. 
• Autofagia. Algumas células tumorais são capazes de manipular a autofagia em seu proveito; 
em situações de privação de nutrientes ou por agressão por radiação ou quimioterápicos, elas 
ativam a autofagia e reduzem o volume celular, de modo que a célula fique transitoriamente 
quiescente, o que explica alguns casos de recidiva após aparente melhora pelo tratamento. 
• Instabilidade genômica 
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Comportamento das células malignas in vitro 
 
• Imortalidade. Células malignas possuem maior atividade da telomerase, de modo que os 
telômeros não se encurtam, não ocorrendo senescência replicativa nem caos mitótico. Com isso 
as células cancerosas continuam se multiplicando e acumulando novas mutações. 
• Perda de inibição por contato. 
• Alterações de forma 
• Diminuição da necessidade de soro. Células cancerosas requerem menor qtd de soro no meio 
de cultura para manter a proliferação, o que se deve a menor necessidade de fatores de 
crescimento. Além do fato de que as células malignas podem produzir seus próprios fatores de 
crescimento. 
• Independência de ancoragem. 
 
METÁSTASE 
 
A capacidade de se disseminar e de formar metástases constitui a diferença fundamental entre 
um tumor maligno e um tumor benigno. Embora o poder de disseminação das células e a capacidade 
de originar novas colônias estejam interligados, nem sempre a invasão de tecidos vizinhos culmine 
com metastização. Existem canceres como o carcinoma basocelular da pele e gliomas do SNC de alto 
grau de malignidade que são localmente invasivos, mas que não dão metástases. Em resumo, os dois 
processos andam juntos, só havendo metástase se houver invasão, mas não necessariamente a invasão 
resulte em metástase. 
Diferentes tumores podem ter diferentes modelos de tumorigênese e disseminação. Exemplos: 
O câncer de mama que expressa receptores hormonais, caracteriza-se por tumorigênese lenta, 
com vários anos entre as etapas carcinoma in situ e carcinoma invasor. As células do carcinoma invasor 
atingem precocemente a corrente sanguínea e permanecem por vários anos em pequenos grupos 
quiescentes em certos órgãos, antes de formar metástases. Já o câncer pulmonar tem tumorigênese 
rápida, frequentemente sem lesões precursoras identificáveis, disseminação rápida e colonização de 
sítios metastático como ossos, pulmão e cérbero em poucos meses. 
No caso do câncer de cólon, pode levar décadas entre o estado de adenoma e o carcinoma invasor. 
Contudo, uma vez invasivo, o tumor dissemina-se e coloniza o fígado e os pulmões em meses. 
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Metástase é a formação de um novo tumor a partir do primeiro, mas sem continuação entre os 
dois. É um processo complexo que depende da interação entre células malignas e os componentes dos 
tecidos normais, principalmente do estroma. a formação de metástases envolve: 
1. Destacamento das células da massa tumoral original. 
2. Deslocamento dessas células através da MEC. 
3. Invasão de vasos linfáticos ou sanguíneos. 
4. Sobrevivência das células na circulação (lá é um ambiente hostil, com proteínas do 
complemento e células de defesa em abundância). 
5. Adesão ao endotélio vascular no órgão em que as células irão se instalar. 
6. Saída dos vasos nesse órgão (diapedese) 
7. Proliferação no órgão invadido. 
8. Indução de vasos para o suprimento sanguíneo da nova colônia. 
 
Certas neoplasias formam metástases preferencialmente em determinados órgãos, enquanto 
outros, como baço, estômago e músculos esqueléticos são sedes pouco comuns de metástases. Ou seja, 
a metastização não é um processo aleatório. 
-> Teoria da Semente e Solo: as metástases dependem de a semente encontrar um solo 
preparado para sua implantação e o seu desenvolvimento. 
Hoje, sabe-se que células malignas se destacam do tumor e adquirem antes mesmo de caírem na 
circulação, propriedades necessárias para implantar-se em um determinado órgão. Sabe-se, ainda, que 
o tumor primário promove alterações em órgãos distantes, preparando-os para receber as células que 
irão implantar-se e originar metástases. Por isso, para ocorrer uma metástase, é necessário que as 
células cancerosas estejam preparadas para se instalar em órgãos com nicho previamente preparado 
(nicho pré-metastático). 
Há duas teorias não excludentes sobre o fenômeno da metástase. A mais clássica pondera que 
a metástase é um fenômeno tardio, em que células com potencial de se implantar em outros órgãos 
surgiram após várias alterações genéticas e epigenéticas aleatórias que originam clones capazes de 
formar lesões secundárias. Ou seja, esses clones são mais agressivos, infiltram-se nos tecidos e 
originam metástases formadas por células geneticamente semelhantes às do tumor primário. Mais 
recentemente, considera-se que as células cancerosas adquirem as propriedades de se implantar a 
distância em fase precoce do desenvolvimento do tumor. Segundo essa ideia, as células deixam o tumor 
primitivo muito precocemente, instando-se em locais distantes e sofrem alterações genéticas e 
epigenéticas distintas em diferentes sítios secundários, até originas subclones capazes de formar 
metástases. Nessa lógica, as metástases são compostas de células com perfil diferente do tumor 
primitivo. 
Essas duas teorias são sustentadas em tumores humanos e em modelo experimentais, e, 
independentemente da via, as metástases seguem os passos descritos a seguir. 
ETAPAS DA METÁSTASE 
1. Destacamento das células tumorais do tumor primitivo. 
 O destacamento de células tumorais depende que ocorram modificações na expressão de 
moléculas de adesão: perda de algumas caderinas (Caderina E), expressão de caderinas N e R e 
mudança na expressão de integrinas, inibindo as que mantêm as junções entre as células e aumentando 
a expressão daquelas que aumentam a ancoragem das células à MEC, favorecendo emissão de 
pseudópodes para o deslocamento. 
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Em tumores epiteliais, o destacamento pode ser feito por meio de células isoladas ou em blocos 
celulares. 
O destacamento de células individualizadas se faz por meio do processo chamado transição 
epiteliomesenquimal (TEM), em que as células epiteliais perdem as características de epitélio 
(mudança em caderinas e integrinas, inibição da expressão de ceratinas) e adquirem propriedades de 
células mesenquimais moveis (moléculas de células mesenquimais indispensáveis para o 
deslocamento, como vimentina, SMA-alfa e proteínas G da família RHO). A TEM induz resistência a 
apoptose após perda de adesão. 
As células epiteliais perdem a polarização basoapical e ganham polarização anteroposterior, associada 
a emissão de pseudópodes. A TEM é um estado dinâmico reversível, já que, nos nichos onde originam 
metástases as células com fenótipo mesenquimal readquirem a diferenciação epitelial. 
 
2. Deslocamento de células em bloco sem transição epiteliomesenquimal. 
Em tumores epiteliais as células podem invadir a MEC em blocos ou em faixas que se destacam e se 
deslocam na MEC, permanecendo aderidas umas às outras, sem terem sofrido TEM. Os mecanismos 
de deslocamento envolvem a criação devias na MEC por ação de metaloproteases (MMP), e da 
expressão de moléculas na membrana das células que permanecem aderidas em bloco, de modo a 
permitir modificações no citoesqueleto de todas células do conjunto, facilitando o deslocamento. As 
MMP são produzidas pelas próprias células tumorais ou por células normais como fibroblastos e 
macrófagos induzidos pelas células malignas, de modo que a rede de macromoléculas presentes no 
caminho seja desestruturada pelas enzimas hidrolíticas. 
A atividade de MMP é modulada pro ativadores e inibidores. Entre os inibidores está o TIMP, cujo 
estudos demonstram que as taxas de TIMP tem relação inversa com a capacidade invasiva das células 
tumorais. Além disso, as células neoplásicas, por serem capazes de mudarem sua conformação 
espacial, podem deslocar-se entre as fibras de MEC sem destruí-las, por meio do movimento ameboide 
semelhante ao de leucócitos. 
 
3. Deslocamento de células isoladas. 
O deslocamento das células isoladas que sofreram TEM faz-se por movimento ameboide, com 
lançamento de pseudópodes, orientados por agentes quimiotáticos que podem ter origem na própria 
célula canceroso (fator autocrio de motilidade), no estroma, a partir da degradação de componentes da 
matriz, ou em células do estroma, como fibroblastos e leucócitos que produzem quimiocinas para as 
quais as células tumorais tem receptores. A expressão de receptores é importante para o deslocamento 
e colonização dos tecidos. Por exemplo, CXCR 4 e CXCR6 são expressos em muitos tumores. No 
carcinoma da próstata, por exemplo, esses receptores facilitam a colonização nos ossos em que os 
agonistas desses receptores são expressos (CXCL 12 e CXCL16). 
 
4. Invasão vascular 
Atraídas por quimiocinas produzidas pelas células endoteliais (CCL19 e CCL21), que atuam em 
receptores CCR7, as células tumorais deslocam-se em direção aos vasos sanguíneos e linfáticos. A 
penetração ocorre principalmente nos capilares e vênulas que tem a parede mais fina. Os macrófagos 
associados ao tumor têm um papel importante na penetração das células nos vasos, já que produzem 
MMP e fatores de crescimento para células tumorais. As células tumorais produzem CSF que faz os 
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macrófagos produzirem e secretarem MMP. As células malignas emitem então lamelipódios que 
afastam as células endoteliais e permitem a entrada das células malignas na luz do vaso sanguíneo ou 
linfático. As células em bloco penetram principalmente em vasos linfáticos, cuja parede é fenestrada. 
 
5. Sobrevivência de células tumorais na circulação 
Na circulação, a maioria das células tumorais é destruída pela força de cisalhamento da corrente 
sanguínea. As sobreviventes escapam dos mecanismos de defesa do organismo por meio da ativação 
da coagulação sanguínea, que resulta em ativação de plaquetas e formação de uma capa de fibrina 
sobre as células tumorais, protegendo-as dos efeitos lesivos da resposta imune. O uso de 
anticoagulantes reduz a formação de metástases. 
 
6. Saída de células tumorais circulantes para os órgãos (extravasamento vascular) e 
formação de novas colônias. 
As células malignas precisam ter moléculas de adesão que permitam sua aderência ao endotélio do 
órgão em que irá extravasar. Essa etapa ocorre ainda no tumor primitivo, de onde a célula sai 
endereçada para um determinado órgão. A saída do vaso depende de fatores quimiotáticos produzidos 
no órgão destino, para os quais a célula deve ter receptores. No carcinoma colorretal, por exemplo, as 
células deixam o tumor primitivo expressando o receptor MET e a selectina E, a qual se adere ao 
endotélio dos sinusóides hepáticos, enquanto o receptor MET é ativado pelo HGF produzido pelos 
hepatócitos e induz a migração das células tumorais para o lóbulo hepático. 
As células tumorais circulantes podem dirigir-se para a medula óssea e outros órgãos, onde encontram 
nichos que permitem sua sobrevivência, e ficar lá temporariamente, até que migrem para os órgãos em 
que irão se estabelecer definitivamente. Células migradas precocemente do tumor podem se 
estabelecer nesses nichos até sofrerem as alterações genéticas e epigenéticas necessárias para que 
adquiram o fenótipo necessário para colonizarem diferentes órgãos e formar metástases. 
 
 
 
7. Instalação, sobrevivência e proliferação de células tumorais em diferentes órgãos. 
Um pequeno número das células tumorais que adentram a circulação sobrevive e extravasa para a 
MEC. A formação de lesões secundárias irá depender se a célula extravasada irá encontrar um nicho 
adequado em que possa se proliferar e promover angiogênese. O sucesso dessa célula implantada irá 
depender do fenótipo que ela adquiriu na origem, permitindo-lhe que tenha os receptores para os 
fatores quimiotáticos e de crescimento existentes na MEC do órgão destino. Muitas vezes a própria 
célula tumoral induz as células do órgão a produzirem fatores de crescimento, quimiocinas e citocinas 
que lhes favoreçam o desenvolvimento. 
Para a instalação de um tumor em outro órgão é necessário que as células tumorais interajam 
com as células do órgão, criando um ambiente propício para a proliferação das células implantadas. 
Um fator essencial na formação de metástases e na sua progressão para lesões clinicamente 
significantes é a migração de células da medula óssea para o nicho pré-metastático, antes mesmo da 
migração da célula tumoral. Entre essas células da medula óssea estão precursores mesenquimais, 
precursores endoteliais e precursores da linhagem monocítica que originam, entre outros, macrófagos 
tumorais. Esses são alternativamente ativados e, junto com as células endoteliais, irão cooperar com a 
proliferação das células malignas e com a angiogênese. 
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Precursores mieloides
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Luís Felipe Ponsoni MedUFOB 
Capítulo 10 – Bogliolo: Distúrbios da proliferação e da diferenciação celulares. RESUMO. 
 
 
8. Nicho pré-metastático. 
O tumor primitivo induz em órgãos distantes alterações que os preparam para receber a metástase, 
antes das células tumorais circulantes ali chegarem. Assim, a formação do nicho pré-metastático define 
a localização da metástase. A formação desse nicho pré-metastático é induzida por fatores de 
crescimento e citocinas produzidas no tumor (VEGF, PIGF, TNF-a e TNF-B), que mobilizam células 
precursoras mieloides da medula óssea e induzem a produção da proteína S100, que exerce efeito 
quimiotático nos precursores mieloides VEGF+, atraindo-os para os espaços peribronquiolares onde 
se forma o nicho. 
 
 
 
VIAS DE DISSEMINAÇÃO DE CÉLULAS CANCEROSAS 
 
Via linfática: Principal via de disseminação inicial de carcinomas. 
O primeiro sítio das metástases é o primeiro linfonodo na via de drenagem linfática do tumor, chamado 
de linfonodo sentinela. A retirada do linfonodo sentinela para exames histológicos e pesquisa de 
metástase constitui um dos procedimentos importantes na conduta de muitos canceres, sobretudo o de 
mama. As metástases linfonodais de câncer de pulmão aparecem primeiro nos linfonodos do hilo 
pulmonar, já as do câncer do quadrante superior externo da mama aparecem primeiro nos linfonodos 
axilares. Depois do primeiro linfonodo a metástase surge nos outros linfonodos, podendo "saltar" o 
primeiro e surgir no segundo, ou então surgir em um linfonodo lá longe, sem relação topográfica, como 
no caso da metástase supraclavicular de um câncer gástrico. 
Os linfonodos com metástase geralmente estão infartados, podendo ser apalpados se estiverem em 
cadeias superficiais ou ser detectados em exames de imagens como radiografia, ultrassonografia, t.c. 
etc. quando estiverem em cadeias profundas. Nem todo linfonodo infartado próximo a um tumor 
significa metástase, bem como linfonodos de tamanhos normaispodem conter metástases 
microscópicas. 
 
 
 
Via sanguínea 
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Capítulo 10 – Bogliolo: Distúrbios da proliferação e da diferenciação celulares. RESUMO. 
 
 
 
Outras vias: O transporte das células tumorais pode também ser feito por canais, ductos ou cavidades 
naturais, deslocando as células para diferentes sítios onde podem se implantar. Quando as metástases 
de carcinoma são difusas no peritônio fala-se de carcinomatose peritoneal. 
 
 
Aspectos clínicos da metástase 
 
As metástases tem manifestações clinicas bastantes variáveis, podendo ser identificado 
somente o tumor primário, e, após sua ressecção, surgirem metástases meses ou anos depois, ou as 
vezes encontra-se primeiro a metástase podendo ou não ser encontrado o tumor primário depois. 
As metástases são, macroscopicamente, semelhantes a nódulos múltiplos e bem delimitados, de 
tamanhos diversos que podem estar na superfície ou na intimidade dos órgãos. Individualmente o 
nódulo metastático se assemelha a um tumor benigno, e, ao microscópio, geralmente é menos 
diferenciado que o tumor de origem, o que as vezes dificulta saber sua origem, embora raramente o a 
metástase seja mais diferenciada. 
Luís Felipe Ponsoni MedUFOB 
Capítulo 10 – Bogliolo: Distúrbios da proliferação e da diferenciação celulares. RESUMO. 
 
Outro aspecto importante é o tempo de aparecimento das metástases após a ressecção cirúrgica 
do tumor primário. Em alguns canceres como o carcinoma colorretal, esse tempo é curto, geralmente 
meses. Já em outros tumores, como o carcinoma de mama, o intervalo é longo, geralmente de alguns 
anos. 
Existem metástases dormentes que só surgem anos depois da retirada do tumor primário, 
principalmente em canceres da tireoide e do pulmão. Essas células cancerosas caem na circulação e 
implantam-se em tecidos ou formam colônias que não crescem por falta de estímulo, ou permanecem 
quiescentes com ciclo celular inibido, como ocorre com células-tronco de muitos tecidos. Como se 
sabe que existem células tronco do câncer, admite-se que estas possam permanecer quiescentes em 
nichos de órgãos para os quais migram. Em certo momento, o estímulo para retirar as células da 
quiescência reaparece, as quais voltam a proliferar e originam as metástases. Geralmente essas 
metástases manifestam-se após estados de imunossupressão, como ocorre com micrometástases de 
algum órgão que se manifestam no transplantado devido as medicações imunossupressoras. 
 
 
 
Carcinogênese | Mecanismos de formação e desenvolvimento de neoplasias 
 
Células tumorais se originaram de células normais que sofreram alterações no DNA (fatores genéticos) 
ou em fatores que controlam a expressão gênica (fenômenos epigenéticos). 
Os principais alvos dos agentes tumorigênicos são as células de reserva ou basais nos epitélios, células-
tronco nos tecidos hematopoiéticos e as células em G0. O aparecimento de tumores em células que 
não se renovam é mais raro, mas pode acontecer, pelo processo de desdiferenciarão, gerando células 
tronco do câncer ou células cancerosas. 
Células tronco do câncer 
Existem células-tronco nos canceres que são responsáveis pelas diferentes linhagens de células 
tumorais. Essas células se comportam como células tronco de tecidos normais, o que não significa que 
tenham origem nessas células. Essas células tem capacidade de multiplicar-se e originar células com 
autoduplicação limitada, das quais se originam as diferentes células do tumor. A ineficácia dos 
tratamentos atuais pode dever-se ao fato que eles eliminam a grande maioria das células do tumor, mas 
não destroem as células tronco que são responsáveis pelas recidivas. 
Estroma de neoplasias e carcinogênese 
O estroma tumoral tem funções que vão além de manter as células tumorais. O estroma tumoral tem 
várias células e propriedades diferentes do estroma do tecido de origem da neoplasia. O surgimento do 
tumor depende também de alterações genéticas e epigenéticas do estroma. O processo de 
carcinogênese depende da interação entre o estroma e as células tumorais, de modo que ocorram 
mudanças que permitam ou não o crescimento tumoral. Os carcinógenos induzem alterações tanto nas 
células que origina o câncer como também no estroma. 
Outra evidencia da importância do estroma do tumor para a progressão das neoplasias está na relação 
entre a inflamação crônica preexistente e a origem de alguns canceres. Isso se dá tanto pelos radicais 
livres presentes, que favorecem mutações e a instabilidade do genoma, quanto pelas citocinas e 
quimiocinas desse ambiente. IL-6, por exemplo, estimula a proliferação e sobrevivência de células 
tumorais. Citocinas pro-inflamatórias PGE2 e radicais livres reduzem a expressão do complexo MMR 
(complexo reparador de pareamento errado do DNA), favorecendo instabilidade genômica, detectada 
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DESDIFERENCIAÇÃO
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Capítulo 10 – Bogliolo: Distúrbios da proliferação e da diferenciação celulares. RESUMO. 
 
já em estágios pré-neoplásicos no carcinoma retal e no carcinoma gástrico associados a gastrite. As 
citocinas pró-inflamatórias também, induzem a instabilidade genômica por inibir parcialmente a 
atividade da p53 e de outras proteínas envolvidas na checagem de formação do fuso mitótico, 
favorecendo o surgimento de aneuploidia. 
Entre os exemplos de inflamação crônica e surgimento de câncer estão: 
Colite ulcerativa (carcinoma colorretal), hepatite crônica B ou C (carcinoma hepatocelular), gastrite 
crônica por Helicobacter pylori (linfoma e adenocarcinoma gástricos), etc. 
 
Etiopatogênese das neoplasias 
 
Os tumores são entendidos como o resultado de agressões ambientais em um indivíduo 
geneticamente suscetível. 
Fatores ambientais seguramente envolvidos na carcinogênese: Tabagismo (câncer de boca, 
pulmão, faringe, laringe, esôfago e bexiga), dieta rica em gorduras, principalmente associada ao 
carcinoma colorretal, obesidade, alimentos processados, alcoolismo, infecções (especialmente por 
alguns vírus como HPV), exposição a carcinógenos ambientais como radiações UV, ionizantes e 
alguns compostos químicos. 
A influência genética pode tanto ser forte e determinante (como no caso do adenocarcinoma 
da mama) quanto fraca (como no aparecimento de tumores carcinógenos químicos ou físicos), a 
depender do tipo de câncer. 
A obesidade aumenta o risco de várias neoplasias, como adenocarcinomas do esôfago, do 
endométrio, do pâncreas e da mama. 
O mecanismo pelo qual a obesidade aumenta o risco de câncer não é completamente conhecido, mas 
possivelmente se relaciona com alterações no metabolismo de hormônios sexuais (andrógenos, 
progesterona e estrógenos), insulina e fator de crescimento sinsulina-símile-1 (IGF1). Esses 
hormônios estão diretamente ligados a diferenciação e proliferações celulares, apoptose e 
angiogênese. 
O aumento da gordura visceral leva ao aumento da resistência periférica a insulina e 
hiperinsulinemia, com maior síntese de IGF-1 e menor produção hepática da globina transportadora 
de hormônios sexuais (SHBG), deixando os hormônios sexuais livres na sua forma bioativa na 
circulação. o IGF-1 é o ligante que ativa o IGFR-1 da via PI3K-AKT, que atuam na proliferação e 
sobrevivência celular. 
O aumento de estrógenos, especialmente associado ao aumento de progesterona, eleva o risco de 
câncer da mama. Esse risco está ainda mais aumentado na pós-menopausa pela menor produção da 
SHBG. Além disso, o soro de obesos está repleto de níveis aumentados de VEGF, fatores pró-
inflamatórios e vários outros fatores que estão relacionados com a carcinogênese ou a transição 
epiteliomesenquimal (TEM) no microambiente tumoral. Quanto maior o acumulo de tecido adiposo, 
maior o grau de hipóxialocal e indução de angiogênese, além de necrose e um permanente estado 
pró-inflamatório com constante migração de macrófagos e secreção de citocinas e TNF-alfa. Além 
disso o tecido adiposo funciona como um reservatório de carcinógenos químicos dada as 
propriedades lipofílicas de grande parte dos carcinógenos. 
 
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Capítulo 10 – Bogliolo: Distúrbios da proliferação e da diferenciação celulares. RESUMO. 
 
 
 
 
Genes e neoplasias 
Oncogenes e proto-oncogenes. 
 
Autonomia dos sinais de proliferação. 
 
Produtos de proto-oncogenes: 
 
Fatores de crescimento: 
Alguns sarcomas produzem o TGF-a e seu receptor (EGFR). 
 
 
PDGF – O proto-oncogene humano SIS que codifica a cadeia B do PDGF, responsável por 
transformar fibroblastos e outras células mesenquimais e induzi-las a proliferação. Alguns sarcomas 
(fibrossarcomas, osteossarcomas) produzem tanto o PDGF quando o seu receptor, enquanto células 
normais não os fazem. 
 
EGFR - mutado em carcinomas de mama e gliomas. Alguns sarcomas produzem o TGF-a e seu 
receptor (EGFR). 
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Nota
Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF)
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Nota
Receptor do fator de crescimento epidérmico. Ele é receptor do EGF - Fator de Crescimento Epidermal. Na vdd o TNF-alfa induz o aumento da expressão de EGFR
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Capítulo 10 – Bogliolo: Distúrbios da proliferação e da diferenciação celulares. RESUMO. 
 
 
Nesses casos a proliferação celular se dá por mecanismo autocrio, favorecendo o surgimento de 
mutações em outros genes. 
 
Mutações com ganho de função em oncogenes que codificam moléculas transdutoras do sinal 
do receptor: 
Mantem proteínas ativadas independente da ativação do receptor: 
BRAF no carcinoma papilifero da tireoide, que mantem ativa a via MAKP, responsável por ativação 
de genes de mitose e sobrevivência). 
 
HIPEREXPRESSÃO de genes que acionam o ciclo celular por translocação de um gene para junto 
de um promotor potente. 
- Cadeias pesadas das imunoglobulinas no linfoma de Burkitt -> translocação t (8;14) -> genes IGH e 
MYC 
IGH é um promotor potente. Aí quando o gene MYC sofre translocação pra perto do IGH, ocorre 
uma expressão aumentada. 
 O produto de MYC se liga a uma proteína (MAX) formando o complexo MYC-MAX, que se 
liga a regiões particulares do DNA e induz a expressão dos genes que estimulam a proliferação 
celular, especialmente o CDK. O aumento de MYC ativa a p53 que induz a célula a apoptose. Perda 
ou mutação de p53, como ocorre em inúmeras neoplasias, deixa a célula menos sujeita a apoptose, 
aumentando a probabilidade de surgirem tumores. 
 
Quebra cromossômica com inversão que gera genes que codificam proteínas ativas (receptores ou 
proteínas cinases do citosol), de modo que fiquem ativas independentemente do estímulo necessário 
para sua ativação. 
 
Insensibilidade aos sinais inibidores de mitose (supressores de crescimento). 
 
Mutação inativadora em genes que codificam moléculas reguladoras da via MAPK 
- Mutações em RAS -> perda de atividade da GTPase -> mantem a proteína RAS permanentemente 
ativada, induzindo a via AKT e MAPK. 
- Mutação com perca de função ou deleção do gene PTEN, que codifica a proteína fosfatase 
responsável por inibir a sinalização de PI3K/AKT. 
 
Mutação com perda de função ou deleção de genes supressores de tumor que controlam o ciclo 
celular: 
 
-pRB deixa de sequestrar E2F, de modo que a célula fique o tempo todo dividindo. pRB está 
correlacionada com o retinoblastoma. 
-p53 é responsável pela interrupção do ciclo celular e apoptose. Sua mutação leva a progressão do 
ciclo celular em células com danos no DNA. 
 
Perda de inibição por contato/inibição dependente de densidade por mutação entre a caderina 
e a b-catenina. 
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AUTÓCRINO
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Nota
E2F é um fator de transcrição. pRB é um regulador da intérfase.
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Capítulo 10 – Bogliolo: Distúrbios da proliferação e da diferenciação celulares. RESUMO. 
 
Essa inibição depende do sistema caderina/beta-catenina, que, quando as células estão separadas 
(sem adesão pela caderina), beta-catenina fica livre no citoplasma, ativando fatores de transcrição. 
 
Gene supressor de tumor 
NF2 (neurofibromatose) → proteína citosólica (merlina) → liga moléculas de adesão (caderina E) 
com receptores de fatores de crescimento → mantendo os inativos 
 
Quando a merlina tá ligada, ninguém prolifera. Quando não tem caderina se unindo, ou quando um 
receptor está ativo, a merlina se afasta aí a proliferação ocorre. Na mutação NF2, a merlina fica 
disfuncional e não consegue impedir a proliferação 
 
Modificação na atividade de fatores de crescimento e inibidores da divisão celular 
TGF-b (forte inibidor da proliferação celular), em células cancerosas passa a atuar ativando as vias 
que induzem a transição epitéliomesenquimal (TEM), já que inibem as vias de transdução de sinal que 
inibem a proliferação. 
 
Mecanismos epigenéticos na carcinogênese. 
 
Mecanismos epigenéticos na carcinogênese são aqueles relacionados com alterações gênicas que 
independem de modificações na sequência do DNA, mas sim na mudança de expressão gênica, como 
na metilação (silenciamento gênico) em genes supressores de tumor (BRCA-1 no carcinoma da 
mama), e em genes de reparo do DNA (MLH1 no câncer colorretal). Em outros canceres, ao contrário, 
ocorre a hipometilação do DNA, levando a instabilidade cromossômica e desrepressão de genes 
relacionados com a divisão celular ou super-expressão de genes antiapoptóticos. 
 
Micro-RNA e carcinogênese 
Os micro-RNAs estão envolvidos na inibição de mRNA, impedindo a tradução ou facilitando a 
degradação deste (silenciamento gênico). 
Em muitos tumores encontra-se expressão alterada dos miRNAs. Nas neoplasias, os alvos principais 
de miRNA são oncogenes e genes supressores de tumor. A falta de um determinado miRNA pode 
resultar em menor repressão de um oncogene, permitindo sua maior expressão. Já o excesso de miRNA 
pode bloquear a expressão de genes supressores de tumor. Nos dois casos há descontrole no processo 
normal de regulação da divisão celular. 
Vias intracelulares que comandam a carcinogênese 
O carcinogênese pode ocorrer por duas vias principais: 
- A via clássica (mais comum), associada a mutações variadas (desencadeadas por agentes conhecidos 
ou desconhecidos) e aditivas em oncogenes, genes supressores de tumor etc. 
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Metilação de genes supressores de tumor + hipometilação de genes relacionados com a divisão celular ou genes antiapoptóticos = câncer. 
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Luís Felipe Ponsoni MedUFOB 
Capítulo 10 – Bogliolo: Distúrbios da proliferação e da diferenciação celulares. RESUMO. 
 
- Via do fenótipo mutador, relacionado com defeitos no sistema de reparo do DNA (instabilidade 
genômica, que favorece o acumulo de mutações e genes associados à transformação neoplásica. Em 
alguns casos os tumores associados ao fenótipo mutador tem menor atividade proliferativa, logo, 
melhor prognóstico. 
→ A carcinogênese é um processo complexo, com muitos circuitos de sinalização que garantem a 
autonomia de proliferação, a sobrevivência e o deslocamento das células, e os circuitos que inibem a 
diferenciação. Alguns agentes como fatores de crescimento, hormônios e etc., interagem com seus 
receptores celulares, a partir dos quais são ativados alguns mediadores intracelulares, cuja ação resulta 
em efeitos nas células como multiplicação, diferenciação, morte celularetc. Existe uma ampla conexão 
entre os intermediários do processo, de modo que um componente da rede influencia em mais de um 
elemento do sistema, podendo atuar como ativador ou inibidor. Isso tudo é o modelo de REDES 
NEURAIS, que alguns elementos de "entrada" (fatores de crescimento, hormônios etc.) no sistema se 
combinam de várias maneiras para produzir elementos de "saída", que eu penso ser o resultado dos 
mediadores intracelulares (proliferação, morte etc.). 
→ O surgimento e o desenvolvimento de um câncer podem ser entendidos como 
resultado da ação de vários oncogenes e da inatividade de genes supressores de 
tumor, de reparo do DNA ou indutores de apoptose. 
 
 
Luís Felipe Ponsoni MedUFOB 
Capítulo 10 – Bogliolo: Distúrbios da proliferação e da diferenciação celulares. RESUMO. 
 
CARCINOGÊNESE VIRAL 
 
Vírus de RNA 
Os vírus oncogênicos de RNA são retrovírus. Esses são vírus compostos de RNA de fita simples que, 
ao adentrar em células e por ação da transcriptase reversa são convertidos em DNA de fita dupla 
(provírus) e se integram ao genoma celular. Alguns retrovírus possuem v-ONC (oncogenes virais) e 
outros não. Os v-ONC são proto-oncogenes que sofreram mutações durante sua incorporação pelos 
vírus ou são proto-oncogenes que se integraram próximo à promotores virais. 
O genoma dos retrovírus tem três genes (GAG, POL e ENV) e, em cada extremidade, 
repetições terminais longas (LTR). O gene GAG codifica proteínas do cerne do vírion; o POL, a 
transcriptase reversa; e o ENV, glicoproteínas do capsídeo viral. A região LTR é uma sequência 
regulatória da expressão gênica e contém pelo menos três componentes: (1) promotores; (2) 
aumentadores/acentuadores (sequências regulatórias de um gene que ficam tanto perto quanto longe 
do gene); (3) sítios de poliadenilação. 
A capacidade dos vírus de RNA de transformar células está relacionada com: (a) o vírus carrega 
um v-ONC; (b) ao inserir o cDNA no DNA da célula hospedeira, o retrovírus ativa proto-oncogenes, 
por meio da inserção de sequências promotoras ou aumentadoras; (c) codificação de proteínas 
truncadas; (d) o vírus induz transativação de oncogenes por 
inserção de sequências que codificam proteínas capazes de ativar oncogenes distantes do sítio de 
integração do genoma viral. 
Leucemia de células T: 
Causadas por um retrovírus (HTLV-1 e 2), que é transmitido por via parenteral (transfusão, uso de 
drogas injetáveis), sexo ou vertical. Os HTLV possuem 3 outros genes além dos genes normais de 
retrovírus: 
1. O gene TAX codifica a TAX, que, além de funções relacionadas a transcrição viral, ativa genes 
associados a proliferação celular (IL-2, MYC etc.) e promove instabilidade genômica. 
2. O gene REX codifica a REX, que estimula a transcrição de genes envolvidos na proliferação de 
linfócitos T (p. ex. IL-2, ativa a ciclina D e favorece instabilidade genômica 
3. O gene p21-REX - função desconhecida. 
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Nota
Vírus linfotrópico da célula T humana

Proteína TAX: ativa genes assoc. a proliferação celular IL-2 e MYC e promove instabilidade genomica
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Capítulo 10 – Bogliolo: Distúrbios da proliferação e da diferenciação celulares. RESUMO. 
 
 
 
Carcinoma hepatocelular (CHC) e linfomas B esplênicos: associados ao vírus da hepatite C - VHC 
(vírus de RNA, mas não é um retrovírus. 
O vírus não se integra ao genoma do hospedeiro. Os possíveis mecanismos da carcinogênese são: 
1. Proteínas do vírus ligam-se a pRB e `p53 e as inibem. 
2. Por induzir inflamação crônica, com necrose e regeneração, o vírus atua como promotor e indutor 
de alterações genômicas mediante radicais livres produzidos por células inflamatórias. 
 
Foi relatada associação de linfoma de células B do baço em indivíduos infectados pelo VHC, em que 
o tumor regride após tratamento que elimina o vírus. Pouco se conhece sobre os mecanismos da 
indução do linfoma pelo VHC. 
Vírus de DNA 
Na carcinogênese humana, os vírus de DNA importantes são os vírus do papiloma humano (HPV), o 
vírus Epstein-Barr (EBV), o vírus da hepatite B (HBV e o herpes-vírus humano tipo 8 (HHV 8). 
Há dois modos de infecção por vírus de DNA oncogênico: 
1. Célula permissiva - O vírus infecta a célula, e esta permite a transcrição de seus genes precoces e 
tardios, além de duplicação do seu DNA e lise celular. 
2. Célula não permissiva (não permite a replicação viral) - Os genes tardios responsáveis pela 
codificação de proteínas do plasmídeo não são expressos, porém, os genes precoces são transcritos, a 
célula permanece viável e o DNA viral se integra ao genoma da célula hospedeira. A expressão de 
genes precoces e a integração do DNA viral parecem ser os responsáveis pela transformação celular. 
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Capítulo 10 – Bogliolo: Distúrbios da proliferação e da diferenciação celulares. RESUMO. 
 
-> A expressão dos genes iniciais leva a síntese de algumas proteínas transformantes, que podem se 
ligar a proteínas codificadas por genes supressores de tumor, por exemplo, e as inativa. 
 
HPV 
 
- Tropismo para epitélio escamoso da pele e de mucosas. 
- Lesões proliferativas benignas e malignas. 
- O grande impacto do HPV em tumores humanos resulta de sua associação com lesões displásicas e 
malignas do colo uterino. 
 
HPV tipos 6 e 11: displasias de baixo grau (baixo risco). 
HPV tipos 16, 18, 31, 33, 35 e 51: displasias de alto grau (NIC III). Encontrados no CIS e no invasor. 
São de alto risco. 
 
Lesões benignas: Vírus encontra--se na forma epissomal (tipo um plasmídeo no citoplasma da célula 
hospedeira). 
 
Carcinomas: genoma viral integrado ao da célula hospedeira. Como ocorre no carcinoma do colo 
uterino. 
A proteína E7 do HPV liga-se a proteína RB (gene repressor de tumor), e a proteína E6 liga-se a p53, 
inativando-as. 
O DNA do HPV, no carcinoma do colo uterino, encontra-se integrado à o DNA celular, de modo que 
há um bloqueio da expressão da sequência E2 do genoma vira (E2 é repressora das sequências E6 e 
E7 do vírus). Assim, com baixa expressão de E2, E6 e E7 fica liberada pra fazer o estrago, pois seus 
produtos vão se ligar a p53 (E6) e E7 vai se ligar a pRB, impedindo sua atividade ou favorecendo a 
degradação via proteassomos. Nos vírus de alto risco, pE6 e pE7 tem alta afinidade a essas proteínas, 
ao passo que nos vírus de baixo risco a afinidade é baixa. Além disso a proteína E6 ativa a 
telomerase, enquanto pE7 inativa a p21 (proteína inibidora do complexo CDK4/ciclina). Além de 
tudo isso, pE6 e pE7 podem se ligar as proteínas da família RAD, dificultando os mecanismos de 
reparo do DNA, favorecendo ainda mais a instabilidade genômica. Fudidão. 
 
 
 
 
 
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Capítulo 10 – Bogliolo: Distúrbios da proliferação e da diferenciação celulares. RESUMO. 
 
Vírus Epstein-Barr (EBV) 
 
Herpes vírus que infecta células B e o epitélio orofaríngeo. 
 
Estima-se que 80% dos adultos no mundo todo já foram infectados por EBV. Ele infecta linfócitos B 
que possuem receptores (CD21) para o vírus. 
- A infecção é assintomática na maioria dos casos. 
- Em alguns casos surge a doença mononucleose infecciosa. 
- O EBV associa-se a neoplasias em alguns indivíduos. Nos imunossuprimidos ele é capaz de 
transformar células, enquanto em outras neoplasias de pacientes imunocompetentes ele pode bloquear 
a apoptose, facilitando a transformação. 
- O primeiro tumor associado ao EBV foi o linfoma de Burkitt. 
- O tumor apresenta-se de duas formas: uma endêmica, que acomete crianças da África e é a neoplasia 
da infância mais comum na região, e outra esporádica, menos comum e encontrada em diversas partes 
do mundo. 
- Nas duas formas existe translocação t(8:14), que resulta em ativação do c-MYC. – MYC translocada 
vai resultar em hiperexpressão de genes do ciclo celular, que, somado ao efeito antiapotótico do gene 
viral EBNA-1, induz o desenvolvimento do linfoma. 
- O EBV éum dos fatores causais do linfoma de Burkitt, mas incapaz de induzir tumores sozinho. 
- O EBV tbm está associado a outros linfomas, como o linfoma de Hodkin, o linfoma de células T/NK 
nasal e outros grupos. 
Medresumo: 
 
O EBV infecta células epiteliais da faringe e os linfócitos B. Conseguem entrar nessas células por 
meio da molécula CD21. Sugere-se que os genes virais desregulam os sinais proliferativos e de 
sobrevida normais das células portadoras da infecção latente. A membrana proteica 1 latente (LMP-
1) se liga e ativa uma molécula de sinalização que normalmente é ativada pelo receptor CD40 nas 
células B. A LMP-1, simulando a CD40, ativa as vias NFκB e JAK/STAT e promove sobrevida e 
proliferação das células B 
➔ O EBV tem tropismo por células B e está relacionado com a mononucleose infecciosa 
(doença infecciosa autolimitada e debelada pela imunidade do portador). 
➔ Está relacionado ainda com linfomas de células B e com o subgrupo de Linfoma de Hodgkin 
(principalmente, em pacientes imunodeprimidos). 
➔ O linfoma de Burkitt (um tipo de linfoma não-Hodgkin) é um tumor de linfócitos B mais 
comum na infância em certas regiões da África e em Nova Guiné. Nestas regiões, a forma 
mais comum deste tipo de tumor é o que se manifesta na região malar e mandibular. A 
sorologia destes pacientes indica imunossupressão e malária concomitante. Existe, portanto, 
um cofator ambiental – a malária. 
 
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Capítulo 10 – Bogliolo: Distúrbios da proliferação e da diferenciação celulares. RESUMO. 
 
 
 
 
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Capítulo 10 – Bogliolo: Distúrbios da proliferação e da diferenciação celulares. RESUMO. 
 
 
 
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Capítulo 10 – Bogliolo: Distúrbios da proliferação e da diferenciação celulares. RESUMO. 
 
 
 
VÍRUS DA HEPATITE B e C 
 
Indivíduos com infecção crônica pelo VHB tem risco 200 vezes maior de desenvolver carcinoma 
hepatocelular (CHC) do que pessoas não infectadas. Esse risco é muito elevado em crianças 
infectadas ao nascer, as quais desenvolvem infecção persistente em 90% dos casos. 
O DNA do HBV integra-se ao genoma de hepatócitos precocemente, independentemente da 
replicação viral. A integração é aleatória e parcial, mas ocorre em várias cópias do mesmo 
fragmento. Essa integração aleatória de vários fragmentos explica a instabilidade genômica que 
favorece o aparecimento de CHC. 
Duas proteínas expressas após a integração viral são importantes para a carcinogênese: 
a proteína X e a proteína truncada (MHBst), que atuam como transativadoras de genes que codificam 
fatores de transcrição potentes, aumentando a expressão de genes que favorecem a imortalização de 
hepatócitos (TGF-a e IGF-II. Assim como na infecção pelo vírus da hepatite C, inflamação crônica 
com necrose e regeneração favorecem a hepatocarcinogenese. 
 
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Capítulo 10 – Bogliolo: Distúrbios da proliferação e da diferenciação celulares. RESUMO. 
 
 
 
Outros agentes biológicos causadores de câncer 
 
 
CARCINOGÊNESE QUIMICA 
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Capítulo 10 – Bogliolo: Distúrbios da proliferação e da diferenciação celulares. RESUMO. 
 
Os carcinógenos são substâncias capazes de causar câncer. Podem ser diretos (agentes 
alquilantes ou acilantes com atividade eletrofílica intensa) ou carcinógenos indiretos (que precisam 
antes serem metabolizados para se tornarem eletrofílicos e ativos. 
Os carcinógenos químicos diretos e indiretos atuam sobre o DNA causando mutações, em que 
os genes mais afetados são RAS e p53. O principal mecanismo de ação dos carcinógenos químicos é 
a formação de compostos covalentes com o DNA (adutos de DNA) que aumentam a probabilidade de 
ocorrerem erros durante a replicação. Porém nem sempre essa mutação irá resultar em tumor, já que o 
organismo dispõe de ferramentas eficazes para reparar o DNA. Existe grande variação na capacidade 
dos diferentes tecidos e dos diferentes indivíduos na eficiência de reparação do DNA. Além disso, 
alguns carcinogênicos são capazes de inibir a atividade de enzimas reparadoras, além de sua ação 
mutagênica. 
Como sabemos, a carcinogênese é um processo que se manifesta em etapas múltiplas. A 
carcinogênese por agentes químicos é dividida em três estágios: 
➔ Iniciação: resulta da exposição de células a uma dose suficiente de um agente carcinogênico 
(iniciador); uma célula iniciada está alterada geneticamente, tornando-se potencialmente capaz 
de dar origem a um tumor. A iniciação isolada, no entanto, não é suficiente para a formação do 
tumor. A iniciação causa lesão DNA permanente (mutações) 
➔ Promoção: os promotores (tais como hormônios, fenóis e drogas) podem induzir tumores nas 
células previamente iniciadas, mas não são tumorigênicos por si só. Além do mais, os tumores 
não ocorrem quando o agente promotor é aplicado antes, em vez de depois, do agente iniciador. 
Isto significa dizer que os agentes químicos promotores não afetam o DNA diretamente e são 
reversíveis. 
➔ Progressão: indução de novas mutações genéticas com desenvolvimento de subclones de 
células neoplásicas. Onde o desenvolvimento de uma neoplasia invasiva é o ponto final da 
progressão. 
 
Os principais agentes químicos carcinogênicos são: 
• Agentes alquilantes com ação direta: parecem exercer efeitos terapêuticos com a interação 
e lesão do DNA, mas são exatamente estas ações que os tornam carcinogênicos. 
• Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos: precisam de ativação metabólica e podem induzir 
tumores numa grande variedade de tecidos e espécies. Eles podem ser produzidos a partir da 
combustão do tabaco, especialmente com o fumo de cigarros, e acredita-se que contribuem 
com o estabelecimento dos tumores do pulmão e bexiga. Também são produzidos a partir da 
gordura animal no processo de cozimento de carnes (como em churrascos) e presentes nas 
carnes defumadas e nos peixes. 
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Capítulo 10 – Bogliolo: Distúrbios da proliferação e da diferenciação celulares. RESUMO. 
 
• Aminas aromáticas e corantes nitrogenados: a ação carcinogênica destes elementos se dá 
principalmente no fígado, onde o agente carcinogênico final se forma pela ação dos sistemas 
do citocromo p450 oxigenase. 
• Agentes carcinogênicos de ocorrência natural: a aflatoxina b1, potente agente 
carcinogênico hepático, é produzida naturalmente por algumas cepas do fungo Aspergillus 
flavus que cresce no milho mal armazenado, arroz e amendoins. A aflatoxina e o HBV 
colaboram na produção de carcinoma hepatocelular em algumas partes da África e da China. 
• Agentes diversos: 
o Arsênico ou compostos de arsênico: é um subproduto da fundição de metais, 
componente de ligas, equipamentos elétricos e semicondutores. Causam tumores de 
pulmão, pele e hemangiossarcomas. 
o Asbestos: usado em diversas aplicações devido a sua resistência ao fogo, calor e atrito. 
Causa câncer de pulmão, mesotelioma (tumor maligno de serosas, como a pleura), trato 
gastrointestinal. 
o Benzeno: principal componente da luz a óleo e de algumas tintas, borrachas e 
adesivos. Causa leucemia, linfoma de Hodgkin. 
o Compostos do cromo: componente de ligas metálicas, tinas, pigmentos, preservativos, 
cimento. Causa câncer de pulmão e do pelo 
o Óxido de etileno: agente usado para o amadurecimento de frutas e nozes. Causa 
leucemia. 
o Cloreto de vinil: é utilizado como refrigerantes, monômero para polímeros de vinil, 
adesivos para plásticos, entre outros. Causa angiossarcoma e câncer de fígado. 
 
CARCINOGÊNESE POR RADIAÇÃO 
 
Assim como na carcinogênese química, as radiações também podem causar mutações e ativar 
oncogenes (principalmente o RAS) e/ou inativar genes supressores de tumor. 
 
Radiação ultravioleta(radiações excitantes) 
• Os raios UV provavelmente são o agente cancerígeno mais atuante na espécie humana. 
• Os cânceres de pele têm estreita relação com a exposição ao sol. 
• Indivíduos expostos muito tempo aos raios solares desenvolvem lesões pré-cancerosas da pele 
(ceratose solar), carcinomas basocelular ou de células escamosas e melanomas. 
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• O risco de aparecimento desses tumores é inversamente proporcional à pigmentação cutânea 
(melanina é um eficiente filtro da radiação UV). 
• Raios UVB são os mais implicados em tumores de pele. 
• A alteração mais importante causada no DNA pelas radiações é a formação de dímeros de 
timina. É uma mutação puntiforme que pode afetar oncogenes ou genes supressores de tumor. 
• Em cânceres humanos ou experimentais são encontradas mutações nos genes RAS e TP53 
associados a exposição UVB. 
• Assim como na carcinogênese química, em condições normais essas modificações no DNA 
podem ser reparadas pela maquinaria enzimática; os tumores só aparecem quando esses 
sistemas protetores falham. 
• Xeroderma pigmentoso (doença autossômica recessiva): sistema reparador deficiente - 
desenvolvimento de vários cânceres de pele já na juventude. 
• Pelo menos em animais a radiação UV estimula linfócitos T supressores a inibir a resposta 
imunitária (o que favorece o aparecimento de neoplasias). 
 
 
 
Radiação Ionizante 
Podem ser eletromagnéticas (raio X e gama) ou particuladas (partículas alfa, beta, prótons e nêutrons). 
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Capítulo 10 – Bogliolo: Distúrbios da proliferação e da diferenciação celulares. RESUMO. 
 
Evidências da ação cancerígena dessas radiações: 
■ Maior incidência de câncer cutâneo ou leucemias em radiologistas ou operadores de 
aparelhos de raios X que, no 
passado, não usavam a devida proteção 
■ Exposição excessiva aos raios X na infância aumenta a incidência de leucemias e câncer da 
tireoide 
■ Câncer broncopulmonar é mais comum em trabalhadores de minas que contêm compostos 
radioativos 
■ Aparecimento de osteossarcomas em operários que envernizavam mostradores luminosos e 
que tinham o hábito de 
umedecer com os lábios o pincel com material fluorescente contendo substâncias radioativas 
■ Aumento da incidência de leucemias e de tumores sólidos (mama, cólon etc.) em 
sobreviventes das explosões 
atômicas de Hiroshima e Nagasaki 
■ Aumento de câncer da tireoide em crianças que viviam nas proximidades do local do acidente 
de Chernobyl 
■ Aplicação experimental de radiações induz neoplasias em diferentes animais. 
 
O efeito carcinogênico das radiações ionizantes também se deve ao seu potencial mutagênico, que 
podem causar diversas alterações cromossômicas (translocações, quebras, mutações puntiformes e 
principalmente deleções). O poder mutagênico irá depender dos seguintes fatores: 
■ Tipo de células-alvo. Diferentes tecidos têm sensibilidade distinta. Quanto maior a taxa de 
renovação celular e menor o grau de diferenciação das células, maior é a sensibilidade. A 
medula óssea, por exemplo, é muito sensível às radiações ionizantes. Essa regra geral vale 
também para o tratamento dos próprios tumores, ou seja, neoplasias pouco diferenciadas ou em 
acelerada taxa de proliferação respondem mais à radioterapia 
■ Idade do indivíduo. Fetos, recém-nascidos e crianças são mais vulneráveis aos efeitos de 
radiações do que os adultos 
■ Eficiência dos mecanismos de reparo do DNA: mutações herdadas nos genes RAD e BRCA 
tornam o indivíduo mais suscetível à ação de radiações 
■ A resposta imunitária e o estado hormonal também influem na ação cancerígena de radiações. 
 
Síndromes hereditárias associadas a tumores 
 
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Capítulo 10 – Bogliolo: Distúrbios da proliferação e da diferenciação celulares. RESUMO. 
 
O câncer é uma doença genômica, já que o crescimento neoplásico é fruto de alterações gênicas que 
se perpetuam de uma célula para suas descendentes. Quando as mutações ocorrem em células 
somáticas, essas se transformam originando tumor. Já quando as mutações ocorrem em células 
germinativas, elas transmitem essas mutações ao novo organismo gerado, tornando-o mais suscetível 
a desenvolver neoplasia. Esse quadro é chamado de neoplasias familiares, já que a mutação pode se 
manifestar em vários membros de uma mesma família, com penetrância variável. 
As neoplasias familiares tem 3 características epidemiológicas importantes: 
1. história do mesmo ou dos mesmos tumores em vários membros, parentes próximos, de uma mesma 
família. 
2. Em geral os tumores aparecem em idade mais precoce que os tumores esporádicos correspondentes. 
3. Não é raro aparecer mais de um tumor no mesmo indivíduo. 
 
- Muitas síndromes associadas ao alto risco para o desenvolvimento de tumores são autossômicas 
dominantes, sendo 50% a probabilidade de aparecimento da mutação nos descendentes. O surgimento 
da neoplasia é variável, já que a penetrancia do efeito é bastante variável. 
- Em todos os casos das síndromes hereditárias associadas a risco aumentado para tumores, há 
mutações em oncogenes ou genes supressores de tumor. 
- Como a mutação ocorre na célula germinativa, ela aparece em todas as células do indivíduo. Porém, 
o potencial cancerígeno não é o mesmo em todos os tecidos, já que a regulação gênica varia nas células 
com diferentes tipos de diferenciação (células de diferentes tecidos). 
 
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Etapas da carcinogênese 
 
A formação e o desenvolvimento de neoplasias ocorrem em 3 etapas principais: 
• Iniciação: quando o agente carcinogênico induz alterações genéticas permanentes nas células. 
• Promoção: a célula iniciada é estimulada a proliferar, amplificando o clone transformado. 
• Progressão: O clone transformado prolifera, o tumor cresce, surgem células com potencial 
metastizante e a neoplasia se desenvolvem em sítios distantes da sua origem. 
 
Iniciação 
- A iniciação corresponde a transformação celular (modificações genômicas que alteram a resposta das 
células ao ambiente: capacidade de multiplicar-se de modo autônomo. 
- Menor responsividade a fatores inibidores do ciclo celular, a indutores da diferenciação celular ou a 
apoptose. 
- Uma célula apenas iniciada não origina tumor. 
- O iniciador tem ação irreversível, com efeito quando administrados de uma só vez ou em doses 
fracionadas. Ele (o iniciador) é sempre uma substância mutagênica, de natureza eletrolítica (afinidade 
por compostos nucleofílicos como proteínas, RNA e DNA). 
- A célula atingida pelo iniciador e cujo defeito no DNA não é corrigido precisa sofrer pelo menos 
uma divisão para que a iniciação ocorra. 
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Capítulo 10 – Bogliolo: Distúrbios da proliferação e da diferenciação celulares. RESUMO. 
 
- Podem haver mutações espontâneas ou erros de replicação do DNA durante a divisão celular 
(explicam grande parte dos eventos genéticos encontrados em neoplasias). Ou seja, nem sempre 
consegue-se identificar um fator externo como causador de mutação. 
 
Promoção 
- É a proliferação ou expansão das células iniciadas. 
- É um fenômeno indispensável para a fixação da alteração genômica e o aparecimento da neoplasia. 
- A multiplicação celular aumenta a probabilidade de novas mutações. 
- É um processo demorado e REVERSÍVEL, pois, caso sua aplicação seja interrompida antes de 
completada a promoção (divisões celulares) o efeito não se manifesta. 
- Os promotores são substâncias que tem propriedades de irritar tecidos e provocar reações inflamatória 
e proliferativa. 
- Todo agente que produz hiperplasia pode atuar como promotor. 
- Exemplos de agentes promotores: ésteres deforbol. fenóis, hormônios, medicamentos, calor, 
traumatismos etc. 
- O promotor não se liga ao DNA nem provoca mutações. 
- O promotor mais conhecido é o 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) que modula a expressão 
gênica, a proliferação e a diferenciação celular, já que uma das suas ações mais importantes é ativar a 
proteína cinase C (PKC), que catalisa a fosforilação de muitas proteínas envolvidas na proliferação 
celular. 
 
Progressão 
- A progressão tumoral é o processo que, após o surgimento do câncer, ele passa a sofrer modificações 
biológicas que o tornam (em geral) cada vez mais agressivo e mais maligno, se tornando um fudidão. 
- A progressão tumoral depende, além de outros fatores, de mutações sucessivas nas células, resultando 
na aquisição de propriedades mais agressivas, processo que é facilitado pela instabilidade genômica 
clássica das células cancerosas. 
- O câncer é formado por células heterogêneas, pois, com o tempo, vão surgindo novas populações 
celulares diferentes dentro da massa neoplásica. 
- Os clones que adquirem propriedades mais vantajosas para seu crescimento expandem-se se tornam 
a população predominante, enquanto muitos outros clones não sobrevivem (seleção natural 
Darwiniana, bitches). 
- Os clones que surgem a partir do clone original, mais ou menos adaptados, vão ser diferente dele nos 
aspectos citogenéticos, de imunogenicidade, de velocidade de crescimento, de exigência de fatores de 
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Capítulo 10 – Bogliolo: Distúrbios da proliferação e da diferenciação celulares. RESUMO. 
 
crescimento, de receptores de superfície, do poder de invasão e metastização, e também de resistência 
a medicamentos. Ou seja, conforme o tempo passa vão sendo selecionados os clones mais agressivos 
e mais malignos. 
- A progressão tumoral também depende de fatores do hospedeiro, como a resposta imunitária (se os 
novos clones forem mais antigênicos, provavelmente serão eliminados), estado hormonal (muito 
verificado em neoplasias dependentes de hormônios como alguns tumores da próstata e da mama). 
 
 
Embora a progressão tumoral tenha sido mostrada como um processo em que o câncer evolui para um 
estágio mais agressivo, nem sempre é assim. Existem exemplos (raros) de involução espontânea de 
tumores. Nesses casos provavelmente surgem clones menos adaptados ao crescimento tumoral ou que 
podem ser eliminados pelo hospedeiro. Outra possibilidade é que as células malignas sofram 
diferenciação, perdendo a capacidade de proliferação. Isso é possível porque, dada a instabilidade 
genômica, é possível que durante a evolução de uma neoplasia ela recupere a expressão de genes que 
condicionam a diferenciação celular normal. O ganglioneuroblastoma é um exemplo, já que pode 
transformar-se em ganglioneuroma e perder seu caráter maligno. Isso abre uma possibilidade 
terapêutica do câncer por meio de agentes indutores de diferenciação celular, que tem mostrado 
resultados promissores em algumas leucemias). 
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Capítulo 10 – Bogliolo: Distúrbios da proliferação e da diferenciação celulares. RESUMO. 
 
 
Nicho tumoral 
 
O estroma tem papel importante nas neoplasias por facilitar a proliferação e a sobrevivência das 
células cancerosas e a angiogênese. 
As células transformadas, precisam, então, de um nicho para a instalação e desenvolvimento de uma 
neoplasia - a carcinogênese só se efetiva quando há a formação de um nicho, que ocorre em 3 fases. 
 
1. Iniciação: 
- O nicho inicia com alterações nas células e na matriz extracelular do órgão envolvido. 
- Nos tumores epiteliais, as células transformadas ainda na fase pré-cancerosa induzem alterações no 
estroma por meio de citocinas e quimiocinas secretadas (por células de displasias ou neoplasias 
intraepiteliais) que acabam atraindo células da medula óssea (inicialmente células mieloides, que se 
diferenciam em CDDs que desviam a resposta Th1 para Th2). Secretam ainda CSF-GM e 
quimiocinas como CXCL1 e CXL8, além de IL-6, que fazem com que os fibroblastos se diferenciem 
em miofibroblastos produtores de fatores de crescimento e fatores angiogênicos, criando o ambiente 
pra sobrevivência e desenvolvimento das células transformadas. 
 
2. Expansão: 
- O nicho instalado se expande com a chegada de células da medula óssea (cuja produção é 
estimulada por exossomos liberados pelas células da neoplasia em progressão). 
- O aumento dessas células da M.O enriquece o estroma com células supressoras mieloides, 
fibroblastos e células dendríticas, que tornam o ambiente ainda mais rico em fatores de cresc. fatores 
angiogênicos que favorecem a proliferação das células neoplásicas e deslocamento para a resposta 
Th2. 
 
3. Maturação: 
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Capítulo 10 – Bogliolo: Distúrbios da proliferação e da diferenciação celulares. RESUMO. 
 
- O nicho expandido sofre maturação quando as células neoplásicas liberam produtos que "educam" 
as células do estroma a produzir maior qtd desses fatores facilitadores da proliferação, inibidores de 
apoptose e inibidores da resposta imune. 
 
➔ A formação do nicho pré-metastático, descrito muito anteriormente, pode ser considerada a 
continuidade dessa evolução das células e do estroma em neoplasias: a formação do nicho pré-
metastático em órgãos distantes garante a sobrevivência e a proliferação das células que para 
ele migram e originam as metástases. 
 
EFEITOS LOCAIS E SISTEMICOS DAS NEOPLASIAS 
 
As principais consequências das neoplasias benignas devem-se ao seu tamanho, à sua localização ou 
à sua capacidade de produzir substâncias biologicamente ativas. As dos cânceres decorrem dos vários 
efeitos devastadores provocados na sua sede e em órgãos distantes. 
 
EFEITOS LOCAIS 
Dependem em grande parte da sede e das dimensões do tumor. 
Quando dentro de canais ou estruturas tubulares, neoplasias malignas e benignas podem causar 
obstruções: 
- Do fluxo do liquor por tumores intraventriculares ou da região do aqueduto cerebral (resulta em 
hidrocefalia) 
- Do trato digestivo, neoplasias de esôfago, estomago ou intestinos (estenose esofágica ou pilórica, ou 
obstrução intestinal) 
- Da urina por tumores situados nas vias urinárias, causando hidro nefrose 
- Da bile, por tumores das vias biliares ou do pâncreas, causando icterícia. 
Tumores podem causar também a compressão e deslocamentos de órgãos ou estruturas, sendo os mais 
importantes: tumores cranianos comprimindo o tecido nervoso adjacente, compressão ou infiltração 
em nervos sensitivos causando dor. Outras consequências locais dos tumores são: ulcerações, 
hemorragias e infecções secundárias, principalmente quando localizados no TGI ou na pele. 
Hemorragia digestiva é bem comum em neoplasias beng. ou malig. do TGI, podendo ser muito 
volumosa e grave ou ser de pequena intensidade, mas persistente, causando anemia por deficiência de 
ferro. Tumores em órgãos moveis como o ovário podem sofrer torção do pedículo e causar interrupção 
do fluxo sanguíneo e infarto. 
 
EFEITOS SISTÊMICOS 
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Estão relacionados com distúrbios metabólicos devidos à produção de substancias tóxicas ou de ação 
fisiológica. 
 
➔ Produção de hormônios 
Tumores benignos (TB) ou malignos (TM) de glândulas endócrinas podem causar tanto aumento como 
redução de hormônios. 
A redução pode ocorrer por compressão ou destruição do parênquima glandular pelo crescimento do 
tumor, como os tumores suprasselares que comprimem a hipófise causando hipopituitarismo. De outro 
lado, as células neoplásicas podem produzir hormônios, havendo hiperfunção glandular. 
Certos tumores de glândulas endócrinas produzem os hormônios correspondentes causando 
SINDROMES DE HIPERFUNÇÃO, as vezes graves e potencialmente