Latenciação de fármacos

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LATENCIAÇÃOLATENCIAÇÃO
FÁRMACO
UNIDADE DE 
TRANSPORTE 
TEMPORÁRIA
Síntese química
regeneração in vivo
FÁRMACO-
UNIDADE DE 
TRANSPORTE 
TEMPORÁRIA 
“PRÓ-FÁRMACO”
+
)$6(6�'(�$d­2�'(�80�)È50$&2
'26(
'(6,17(*5$d­2�'$�)250$�)$50$&Ç87,&$
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()(,72
)$6(�)$50$&Ç87,&$
)$6(�)$50$&2&,1e7,&$
)$6(�)$50$&2',1Æ0,&$
CONCEITO DE LATENCIAÇÃOCONCEITO DE LATENCIAÇÃO
HARPER, 1959 
Transformação química de um fármaco em forma 
inativa de transporte, a qual pode ser convertida, 
química ou enzimaticamente, ao fármaco de origem, 
dentro do organismo onde exercerá seu efeito
terapêutico.
BUNDGAARD, 1991
Necessidade de biotransformação para liberação do 
fármaco ativo.
H O
H O
O H
N H
H O
H O
O H
N H
H O
H O
O H
N H
H O
H O
O H
N H
O
O
O H
N H
O
O
e pi ne f r ina
i s o pr e na l ina
di pi v e f r ina
A N Á L O G O
P R Ó - F Á R M A C O
ANÁLOGO
PRÓ-FÁRMACO
FÁRMACO
Altamente tóxico
como tal
Instabilidade
Dificuldade de 
aceitação pelo
paciente (odor ou
sabor desagradáveis)
Duração de 
ação muito
curta
Metabolismo pré-
sistêmico
Baixa
especificidade
Não atravessa a 
barreira
hematoencefálica
Insolúvel em água -
não é absorvido 
não pode ser 
injetado
Absorção
incompleta
através da
pele ou pelo
trato GI
PROBLEMAS RESOLVIDOS PELA LATENCIAÇÃOPROBLEMAS RESOLVIDOS PELA LATENCIAÇÃO
OBJETIVOS DA LATENCIAÇÃOOBJETIVOS DA LATENCIAÇÃO
Aumento da biodisponibilidade
Prolongamento da ação
Diminuição da toxicidade
Seletividade de ação
Melhoria das propriedades organolépticas
Resolução de problemas de formulação
CONSIDERAÇÕES NO PLANEJAMENTO DE CONSIDERAÇÕES NO PLANEJAMENTO DE 
FORMAS LATENTESFORMAS LATENTES
1- Conhecer o problema que o fármaco apresenta e que 
compromete sua eficácia
2 - Funções químicas disponíveis na estrutura do fármaco, 
OH, NH2, COOH que permitem ligação ao transportador
3 - O tipo de ligação entre fármaco e transportador
4 - O transportador mais adequado ao objetivo pressuposto
5 - O processo de reversão que está intimamente relacionado
ao tipo de ligação empregada
CLASSIFICAÇÃO DAS FORMAS CLASSIFICAÇÃO DAS FORMAS 
LATENTES LATENTES (Wermuth, 1983)
zPRÓ-FÁRMACOS
pró-fármacos clássicos
pró-fármacos recíprocos
pró-fármacos duplos ou triplos
bioprecursores
zFÁRMACOS DIRIGIDOS
PRÓPRÓ--FÁRMACOS CLÁSSICOS FÁRMACOS CLÁSSICOS (Bundgaard, 1991)
Os processos de liberação compreendem apenas
reações hidrolíticas
OH
O
O CH3
O
H2NO2S N N SO2NH2
Ácido acetilsalicílico
Prontosil
PRÓPRÓ--FÁRMACO PARA MELHORAR A FÁRMACO PARA MELHORAR A 
BIODISPONIBILIDADE ORALBIODISPONIBILIDADE ORAL
NH
N O
O
F
OCH3
O
in vivo NH
N O
O
F
H
Fluoruracila 
agente antitumoral 
baixa biodisponibilidade oral
Carbamato 
- maior lipofilicidade 
- mais rapidamente
absorvido por via oral 
- liberado no plasma
PRÓPRÓ--FÁRMACO PARA MELHORAR A FÁRMACO PARA MELHORAR A 
BIODISPONIBILIDADE ORALBIODISPONIBILIDADE ORAL
NH2
O
N
N
O
S
H
O
O
HH
NH2
O
N
N
O
S
H
O
H
O
CH3
Et
O
O
OH
CH3
H
esterase
H2O
Bacampacilina
instável
ampicilina
O
O
H
S
O
N
N
O
NH2
H2O
- Pobremente absorvida por via oral 
(30 a 40%) 
- Relativamente estável em meio ácido
- Lipofilicidade adequada para 
melhor absorção oral (100%) 
- Labilidade enzimática suficiente
PRÓPRÓ--FÁRMACOS PARA MELHORAR FÁRMACOS PARA MELHORAR 
BIODISPONIBILIDADE ORALBIODISPONIBILIDADE ORAL
fanciclovir
O
CH3
in vivo
N
N
N
N
O
O
H2N
CH3
O
N
N
N
NH2N
OH
OH
penciclovir
- Pró-fármaco 
- mais lipofílico 
- melhor biodisponibilidade oral
- Fármaco 
- Análogo de nucleosídeo
- muito polar 
- e muito pouco lipofílico
- Antiviral →→
herpesvirus
O
O
O O
H
H
O
O
O
O O
H
H O
O
O O
H
H
O O
O
O
OHlipossolúvel hidrossolúvel
artemisinina
(Artemisia annua )
3355ÐÐ��))É5É500$&$&226�6�''$�$�$$5577((00,,66,,11,,11$$
O
O
O O
H
H
O
O
O
O O
H
H O
O
O O
H
H
O O
O
O
OHlipossolúvel hidrossolúvel
artemisinina
(Artemisia annua )
3355ÐÐ��))É5É500$&$&226�6�''$�$�$$5577((00,,66,,11,,11$$
PRÓPRÓ--FÁRMACOS PARA MELHORAR FÁRMACOS PARA MELHORAR 
BIODISPONIBILIDADE ORALBIODISPONIBILIDADE ORAL
PRÓPRÓ--FÁRMACO PARA AUMENTAR A FÁRMACO PARA AUMENTAR A 
DURAÇÃO DE AÇÃODURAÇÃO DE AÇÃO
O
NH S
O-
O
O
H
2
N+
N+
H
H
H
H
benzilpenicilina benzatina
Benzilpenicilina G
Meia-vida muito curta
Necessita de doses constantes
Sais com aminas de alto PM
Muito lipossolúveis 
Via IM formam depósitos
Absorvidos lentamente para 
a corrente sanguínea
Cl N
N
N
H2N
NH2+ CH2
OH
OH
COO-
COO-
2
embonato de cicloguanila
SO2HN NH
O O
acedapsona
&203/(;2 '(�$d®2352/21*$'$
PRÓPRÓ--FÁRMACO PARA AUMENTAR A FÁRMACO PARA AUMENTAR A 
DUAÇÃO DE AÇÃODUAÇÃO DE AÇÃO
O
( )5
enantato de noretisterona
O
O
acetato de medroxiprogesterona
OH
o
pentagestrona
EBCO
O
O
O
O
O
O
O
O
PRÓPRÓ--FÁRMACO PARA AUMENTAR A FÁRMACO PARA AUMENTAR A 
DUAÇÃO DE AÇÃODUAÇÃO DE AÇÃO
ESTERÓIDES 
DE AÇÃO 
PROLONGADA
PRÓPRÓ--FÁRMACO PARA MELHORAR A FÁRMACO PARA MELHORAR A 
FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA
NO2
CH
CHNHCOCHCl2
CH2O
HO
in vivo
CO(CH2)14CH3
HO
NO2
CH
CHNHCOCHCl2
CH2OH
palmitato de cloranfenicol
pró-fármaco 
insípido 
PRÓ-FÁRMACO
cloranfenicol 
fármaco 
gosto amargo 
FÁRMACO
&&22003322667722 ''2266((��88//&&((5522**ÈÈ11,,&&$$88''��������µµ0022//��..**�� Ì
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+
��
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68/,1'$&2
68/),72
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����
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68;,%8=21$
)(1,/%87$=21$
����
���
���
���
PRÓ-FÁRMACOS DE ANTIINFLAMATÓRIOS
NÃO-ESTERÓIDES
S
F
O
O
O
O
O
O
R
R
R
CH3
n-C9H19
pró-fármacos triglicerídicos da indometacina
O
O
O
O
( )n
( )n
O
O
O
O
n =
n =
8
16
pró-fármacos triglicerídicos do ácido acetilsalicílico
PRÓPRÓ--FÁRMACOS RECÍPROCOS FÁRMACOS RECÍPROCOS (Singh, Sharma, 1994)
O transportador também apresenta atividade farmacológica, 
sinérgica ou complementar ao fármaco principal.
N
SNH
O
O
O
N
O
F
N
NF
F
O
N
O
O OH
N
SH2N
transpeptidase
Ro 23 9424-
cefalosporina fluorquinolona
N
SNH
O
O
O
N
O
F
N
NF
F
O
N
O
O OH
N
SH2N
transpeptidase
Ro 23 9424-
cefalosporina fluorquinolona
PRÓ-FÁRMACOS 
RECÍPROCOS 
COM MELHOR
TOLERÂNCIA 
GÁSTRICA
O
R
N
H
O
d e r i v a d o s d o p a r a c e t a m o l
R
O
O
O á c i d o a c e t i l s a l i c í l i c o
N
O
O
t o lm e t i n a
O
O
O á c i d o a c e t i l s a l i c í l i c o c í c l i c o
O
b i s f e n i l a c ét i c o
O
O
N H 2
O
d e r i v a d o d e s a l i c i l a m id a
O
O
O
i b u p r o f e n o
g u a i a c o l
N
N
C l O
O
O
O
O
O
O
c lo f i b r a t o
á c i d o n i c o t í n i c o
PRÓPRÓ-- FÁRMACOS DUPLOS OU TRIPLOS FÁRMACOS DUPLOS OU TRIPLOS (Bodor, 1987)
A liberação dos fármacos, dessas formas latentes é 
realizada em duas ou três etapas, permitindo, não
raro, a resolução de problemas observados com o 
uso de pró-fármacos simples.
PENICILINAS DE MAIOR PENICILINAS DE MAIOR 
LIPOSSOLUBILIDADELIPOSSOLUBILIDADE
N
S
NH2
N
H
O
O
O O
O
O
N
S
NH2
N
H
O
O
O O
O
Opivampicilina bacampicilina
in vivo in vivo
N
S
NH2
N
H
O
O
O
OH
ampicilina
O
OH
H
H
O
+
+
+
H
O
OH
+
+
CO2
R
O
NH
N
S
O
O
O -
p enici lina -
NH 2
NH 2+
+
be nza tina
p e nici lina -2
NH 2
NH 2
+
+
hid ra b am ina
2p e nici lina
-
O
O
NH
H 2N
+ p enici lina -
p ro ca ina
PRÓPRÓ--FÁRMACO FÁRMACO 
PARA RESOLVER PARA RESOLVER 
PROBLEMA DE PROBLEMA DE 
INSTABILIDADEINSTABILIDADE
QUÍMICAQUÍMICA
HN
O
O
+
S O 3 -
na p si la to d e p ro p o xi fe no
O 2N
OH
O
NH
O
C l
C l
R = 
O
( )1 4
pa lm it a to de c lo ran fen ic o l
R
N
O
NH H
O
O
H C l
O
OH S
R
H
pa lm ita to de clin da m i cin a
N
N
N
+
C H 2
O
O
OH
OH
O
O
_
_
emb o na to d e pirv ínio
2
PRÓPRÓ--FÁRMACO FÁRMACO 
PARA DIMIUIR PARA DIMIUIR 
GOSTO GOSTO 
AMARGOAMARGO
O
O H
O H
H O
O H
O
O
O
O
O
O
tr i a c e ti na
3
O H
HO
O H
O
O H +
H
O
H6
4 N H 3
N N
N
N
i n vi vo
O H
C l
C l
C l
OC l
C l
C l
P
O
O -N a +
O H
OC l
C l
C l
O
O C lC lC l
OC l
C l
C l
N H
O
tri cl o ro e ta no l
PRÓPRÓ--FARMACO FARMACO 
PARA PARA 
ALTERARALTERAR
ESTADO ESTADO 
FÍSICOFÍSICO
BIOPRECURSORES BIOPRECURSORES (Wermuth, 1996)
Formas latentes biotransformadas por via quase que 
exclusivamente enzimática, não hidrolítica, ou, mais
especificamente, por sistemas de oxi-redução celular.
Objetivos:
1 - Diminuir toxicidade ou efeitos colaterais
2 - Melhorar biodisponibilidade oral
H5C6 NH
O
O
C6H5 O
O
O
O OH
O
O
OH
O
CH3O
O
CH3O
H5C6 NH
O
O
C6H5 O
O
O
O OH
O
O
OH
N+ACO.
-
H
in vivoO
O
H5C6 O
O
H5C6
taxol
Antitumoral no câncer ovariano 
- baixa hidrossolubilidade 
- via parenteral (óleo de rícino/etanol) 
- reações de hipersensibilidade
BIOPRECURSOR PARA DIMINUIR TOXICIDADEBIOPRECURSOR PARA DIMINUIR TOXICIDADE
Acetato de 2-metilpiridinio 
taxol
- mais solúvel em água 
- estável à temperatura
ambiente 
BIOPRECURSOR
BIOPRECURSOR PARA DIMINUIR TOXICIDADEBIOPRECURSOR PARA DIMINUIR TOXICIDADE
CH2O
CHO
CH2O COCH3
COCH3
COCH3 in vivo
CH2O
CHO
CH2O
H
H
H
+ 3CH3COOH
Triacetina Ácido acético
liberado na pelefungicida tópico
não irritante 
BIOPRECURSOR
BIOPRECUSOR PARA DIMINUIR TOXICIDADEBIOPRECUSOR PARA DIMINUIR TOXICIDADE
N
CH3O O
CH3
O
Cl
oxidação
metabólica
CH3O
O
Cl
CH3
O
OH
Indometacina
- antiinflamatório 
- irritação gástrica
- propriedades
ácidas
Análogo aldeído
menos irritante
biotransformado no plasma 
BIOPRECURSOR
composto ativolovastatina
H
COOH
O
O
O
HO
O
O
O
HO O
NH2
Cl
N N
NNH2
Cl
NH NH NH
NH NH
proguanil cicloguanil
composto ativolovastatina
H
COOH
O
O
O
HO
O
O
O
HO O
NH2
Cl
N N
NNH2
Cl
NH NH NH
NH NH
proguanil cicloguanil
composto ativolovastatina
H
COOH
O
O
O
HO
O
O
O
HO O
NH2
Cl
N N
NNH2
Cl
NH NH NH
NH NH
proguanil cicloguanil
composto ativolovastatina
H
COOH
O
O
O
HO
O
O
O
HO O
NH2
Cl
N N
NNH2
Cl
NH NH NH
NH NH
proguanil cicloguanil
composto ativolovastatina
H
COOH
O
O
O
HO
O
O
O
HO O
NH2
Cl
N N
NNH2
Cl
NH NH NH
NH NH
proguanil cicloguanil
composto ativolovastatina
H
COOH
O
O
O
HO
O
O
O
HO O
NH2
Cl
N N
NNH2
Cl
NH NH NH
NH NH
proguanil cicloguanil
BIOPRECURSORESBIOPRECURSORES
D IF E R E N Ç A S E N T R E 
B IO P R E C U R SO R E S 
E P R Ó -F Á R M A C O S
C a r a c te r ís t ic a s P r ó - fá rm a c o s B io p r e c u r so r e s
c lá s s ic o s
Constituição transportador + sem 
fármaco transportador
Lipofilicidade fortemente pouco 
modificada modificada
Bioativação hidrolítica oxidativa ou
redutiva
Catálise química ou somente
enzimática enzimática
F-T
F-T
F ------
TECIDO ALVO
TECIDO NÃO-ALVO
LIGAÇÃO A
PROTEÍNAS
RÁPIDA LENTA
- - - -
F
- - -
LENTA
RÁPIDA
RÁPIDA
F-T
SELETIVIDADE DE AÇÃO - MENOR TOXICIDADE
DISTRIBUIÇÃO AÇÃO EXCREÇÃO
FÁRMACOS DIRIGIDOS FÁRMACOS DIRIGIDOS (Schacht, 1996)
Formas de transporte inativas em que a substância ativa é 
unida a um transportador de característica peculiar, 
dependendo da seletividade por determinado grupo celular, 
tecido ou órgão.
Receptores na superfície das células reconheceriam e se 
ligariam oa transportador, permitindo, por endocitose, que 
o conjunto fármaco-transportador fosse levado ao interior 
da célula e ali dissociado, sendo o fármaco liberado
mediante ação de enzimas lisossômicas para agir no alvo
específico.
Minimizar os efeitos colaterais
S
N
S N
H
N
H
O
OO
O
OH
s u c c in i ls u l fa t ia z o l
f t a l i ls u l fa t ia z o l
f t a l i ls u l fa c e tam id a
s a la z o s s u l fa p i r id in a
S
N
S N
H
N
H
O
OO
O
OH
O
O
OH
S N
H
N
H
O
O
O
N
S N
H
N
O
O
N
OH
O
OH
SULFAS DE AÇÃO INTESTINALSULFAS DE AÇÃO INTESTINAL
O
N
N
H
O
R
S
N
H
O
O L - γγ - g l u t a m i l s u l f a m e t o x a z o l
N H 2
O
O H
O
O H
N H R '
R = 
R ' = a c e t i l
b u t i r i l
c l o r o a c e t i l
g l i c i l
L - γγ - g l u t a m i l s u l f a m e t o x a z o lN - a c i l -
L - γγ - g l u t a m i l s u l f a m e t o x a z o lN - a c i l -
A C I L A S E
O
N
N
N
H
O
S
N
HO
O
NH 2
O
O H
O
N
N
S
N
HO
O
N
H
O
O
O H
NH
O
- G A M A - G L U T A M I L T R A N S P E P T I D A S E
O
N
NH 2 S
N
H
O
O
s u l f a m e t o x a z o l
N H 2
O
O H
O
OH
+
á c i d o g l u t â m i c o
LIBERAÇÃO COM BASE EM ESPECIFICIDADE ENZIMÁTICALIBERAÇÃO COM BASE EM ESPECIFICIDADE ENZIMÁTICA
O
O
O O R
OH
O
O
O OH
OH
pró -fárm aco da cortisona
 cortisona
R
OH
O
OH
OH
OH
e ou tros g licosíd ios
GLICOSIDASES
BACTERIANAS
LIBERAÇÃO COM BASE EM ESPECIFICIDADE LIBERAÇÃO COM BASE EM ESPECIFICIDADE 
ENZIMÁTICAENZIMÁTICA
ANTIINFLAMATÓRIO DE AÇÃO ESPECÍFICA 
NO CÓLON
N
N H
N
S
O
O
O
H
+
N
O
N
O
N
S
+
N
O
N
O
N
S S - E N Z IM A
+
H
o m ep ra z o l
H S - E N Z IM A
s u l fe n am id a
H S - E N Z IM A - H + , K + - A T P a s e
BIOATIVAÇÃO ESPECÍFICABIOATIVAÇÃO ESPECÍFICA
O
N
NH
O
O
O
R
N 3
z id o v u d in a
N
OR =
N
lo g P = 1 ,6 4 + - 0 ,2 2
lo g P = 2 ,3 4 + - 0 ,1 5
( A Z T )
( A Z T )
N
O
O
B H E
( A Z T )
N
O
O
( O ) ( A Z T )
N
O
O
+
( A Z T )
+
N
O
O H
+
TRANSPORTE ESPECÍFICOTRANSPORTE ESPECÍFICO
PARAO SÍTIO ALVO PARA O SÍTIO ALVO -- SISTEMA CDSSISTEMA CDS
FÁRMACOS DIRIGIDOS
m e m b r a n a
f á r m a c o
r e c e p t o r
t r a n s p o r t a d o r
l i s o s s o m a
m e m b r a n a
f á r m a c o
r e c e p t o r
t r a n s p o r t a d o r
l i s o s s o m a
SÍNTESE DE FÁRMACOS DIRIGIDOS DE ESTREPTOMICINASÍNTESE DE FÁRMACOS DIRIGIDOS DE ESTREPTOMICINA
COM LIBERAÇÃO ESPECÍFICA EM MACRÓFAGOSCOM LIBERAÇÃO ESPECÍFICA EM MACRÓFAGOS
O
N
H
NH
O
O
OHOH
O
O
OHOH
O
O
OH OH
O
O
O
OH
O
O
N
H
NH
NH
NH2
NH2
NH
O
H
CH2OH
OH
H
OH
H
H
CH2NH2H
O
O
H
H
H
OH
NH
NH
O
OH
CH2OH
O
estreptomicina
estreptomicina fármaco dirigido de estreptomicina
manana derivatizada
X estreptomicina
+
O
N
H
NH
O
O
OHOH
O
O
OHOH
O
O
OH OH
O
O
O
OH
O
O
N
H
NH
NH
NH2
NH2
NH
O
H
CH2OH
OH
H
OH
H
H
CH2NH2H
O
O
H
H
H
OH
NH
NH
O
OH
CH2OH
O
estreptomicina
estreptomicina fármaco dirigido de estreptomicina
manana derivatizada
X estreptomicina
+
MÉDIA DE 0,5 MMOL DE SM/G DE DSM E 0,6 MMOL DE SM/G DE DCM.
ativação
enzima
pró-fármaco
antígeno
fármaco
ADEPT - ANTIBODY DIRECTED 
ENZYME PRODRUG THERAPY
LIBERAÇÃO DO FÁRMACO DIRETAMENTE NO TUMOR LIBERAÇÃO DO FÁRMACO DIRETAMENTE NO TUMOR 
VIA ADEPTVIA ADEPT
USO DE ADEPT NO DIRECIONAMENTO DE USO DE ADEPT NO DIRECIONAMENTO DE 
MOSTARDA PARA CÉLULA TUMORALMOSTARDA PARA CÉLULA TUMORAL
N
H
O
R NH
O
COOH
O
S
N
O
N
Cl
Cl
O
R NH
COOH
O
S
N
O
N
N
Cl
Cl
ACEnz
CO2+
H2+
Derivado fracamente 
citotóxico ligado a uma 
cefalosporina
Mostarda 
nitrogenada
altamente
citotóxicaBeta-lactamase 
ligada a 
cefalosporina
Beta-lactamase
ligada a um 
anticorpo (AC) 
na superfície da 
célulatumoral