CARCINOGÊNESE - RESUMO ONCOLOGIA

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Rômulo Roberto - ONCOLOGIA 
CARCINOGÊNESE 
PROLIFERAÇÃO CELULAR: 
• Proliferação e diferenciação celular são processos 
essenciais para os seres vivos. 
A proliferação celular, responsável pela formação do 
conjunto de células que compõem os indivíduos, é 
indispensável durante o desenvolvimento e 
necessário para repor células que morrem. 
A diferenciação refere-se à especialização morfológica 
e funcional das células que permite o 
desenvolvimento do organismo como um todo 
integrado. 
CICLO CELULAR: 
No seu ciclo celular as células encontram-se em 2 
etapas: 
1 – Mitose: quando as células dividem o material 
nuclear e fazem a citocinese (separação das 2 células 
após a formação completa dos dois novos núcleos). 
2 – Interfase: 
• Período entre 2 divisões celulares. 
• É a fase em que a célula não está se dividindo. 
• É divida em 3 fases: 
G1: É a fase em que a célula está executando as suas 
funções vitais, sintetizando proteínas, aumentando de 
tamanho, aumentando a quantidade de RNA para 
fazer outras proteínas. 
S: É o período em que a célula começa a se dividir, 
duplicando a quantidade de cromatina e de DNA. 
G2: Período em que todo o material genético já se 
encontra duplicado. A célula possui cromossomos 
duplos. 
• Algumas células ciclam continuamente como os 
epitélios de revestimento, outras, após a fase M, 
deixam o ciclo, vão para o compartimento G0 e 
quando estimuladas retornam ao ciclo na fase G1 
(hepatócitos). Há também células que, uma vez 
formadas, abandonam o ciclo celular e passam a não 
fazer parte do ciclo não replicativo, como os 
neurônios. 
 
CONTROLE DO CICLO CELULAR: 
• A regulação do ciclo celular é feita por: 
1 – Sinais externos, chamados fatores de crescimento; 
2 – Moléculas da própria célula, capazes de: 
- Perceber ameaças para a estabilidade do genoma 
(p53) ou 
- promover o início e a progressão da divisão celular 
(ciclinas e CDKs). 
• O ciclo celular é uma série de eventos regulados que 
culminam em duplicação do DNA e em divisão da 
célula. 
• No entanto, uma vez iniciado, esse ciclo não 
progride automaticamente, mas para em pontos de 
checagem ou de restrição, nos quais há uma 
interrupção, podendo haver continuidade ou bloqueio 
do ciclo. 
• Quando deve se ter o bloqueio do ciclo, como nos 
casos de lesão no DNA, o organismo reconhece essa 
lesão através de proteínas especializadas que inibem 
o ciclo celular em diferentes fases, estimulando a 
síntese de outra proteína, a p53, que estimula genes 
que codificam proteínas que param o ciclo em G1, S 
ou G2, promovem o reparo do DNA ou, quando não é 
possível, provocam apoptose. 
• Defeitos nesse sistema de checagem são a principal 
causa de instabilidade genômica em células 
cancerosas. 
• O principal momento de regulação está na fase G1, 
no chamado primeiro ponto de restrição (G1/S). 
• Outro ponto de restrição está em G2 (G2/M): as 
células duplicam o DNA e ficam à espera do sinal para 
realizar a mitose. 
• Assim, a fase só ocorre se a anterior estiver 
completa ou se as condições forem adequadas. 
• Esses pontos de checagem são importantes passos 
no controle da integridade do genoma. 
• A regulação da progressão do ciclo celular é feita, 
sobretudo, por 2 classes de proteínas as CDK e as 
ciclinas. 
• As ciclinas ativam as CDK, que ativam genes cujos 
produtos iniciam e fazem progredir o ciclo celular. 
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• Cada complexo ciclina/CDK regula determinada fase 
do ciclo e essas proteínas possuem inibidores (CDKI) 
que atuam impedindo o avanço de fase: 
- Os complexos ciclinas-D/CDK (2,4,6) iniciam e fazem 
progredir a fase G1. 
- O complexo ciclina-ECDK2 ativa a síntese de DNA 
(fase S). 
- O complexo ciclina A/CDK2 atua na terminação da 
fase S e início da G2. 
- O complexo ciclina-B/CDK1 termina G2 e induz o 
início da mitose (reorganização dos cromossomos, do 
citoesqueleto, etc). 
• Os principais pontos de restrição estão no início de 
G1, na transição G1/S e na transição G2/M. 
FATORES DE CRESCIMENTO: 
• Em organismos multicelulares, após completada a 
diferenciação e o crescimento, os órgãos e tecidos 
mantêm constante o seu tamanho, conservando o 
número de suas células. 
• A população celular global de um indivíduo adulto é 
mantida por meio da ação de fatores que controlam 
tanto a multiplicação, quanto a de sobrevivência das 
células, resultando do balanço entre o número de 
células originadas por mitose e o de perdas celulares, 
geralmente por apoptose. 
• Esses 2 fenômenos dependem de sinais específicos 
que determinam quando as células devem dividir-se 
ou quando devem morrer, a fim de manter a 
população em níveis homeostáticos. 
• A proliferação celular resulta da ação de agentes 
estimuladores e inibidores da divisão celular. 
• Os + importantes são os fatores de crescimento 
(produzidos por diferentes células e têm a capacidade 
de estimular ou de inibir a multiplicação celular). 
• Para atuarem, os FC se ligam a receptores 
específicos na membrana citoplasmática, citoplasma 
ou núcleo, atuando por mecanismo autócrino, 
parácrino, ou endócrino. 
• FCs mais importantes: 
- PDGF – fator de crescimento derivado de plaquetas: 
produzido por plaquetas, macrófagos, endotélio, 
células musculares e algumas células tumorais, 
estimula a proliferação de cel. Musc. Lisas, 
fibroblastos e células gliais. Além disso exerce 
quimiotaxia para monócitos e fibroblastos e estimula 
a cicatrização de feridas. 
- EGF – fator de crescimento epidérmico. 
- FGF – fator de crescimento de fibroblastos: estimula 
a proliferação de fibroblastos e de células endoteliais, 
sendo muito importante na angiogênese e na 
cicatrização. 
- TGF-alfa e TGF-beta – fatores de crescimento 
transformantes: TGF-alfa: estimula a proliferação de 
fibroblastos e células epiteliais. TGF-beta: tem efeito 
inibitório em muitas células epiteliais e estimulatório 
em, cél. Musculares lisas e em fibroblastos, tendo 
papel relevante na cicatrização e na fibrose em 
inflamações crônicas. 
- CSF – fatores estimuladores da formação de 
colônias: estimulam o crescimento e diferenciação de 
células hematopoiéticas (macrófagos e granulócitos). 
- IL-2: produzida por LTCD4, estimula a proliferação de 
linfócitos Th1 e CD8. 
- VEGF – fator de crescimento do endotélio: atua na 
formação de vasos durante a embriogênese e na vida 
adulta. Além disso, tem papel importante na 
angiogênese em tumores, inflamações crônicas e 
cicatrizes. 
- IGF – faores de crescimento semelhantes à insulina 
• Quando se ligam a seus agonistas, os receptores 
para FC ativam a expressão de genes das ciclinas D, 
cuja síntese aumenta, aumentando o número de 
complexos ciclina D/CD4 ou 6, que induzem a célula a 
passar do primeiro ponto de restrição e entrar no 
ciclo. 
• Se o receptor deixa de ser estimulado, a produção 
das demais ciclinas não ocorre, ficando a célula sem 
estímulo para vencer o segundo ponto de restrição 
(permanecendo quiescente ou em G0). 
NEOPLASIAS (NA PRÁTICA: TUMORES) : 
• Uma das características principais das neoplasias é a 
proliferação celular descontrolada. 
• Em geral, existe uma relação inversa entre 
multiplicação e diferenciação celular. 
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• Assim, quanto mais diferenciada uma célula, menor 
sua taxa de proliferação. 
• Em neoplasias, geralmente ocorre paralelemente ao 
↑ da proliferação, a ↓ da diferenciação celular, com 
a célula neoplásica sofrendo alteração nos seus 
mecanismos regulatórios e adquirindo autonomia de 
crescimento. 
• Assim, neoplasia pode ser conceituada como uma 
lesão constituída por proliferação celular anormal, 
descontrolada e autônoma,em geral com perda ou 
redução de diferenciação. 
• As neoplasias são dividas em 2 grandes categorias, 
as benignas e as malignas: 
NEOPLASIAS BENIGNAS: 
- Não são letais na maioria dos casos 
- Podem causar transtornos por seu volume ou 
localização (obstrução de órgãos e produção de 
substancias). 
- Têm crescimento lento. 
- As células crescem unidas e não infiltram nos tecidos 
vizinhos, formando uma massa geralmente esférica. 
- Facilmente removível em cirurgia. 
- Geralmente não recidivam após ressecção cirúrgica. 
NEOPLASIAS MALIGNAS (CÂNCER): 
- Muitas vezes letais. 
- Têm crescimento rápido. 
- Motilidade: as células malignas possuem menor 
adesão entre si, que é devida também à perda do 
fenômeno de inibição por contato. Assim, podem 
deslocar-se e infiltrar-se em tecidos adjacentes. 
- Angiogênese: 
*As células malignas induzem a angiogênese para 
garantir o suprimento sanguíneo necessário ao seu 
crescimento. 
* Células tumorais liberam fatores angiogênicos como 
VEGF A e B, induzindo proliferação de novos capilares. 
* Em muitos tumores, quanto ↑ a angiogenese, ↑ é a 
potencia de metastização do CA e mais rápida é a 
progressão. 
* No inicio de seu crescimento, a maioria dos tumores 
não leva à angiogênese e após meses ou anos, 
algumas células dentro do tumor mudam para um 
fenótipo angiogênico. 
- Capacidade de invasão e de originar metástases: as 
células cancerosas invadem os tecidos adjacentes, 
penetram em vias de disseminação e são 
transportadas para outros locais, onde são capazes de 
originar novas colônias. 
- Funções celulares: por causa da perda da 
diferenciação celular, as células neoplásicas tendem a 
perder suas funções específicas. No entanto a 
diferenciação funcional varia bastante, alguns 
tumores podem produzir as mesmas substancias 
sintetizadas pelos tecidos normais. Adenomas ou 
carcinomas da suprarrenal podem produzir hormônios 
esteroides e por não serem sensíveis aos mecanismos 
fisiológicos de controle da secreção, liberam 
quantidade excessiva desses hormônios. 
- Imortalidade: [...] 
- Não possuem inibição por contato: Quando as 
membranas plasmáticas de células normais se tocam, 
seu crescimento e movimentação se cessam. Células 
malignas continuam se multiplicando, formando 
pilhas de células. 
- Alterações da forma: células malignas, ao contrário 
das normais que geralmente são achatadas, são 
esféricas e se desprendem com facilidade. 
PROPAGAÇÃO E DISSEMINAÇÃO DAS NEOPLASIAS: 
• A propriedade mais importante das células malignas 
é sua capacidade de invadir localmente, de ganhar 
uma via de disseminação e de chegar a sítios distantes 
e de neles originar novos tumores (metástases). 
• Assim, metástases são, o selo de malignidade da 
neoplasia, uma vez que, por definição, neoplasias 
benignas não originam metástases, sendo um sinal de 
mau prognóstico. 
METÁSTASES: 
• Metástase é a formação de uma nova lesão tumoral 
a partir da primeira, mas sem continuidade entre as 
duas. 
• Classicamente considera-se que a metástase é um 
fenômeno tardio, em que células com potencial de se 
implantar em outros órgãos surgiriam após varias 
alterações genéticas e epigeneticas aleatórias que 
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originam clones capazes de formar lesões 
secundárias. 
• no entanto, tem-se admitido que células cancerosas 
adquirem propriedades de se implantar a distancia 
em fase precoce do desenvolvimento de um tumor, 
deixando o tumor primitivo no inicio e sofrendo 
alterações diferentes em diferentes locais 
secundários, até originar subclones capazes de formar 
metástases. 
• Sua formação Envolve: 
- Destacamento de células do tumor primitivo; 
- Deslocamento de células através da matriz 
extracelular; 
- Invasão de vasos linfáticos ou sanguíneos: células 
tumorais invadem vasos atraídas por quimiocinas 
produzidas por células endoteliais. 
- Sobrevivência de células na circulação: através da 
ativação da coagulação sanguínea, que resulta em 
ativação de plaquetas e formação de uma capa de 
fibrina sobre as células tumorais que as protege da 
resposta imunitária. 
- Adesão ao endotélio do órgão onde irão se instalar; 
- Saída dos vasos para o órgão; 
- Proliferação no órgão invadido e sobrevivência 
NICHO PRÉ-METÁSTICO: 
• Não basta que as células cancerosas caiam na 
circulação para que originem metástases, é necessário 
que elas estejam preparadas para se instalar em 
órgãos com nicho previamente preparado, o nicho 
pré-metástico. 
• Em alguns tumores humanos, observou-se que o 
tumor primitivo induz em órgãos a distancia 
alterações que os preparam para receber a metástase, 
antes de as células tumorais circulantes cheguem a 
eles. 
OBS: Em muitos tumores, observa-se a presença de 
células tronco, o que explica a heterogeneidade 
morfológica da neoplasia. São essas células que tem a 
capacidade de se implatantar a distancia e originar 
metástases, podendo permanecer quiescentes no seu 
nicho, com o aparecimento de metástases tardias 
após a retirada do tumor primitivo. A ineficácia dos 
tratamentos atuais em muitos canceres pode dever-se 
ao fato de que eles eliminam a grande maioria das 
células do tumor mas não destroem as células tronco, 
que são responsáveis pelas recidivas. 
CARCINOGÊNESE : 
• Processo complexo, multifásico e dependente de 
fenômenos genéticos e epigeneticos que culminam no 
surgimento de clones de células imortalizadas que 
adquirem a capacidade de se multiplicar 
autonomamente, de invadir os tecidos vizinhos e de 
dar metástases. 
• Células tumorais originam-se de células normais que 
sofreram alterações no DNA (fatores genéticos) ou em 
mecanismos que controlam a expressão gênica 
(fatores epigenéticos) em um ou + locos envolvidos no 
controle da divisão e da diferenciação celulares. 
• Os tumores são monoclonais, ou seja, formados por 
um clone que venceu a barreira do controle da 
proliferação celular e tornou-se imortal. 
• Desse clone surgem descendentes (subclones) com 
capacidade de sobreviver, invadir tecidos e se 
implatar a distancia, formando as metástases. 
• O processo de transformação maligna é multifásico 
e as células neoplásicas adquirem certas 
características: 
- Autonomia de proliferação: resulta de mutações 
ativadoras em oncogenes. 
- Insensibilidade aos sinais inibidores de mitose: 
decorrente de 
* mutação inativadora em genes que codificam 
moléculas reguladoras do ciclo celular. 
* mutação inativadora no gene p53, que inativa 
complexos ciclina/CDK. 
- Evasão de apoptose (inativação de genes que fazem 
a checagem de do DNA e a apoptose como o p53). 
- Autonomia de sobrevivência: possibilitada pela 
angiogênese que permite a nutrição das células 
- Instabilidade genômica: defeitos de genes de reparo 
do DNA. 
- Capacidade de evasão do sistema imunitário: deve-
se a interação entre as células transformadas, células 
do estroma e células do sistema imunitário que criam 
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um microambiente supressor da resposta imunitária 
citotóxica. 
- Capacidade de invadir tecidos e de metastizar; 
GENES NA CARCINOGENESE 
• As características celulares na carcinogênese são 
proporcionadas por fatores genéticos e componentes 
ambientais (vírus, agentes físicos e substancias 
químicas), tem papel no aparecimento de vários 
tumores. 
• Com relação aos genes envolvidos, estão aqueles 
que: 
- Estimulam a proliferação celular através dos fatores 
de crescimento, ciclinas, CDK (proto-oncogenes); 
- Controlam a proliferação dentro dos limites 
fisiológicos (Genes supressores de tumor); 
- Comandam o reparo do DNA e regulam a apoptose 
(p53). 
• Assim, uma neoplasia surgequando ocorrem 
anormalidades em um ou, o que é mais frequente, em 
mais de um desses genes. 
ONCOGENES E PROTO-ONCOGENES: 
• Os genes que promovem o crescimento celular 
autônomo são chamados de oncogenes, e seus 
equivalentes celulares normais são chamados de 
proto-oncogenes. 
• Assim, os proto-oncogenes são reguladores 
fisiológicos da proliferação e diferenciação celular e os 
oncogenes, se caracterizam pela capacidade de 
promover o crescimento celular na ausência de sinais 
mitogênicos normais. 
• Seus produtos, chamados de oncoproteinas 
lembram os produtos normais dos proto-oncogenes, 
com a exceção de que oncoproteinas não apresentam 
elementos reguladores. 
• Os proto-oncogenes tem múltiplos papeis, 
participando do crescimento e proliferação celular. 
• As proteínas codificadas por eles podem funcionar 
como ligantes e receptores do FC, transdutores de 
sinal, fatores de transcrição e componentes do ciclo 
celular. 
• Já as oncoproteinas codificadas pelos oncogenes 
fazem funções similares com seus equivalentes 
normais. 
• No entanto, favorecem a célula com auto-suficiencia 
no crescimento. 
Produtos de oncogenes: 
• Fatores de crescimento. Ex: C: diversas células 
neoplásicas desenvolvem auto-suficiencia do 
crescimento adquirindo a capacidade de sintetizar os 
mesmos fatores de crescimento a que respondem. O 
oncogonese SIS, que codifica a cadeia beta do fator de 
crescimento derivado de plaqietas PDGF, é produzido 
excessivamente em diversos tumores. Os mesmos 
tumores também expressam receptores para PDGF e 
são portanto responsivos ao estimulo autócrino. 
• Receptores do FC: vários oncogenes codificam os 
receptores do FC. 
• Ciclinas e CDK: Ciclinas, CDK e seus inibidores tem 
papel crucial na regulação da proliferação celular, de 
modo que anormalidade na sua síntese são 
encontradas em muitos tumores. 
GENES SUPRESSORES DE TUMOR: 
• Estão envolvidos no controle da multiplicação e da 
diferenciação celular, impedindo a proliferação 
desordenada. 
• Podem atuar diretamente no ciclo celular (inibindo 
complexos ciclinas/CDK - p53,p27) ou fatores de 
crescimento (pRB), ou indiretamente, em vias que 
ativam a apoptose. 
• Ao contrário dos oncogenes que dependem apenas 
de uma copia ativa do gene para manifestar o 
fenótipo (ação dominante), os genes supressores de 
tumor precisam ter os 2 alelos afetados para induzir o 
câncer, tendo um comportamento recessivo. 
• A perda ou o defeito de um alelo de gene supressor 
de tumor podem ser herdados ou adquiridos. 
• Assim, a pessoa heterozigota para o gene, não tem 
neoplasia, mas apresenta risco maior de desenvolver 
um câncer. 
RB (gene do retinoblastoma): Sua inativação está 
envolvida no Retinoblastoma. O produto do gene RB é 
a pRB, que atua com repressora da divisão celular. 
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TP53: Defeitos no TP53 são a forma mais comum de 
alteração genética em tumores humanos. A função 
mais conhecida da p53 é manter a correta a 
replicação do DNA, estimulando genes para proteínas 
inibidoras de CDK quando células são agredidas por 
agentes mutagênicos ou sofrem erros na replicação 
do DNA. Isso provoca uma parada da proliferação 
para que o DNA seja reparado. Caso os defeitos 
persistam, a p53 induz a célula a entrar em apoptose. 
Portanto, quando a p53 deixa de cumprir seu papel, 
as mutações surgem e são transmitidas a células 
descendentes. Por sua importância, a p53 é conhecida 
como a guardiã do genoma. 
ETAPAS DA CARCINOGÊNESE: 
INICIAÇÃO: 
• É a fase de transformação celular, ou seja, 
mudanças induzidas por cancerígenos físicos, 
químicos ou biológicos, causam modificações 
genômicas nas células tornando-as capazes de se 
multiplicar sozinhas. 
• O iniciador é sempre uma substancia mutagênica e 
eletrofilica, ou seja, tem grande afinidade por 
compostos nucleofílicos, como RNA e DNA. 
• Ex: agentes químicos são capazes de ativar proto-
oncogenes ou inativar genes supressores de tumor. 
• No entanto, nem toda agressão ao DNA leva a 
transformação celular, pois os genes de reparo podem 
corrigir os defeitos ocorridos. 
• Assim, a célula atingida pelo iniciador e cujo o 
defeito no DNA não foi corrigido precisa sofre pelo 
menos uma divisão para que a iniciação ocorra. 
OBS: Mutações espotaneas ou erros de replicação do 
dna durante a divisão celular ocorrem com frequência 
e são suficientes para explicar os eventos genéticos 
encontrados em neoplasias. Por isso, em muitos casos 
não se consegue identificar um fator externo como 
causador da mutação. 
Promoção: A promoção consiste na expansão das 
células iniciadas, proliferando células transformadas. 
Os promotores são substancias que tem em comum a 
propriedade de irritar tecidos e de provocar reações 
inflamatórias e proliferativas. Fatores variados podem 
ser promotores: hormônios, medicamentos, calor, 
traumatismos, etc. 
PROGRESSÃO: 
• É a fase na qual as modificações biológicas 
(mutações) que tornam o CA cada vez mais agressivo 
e maligno. 
• Com o tempo vão surgindo populações celulares 
diferentes dentro da massa neoplásica, assim, as que 
não morrem, adquirem vantagens para crescimento, 
sendo selecionados clones mais agressivos. 
• Além da aquisição de novas características 
intrínsecas das células tumorais, a progressão dos 
tumores depende também de fatores do hospedeiro. 
A resposta imunitária por exemplo tem papel de 
destaque, se os novos clones adquirem forte 
antigenicidade, provavelmente serão eliminados. 
OBS: nem sempre é assim, em alguns casos raros ocorre a 
involução espontânea do câncer. 
CLASSIFICAÇÃO E NOMENCLATURA DE ATIVIDADES 
CELULARES: 
HIPOTROFIA 
É a redução quantitativa de componentes estruturais e 
funções celulares, resultando em diminuição de volume das 
células e órgãos atingidos. O mecanismo básico de 
aparecimento da hipotrofia é a redução do anabolismo 
celular, que resulta em menor renovação dos constituintes 
celulares mortos. Pode ser fisiológica (senilidade) e 
patológica (inanição, desuso, compressão, obstrução 
vascular, intoxicação por chumbo). As consequências 
dependem da redução da atividade e função do órgão 
acometido. 
HIPERTROFIA 
É o aumento quantitativo dos constituintes e das funções 
celulares, resultando em aumento volumétrico das células e 
dos órgãos atingidos. Para uma hipertrofia, o fornecimento 
de O2 e nutrientes deve ser maior para suprir aumento das 
exigências das células, e as organelas e enzimas devem 
estar íntegras, com inervação preservada. Representa uma 
adaptação das células e órgãos a uma maior exigência de 
trabalho. Pode ser fisiológica, como a hipertrofia da 
musculatura uterina durante gravidez, e patológica, como a 
hipertrofia do miocárdio após sobrecarga do coração como 
numa estenose valvar. A arquitetura do órgão permanece 
intacta. Em alguns casos, o estímulo pode ser tão intenso 
que também leva ao aumento do material genético, 
podendo levar à poliploidia nas células perenes ou à 
multiplicação celular nas lábeis ou estáveis. 
 
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HIPOPLASIA 
É a diminuição da população celular de um tecido, de um 
órgão ou parte do corpo. Há uma preservação do padrão 
arquitetural básico. Pode ser fisiológica (involução do timo 
e das gônadas no climatério) ou patológica (da medula 
óssea em infecções, levando a anemias aplásicas, ou na 
AIDS). As patológicas são reversíveis, salvo decorrentes de 
anomalias congênitas. Muitas vezes, anda junta com a 
hipotrofia. 
HIPERPLASIA 
É o aumento no número de células de um órgão ou parte 
dele. Decorre do aumento da taxa de reprodução celular, 
portanto só ocorre em órgãos com células lábeis ou 
estáveis. É necessário aumentodo suprimento sanguíneo, 
integridade morfofuncional das células e inervação 
adequada. Pode ser concomitante à hipertrofia. A 
capacidade de proliferação hiperplásica tem limites, 
conservando os mecanismos de controle da divisão celular. 
Além disso, é um processo reversível, no sentido se a causa 
é eliminada a população celular volta ao nível normal. Isso 
diferencia da neoplasia, pois nessa, o crescimento celular é 
autônomo e independe da ação de um agente estimulador. 
Porém, nem sempre é capaz identificar esse agente, de 
modo que muitas vezes não é possível distinguir com 
segurança uma hiperplasia de um tumor benigno. Pode ser 
fisiológica (hiperplasias compensadoras –rim- e secundárias 
a estimulação hormonal) e patológica (secundária a 
hiperestimulação hormonal, como síndrome de Cushing), 
além de inflamatórias (em inflamações crônicas, pode 
haver hiperplasia do epitélio ou conjuntivo, formando 
lesões papilomatosas). Muitas hiperplasias patológicas são 
consideradas potencialmente neoplásicas. 
METAPLASIA 
É a mudança de um tipo de tecido adulto (epitelial ou 
msesnquimal) em outro de mesma linhagem. A metaplasia 
resulta da inativação de alguns genes e desrepressão de 
outros (para diferenciar o tecido). Um exemplo é a 
metaplasia brônquica secundária a agressão persistente, 
como tabagismo, em que há mudança de epitélio 
pseudoestratificado ciliado em epitélio estratificado 
pavimentoso queratinizado ou não. Além disso, outro 
exemplo é o epitélio glandular seroso em epitélio glandular 
mucíparo, em uma metaplasia intestinal da mucosa 
gástrica. Nesses casos, o tecido metaplásico é mais 
resistente às agressões. Há a leucoplasia também, uma 
metaplasia de epitélio estratificado não queratinizado em 
um queratinizado com várias camadas. 
 
 
DISPLASIA 
É uma condição adquirida caracterizada por alterações do 
crescimento e diferenciação celular. Os exemplos mais 
conhecidos são as displasias epiteliais, em que pode haver 
atipias arquiteturais. Podem preceder tumores, como nas 
displasias de mucosas (colo uterino, gástrico e brônquico). 
Além de atipias importantes, as células displásicas podem 
apresentar alterações significativas no conteúdo de DNA, 
como uma polipoidia ou aneupleidia (visto em displasia de 
mucosa do colo uterino). O termo pode ser usado em 
processos patológicos cuja posição patogeética é variada e 
pouco conhecida, como em defeitos malformativos 
(displasia renal). 
LESÕES E CONDIÇÕES PRÉ-CANCEROSAS 
É uma condição probabilística e estatística, ou seja, são 
lesões estatisticamente mais propensas a desenvolver 
câncer. As principais são displasias, sendo algumas do colo 
uterino, mucosa gástrica ou epitélio brônquico. Quanto 
mais desenvolvida é a lesão, maior é a probabilidade. 
Certas hiperplasias e neoplasias benignas podem 
desenvolver câncer, como a hiperplasia do endométrio. 
RELAÇÃO ANGIOGÊNESE E CARCINOGÊNESE 
INVASÃO LOCAL 
É resultado do aumento da mobilidade associado com 
a pressão aumentada pelo crescimento da massa 
neoplásica. Acredita-se que haja produtos da 
degradação da matriz extracelular que funcionem 
como agentes quimiotáticos para células malignas 
(fator autócrino de motilidade). A baixa expressão de 
caderina (principalmente a caderina E, de epitélio) é 
responsável também pelo aumento da motilidade, por 
diminuir a aderência das células. O citoesqueleto mais 
bem desenvolvido também aumenta a mobilidade 
celular. 
Para atingir a via de disseminação por metástase, as 
células devem primeiro atravessar matriz celular 
(formada por membrana basal e conjuntivo 
intersticial). Vasos linfáticos e veias por possuírem 
paredes mais finas e não possuírem fibras elásticas, 
são mais facilmente penetráveis. Por ação de 
colagenases (que por sua vez são modeladas por 
inibidores teciduais de metaloproteinases, TIMP), as 
células cancerígenas podem adentrar em tecido 
conjuntivo (formado por colágeno, elastina, 
proteoglicanos e glicoproteínas como fibronectina, 
que se liga às células cancerígenas). A membrana 
basal é formada por colágeno tipo IV, sulfato de 
 Rômulo Roberto - ONCOLOGIA 
heparina e laminina (esta com função semelhante à 
fibronectina num câncer). A capacidade das células de 
se ligarem à fibronectina e à laminina indica 
habilidade de movimentação e disseminação. 
METÁSTASES 
É a formação de uma nova lesão tumoral a partir da 
primeira, mas sem continuidade entre as duas, 
geralmente num local distante. São só possíveis em 
tumores malignos, mas nem todo câncer origina 
metástase, mesmo os localmente invasivos. 
Geralmente é um sinal de prognóstico ruim. Quando 
surgem metástases, quase sempre o tumor é 
incurável. As manifestações clínicas geralmente estão 
relacionadas às metástases. Morfologicamente, 
apresentam-se como nódulos na superfície ou 
intimidade dos órgãos, com ou sem depressão central 
resultante de necrose. 
• Angiogênese: É o surgimento de novos vasos a 
partir de brotamentos de vasos adjacentes. 
Ocorre a partir de 2mm em tumores, uma vez que 
a difusão é impossível. Quanto maior a 
angiogênese, pior o prognóstico, uma vez que há 
mais nutrição e possibilidade de metástase. 
A angiogênese é regulada positivamente pelo FGF 
básico (fator de crescimento do endotélio vascular 
VEGF), TGFbeta, IL-8 e TNF-alfa. O VEGF é produzido 
em condições adversas como hipóxia, deficiência de 
glicose, etc. O TGFbeta atua por forma quimiotáxica, 
enquanto IL8 promove proliferação e migração, e 
TNF-alfa atrai macrófagos e células endoteliais. 
A angiogênese é regulada negativamente por 
trombospondina (estimulada por p53) e angiostatina. 
A perda de p53 nos tumores diminui trombospondina, 
levando à angiogênese. A p53 também reduz FGFb 
quando está em alta. 
A angiogênese consiste em dissolução da membrana 
basal de um vaso preexistente, migração de células 
em direção ao tumor, canalização para formar vasos e 
amadurecimento do leito capilar, com membrana 
basal formada. Pode-se tratar tumor com embolização 
de vasos ou usando fatores inibidores de angiogênese. 
VIAS DE DISSEMINAÇÃO 
São utilizadas as seguintes vias: 
o Linfática: É a principal via. O linfonodo mais 
próximo do tumor primário é o primeiro sítio 
de metástases, com exceções de metástases 
supra claviculares de câncer gástrico. Os 
linfonodos atingidos encontram-se 
aumentados de volume, sendo identificáveis 
via palpação ou exame de imagem. Nem toda 
linfadenomegalia próxima de um câncer 
indica metástase, podendo ser reflexo de uma 
hiperplasia reagente a antígenos tumorais. O 
mesmo ocorre em metástases microscópicas 
em linfonodos pequenos. 
o Sangúinea: Se dá pela circulação na corrente 
venosa devido inexistência de túnica média. 
As metástases iniciais se formam no primeiro 
órgão que as células encontram à sua frente, 
ex: tumores de órgãos tributários do sistema 
porta. No entanto, alguns tumores são 
seletivos, ultrapassando órgãos proximais e 
colonizando células distais. O número de 
células que penetram em um vaso sanguíneo 
é muito maior que o número daquelas que 
originam metástases, uma vez que a grande 
maioria morre por ação do sistema imune 
inato. Algumas células metastáticas podem se 
agrupar na presença de plaquetas e fibrinas, 
dificultando a morte. Além disso, capacidade 
de deformação para atravessar 
microcirculação aumenta efetividade de 
metástases. 
o Outras Vias: Podem ser canais e ductos ou 
cavidades naturais, além de pela ação de 
líquidos em caviades. Um exemplo é a 
carcinomatose peritoneal. 
• Crescimento Secundário: Esse processo inicia-se pelo 
abandono das células metastáticas do vaso pela adesão 
inicial delas ao endotélio vascular, como na inflamação. 
Isso é facilitado por moléculas como integrinas, 
caderinas e selectinas. Dentre as selectinas,destacam-
se VCAM, ICAM e PECAM. Metástases têm preferência 
por aderir em locais de inflamação, pois nela o 
endotélio está ativado por diversas citocinas. Há 
evidências de que tumores dão metástases em 
determinados órgãos, a partir de fatores inerentes à 
própria célula neoplásica. Em resumo, componentes 
tanto das células quanto dos órgãos são essenciais para 
aparecimento e localização de metástases. É a teoria 
da semente e do solo.