APOPTOSE E CANCER

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Qual a relação entre Câncer e Apoptose?
Embora o câncer exiba características muito heterogêneas, todos os tumores malignos adquiriram a propriedade de crescer além dos limites impostos às células normais. A expansão clonal de uma célula transformada depende de um descontrole da sua capacidade proliferativa e de uma crescente incapacidade de morrer por apoptose. Portanto, apesar da enorme variabilidade do câncer, evidências demonstram que a resistência à apoptose é uma das características mais marcantes da maioria dos tumores malignos.
Universidade Estadual de Feira de Santana
Disciplina : Biologia Básica I
Professor: Lenaldo Muniz
Alunas: Andrezza Roosevelt de Oliveira Bastos e Márcia Taynan Carvalho 
Enquanto a apoptose é altamente ordenada a ponto de ser chamada de morte programada, 
a necrose é abrupta, ocorrendo após insulto extremo.
 
 
 
	
MORTE CELULAR PROGRAMADA AUTOFÁGICA
Alterações citoplasmáticas
	
Aumento da atividade autofágica Autofagossomas
Dilatação das organelas Vacuolização celular
Condensação da cromatina
 Diminuição volume celular
 Não há marginalização da cromatina
	
ENRRUGAMENTO CELULAR A célula murcha, condensa pela perda de água (bombas de membrana continuam funcionando)
PRODUÇÃO DE ENERGIA (ATP) É MANTIDA
MARGINALIZAÇÃO DA CROMATINA Ação das endonucleases - clivam DNA (fragmentos de 180 a 200 pb)
DIMINUIÇÃO VOLUME CELULAR
Superfície celular irregular Desprendimento de “bolhas”
 
O que pode causar uma injúria celular?
Hipóxia (falta de oxigênio)
Agentes físicos: trauma mecânico, temperaturas extremas, radiação
Agentes químicos: venenos, álcool, drogas narcóticas e terapêuticas, poluente ambiental
Agentes infecciosos: vírus
Reações imunológicas: hipersensibilidade
Danos genéticos
O que é mais vulnerável dentro da célula?
Produção de ATP
Manutenção da integridade da membrana celular
Síntese de novas proteínas e enzimas
Manutenção da integridade do DNA
INCHAMENTO CELULAR Grande influxo de água, Na+ e Ca++ (falha nas bombas de membrana)
QUEDA NA PRODUÇÃO DE ENERGIA (ATP) Função mitocondrial é comprometida
NÚCLEO PICNÓTICO picnose da cromatina (sem marginalização)
PERDA COMPARTIMENTALIZAÇÃO CITOPLASMÁTICA Lise dos lisossomos
RUPTURA DA CÉLULA (conteúdo celular espalhado) 
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REGULAÇÃO DO NÚMERO DE CÉLULAS NOS ORGANISMOS
	
MORTE CELULAR
 Fisiológica Patológica
Autofágica Apoptótica Outras Necrótica
Independente
de caspase
 Dependente de
 caspase
Via dos receptores de morte Via mitocondrial
 Via retículo
 Endoplasmático
					 
Proteínas Inibidoras da Apoptose
As proteínas inibidoras da apoptose ou IAP (Inhibitor of Apoptosis Protein) são moléculas que exercem seu papel antiapoptótico através da capacidade de inibir a atividade das caspases efetoras -3 e -7, da caspase iniciadora -9.
Diversos são os fatores que podem desencadear a apoptose, entre eles: ligação de moléculas a receptores de membrana, agentes quimioterápicos, radiação ionizante, danos no DNA, choque térmico, deprivação de fatores de crescimento, baixa quantidade de nutrientes e níveis aumentados de espécies reativas do oxigênio. A ativação da apoptose pode ser iniciada de duas diferentes maneiras: pela via extrínseca (citoplasmática) ou pela via intrínseca (mitocondrial).
 
	
	
Existem na forma inativa dentro da célula (pro-caspases) que podem ser ativadas através de clivagem em pontos específicos.
Caspases Iniciadoras ou ativadoras da morte: caspase 1, 2, 4, 5, 8, 9, 10, 12, 14
Caspases executoras da morte: caspase 3, 6, 7
CASPASES ATIVADORAS = ENZIMAS AGINDO EM SUBSTRATOS ESPECÍFICOS
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Referências
http://www.inca.gov.br/rbc/n_53/v03/pdf/revisao4.pdf
http://www.medicinacomplementar.com.br/temaFev03.asp
http://morpheus.fmrp.usp.br/bcmcitoesqueleto/comunicacao_Apoptose.html
http://mastologia.wordpress.com/2008/02/23/apoptose/
http://www.miniweb.com.br/ciencias/artigos/Apoptose3.html
É uma forma de morte celular programada ou suicídio celular. O fenômeno apoptótico é necessário, fundamental e altamente organizado para o desenvolvimento e a manutenção da integridade do organismo. O desencadeamento da apoptose é orquestrado tanto no desenvolvimento embrionário e na renovação tecidual como na resposta patológica à lesão celular (ruptura do DNA) ou à infecção por patógenos, ou seja, situações que representam ameaças à integridade do organismo.
 Apoptose e Câncer 13/07/2010
												 Volume 1
Informativo Biologia, Julho de 2010
MORTE CELULAR
PROGRAMADA
(processo fisiológico normal)
(participação ativa da célula)
(programa geneticamente regulado)
ACIDENTAL	 
(traumatismo ou doença)
(tipo passivo de morte celular)
(processo patológico)
 APOPTOSE 
NÃO APOPTÓTICA
 NECROSE
NECROSE
COM INFLAMAÇÃO
NORMAL
QUEDA NA PRODUÇÃO
 DE ENEGRIA
INCHAMENTO CELULAR
DESINTEGRAÇÃO
RUPTURA DA MEMBRANA PLASMÁTICA
ALTERAÇÕES MITOCONDRIAIS 
CONDENSAÇÃO DA CROMATINA
PROLIFERAÇÃO
CELULAR
MORTE CELULAR
PROGRAMADA
QUANDO A MORTE CELULAR É BENÉFICA?
Informativo Biologia, Julho de 2010
APOPTOSE
SINAIS EXTERNOS
Informativo Biologia, Julho de 2010
CORPOS APOPTÓDICOS
AUSÊNCIA DE RESPOSTA INFLAMATÓRIA
FAGOCITOSE
APOPTOSE
1-Ligantes específicos – estímulo (receptores de morte celular)
4-Linfócitos T-citotóxico
2-Radiação
3-Infecção viral, estresse oxidativo ou falta de fator de crescimento
5-Mitocôndria – liberação do citocromo c
6-Retículo endoplasmático
 O estresse do retículo endoplasmático
Aumento da concentração de Cálcio no Citoplasma
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Ativação da CASPASE 12
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Ativação da CASPASE 9
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Ativação das CASPASES EXECUTORAS (ex. caspase 3)
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SINAIS INTERNOS
PRINCIPAIS VIAS QUE PODEM LEVAR A APOPTOSE
NECROSE
APOPTOSE
Informativo Biologia, Julho de 2010
Informativo Biologia, Julho de 2010
ORGANELAS
PORÇÕES NUCLEARES
Informativo Biologia, Julho de 2010
MOLÉCULAS RELACIONADAS COM A APOPTOSE
Família das CASPASES
A apoptose na prática clínica é alvo para um potencial uso terapêutico da morte celular programada ou para a compreensão dos mecanismos de resistência à radioterapia e à quimioterapia. A elucidação de alguns dos mecanismos moleculares da apoptose abriram perspectivas de modulação desses processos. As estratégias se baseiam em induzir a morte nas células tumorais através do bloqueio de genes com oligonucleotídeos antisense e drogas convencionais, ou ainda a substituição de função desses genes com o uso de moléculas recombinantes.
A análise do processo de tumorigênese revelaque a
capacidade de resistir à morte por apoptose pode ser
adquirida por diferentes mecanismos. Você sabe por que?
ATENÇÃO
Uma alimentação saudável pode reduzir as chances de câncer em pelo menos 40%.
Os estudos envolvendo a participação de genes no controle da apoptose iniciaram-se com o nematódio Caenorhabditis elegans (C. elegans). A morte fisiológica nesses organismos é controlada, principalmente, por três genes da família ced (cell death abnormal): ced-3, ced-4 e ced-9, além de outras proteínas. Nesses organismos, o gene supressor de apoptose ced-9 (homólogo ao gene humano Bcl-2) sempre está associado ao gene ced-4 (homólogo à proteína humana fator de ativação de protease associada à apoptose 1 (APAF-1)), o que impede a ativação de ced-3 (pró-apoptótica). Quando a apoptose é iniciada, a proteína EGL-1 (homóloga à proteína humana Bax) se associa ao ced-9, liberando o ced-4 e levando à ativação do ced-3 (Figura 2 [a]). Em humanos, o processo é muito semelhante ao que ocorre com C. elegans, ou seja, a proteína Bax se associa à Bcl-2 induzindo a liberação da APAF-1, ativando a caspase 9, induzindo a apoptose (Figura 2 [b]).
Controle Genético por Apoptose
 PROTEÍNA p53
Existem fortes evidências da participação da proteína p53 na supressão da tumorigênese. Além disso, a maioria dos cânceres apresenta mutações no p53 ou defeitos na sua regulação.
A proteína p53 participa da regulação do ponto de checagem de G1, que tem fundamental importância na manutenção da integridade do genoma, pois permite a ação de mecanismos de reparo do DNA ou a remoção de células danificadas através do processo de apoptose.
Vias de Ativação da Apoptose
A via extrínseca é desencadeada pela ligação de ligantes específicos a um grupo de receptores de membrana da superfamília dos receptores de fatores de necrose tumoral (rTNF). Esta ligação é capaz de ativar a cascata das caspases.
Tal fato resulta na trimerização e conseqüente ativação dos receptores de morte específicos. A sinalização a seguir é mediada pela porção citoplasmática desses receptores que contém uma seqüência de 65 aminoácidos chamada "domínio de morte" sendo, por isso, chamados de "receptores de morte celular". Quando os receptores de morte celular reconhecem um ligante específico, os seus domínios de morte interagem com moléculas conhecidas como FADD/ MORT-1. Essas moléculas têm a capacidade de recrutarem a caspase-8 que irá ativar a caspase-3, executando a morte por apoptose.
Via Extrínseca
DED = Efetor do domínio de morte DD = Domínio de Morte
Via Intrínseca
A via intrínseca é ativada por estresse intracelular ou extracelular como a deprivação de fatores de crescimento, danos no DNA, hipóxia ou ativação de oncogenes. Os sinais que são transduzidos em resposta a estes insultos convergem principalmente para a mitocôndria.
Informativo Biologia, Julho de 2010
Informativo Biologia, Julho de 2010
NA PRESENÇA DE PARASITAS NTRACELULARES
QUANDO AS CÉLULAS TORNAM-SE 
DESNECESSÁRIAS
QUANDO AS CÉLULAS SÃO DANIFICADAS
PERDEM A SUA FUNÇÃO NORMAL
MORTE CELULAR PROGRAMADA
PROCESSO NÃO APOPTÓTICO
PROCESSO APOPTÓTICO
AUTOFAGIA
APOPTOSE
AUSÊNCIA DE RESPOSTA INFLAMATÓRIA
Informativo Biologia, Julho de 2010