Ciclo Celular - Resumo

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Biologia Celular e Molecular – Ciclo celular, parte 2.
O Ciclo Celular é o mecanismo essencial pelo qual todos os seres vivos se reproduzem. 
Sistema de controle do Ciclo Celular
Para um controle inicial existem os “check points” ou pontos de verificação, onde por 3 vezes a célula é verificada para ter a certeza que não há erros/danos em seu DNA, cromossomos e etc, para que assim a célula possa progredir para as próximas fases. Caso haja algum erro na célula, a mesma permanece no ponto de checagem até que seja reparada e aí retornar ao ciclo. Os check points dependem de ciclinas (CDK’s) ciclicamente ativadas.
Esquema dos check points
Classes de ciclinas
1. G1/S-ciclinas Ativam Cdks no final de G1 e, com isso, ajudam a desencadear a progressão ao Início, resultando no comprometimento à entrada no ciclo celular. Seus níveis caem na fase S.
2. S-ciclinas Se ligam a CDKs logo após a progressão ao Início e ajudam a estimular a duplicação dos cromossomos. Os níveis das S-ciclinas permanecem elevados até a duplicação dos cromossomos. Os níveis das S-ciclinas permanecem elevados até a mitose, e essas ciclinas também contribuem ao controle de alguns eventos mitóticos iniciais.
3. M-ciclinas Ativam Cdks que estimulam a entrada na mitose no ponto de verificação G2/M. 
Um quarta classe de ciclinas, as G1-ciclinas ajuda a regular as atividades das G1/S-ciclinas, as quais controlam, no final de G1, a progressão ao início. 
Como diferentes complexos de ciclina-Cdk desencadeiam diferentes eventos do ciclo celular??
A proteína ciclina não somente ativa sua Cdk parceira, mas também a direciona para proteínas-alvo específicas. Como resultado, cada complexo de ciclina-Cdk fosforila um conjunto diferente de proteínas-substrato.
A fosforilação inibidora e as proteínas inibidoras de Cdks (CKIs) podem suprimir a atividade das Cdks.
O aumento e a diminuição dos níveis de ciclinas são os determinantes primordiais da atividade das Cdks durante o ciclo celular. Contudo, vários mecanismos adicionais ajustam precisamente a atividade das Cdks em estágios específicos do ciclo. 
A fosforilação no topo do sítio ativo da cinase inibe a atividade de um complexo de ciclina-Cdk. Já a desfosforilação desses sítios por uma fosfatase aumenta a atividade das Cdks.
O sistema de controle do ciclo celular depende de proteólise cíclica.
Enquanto a ativação de complexos específicos de ciclina-Cdk impulsiona a progressão aos pontos de verificação do Início e de G2/M, a progressão à transcrição entre metáfase a anáfase é desencadeada não pela fosforilação de proteínas, mas pela destruição de proteínas, levandos aos estágios finais da divisão celular.
O principal regulador da transição entre metáfase e anáfase é o complexo promotor da anafase ou ciclossomo (APC/C).
O sistema de controle do ciclo celular funciona como uma rede de interruptores bioquímicos.
Quando as condições para a proliferação celular são adequadas, vários sinais externos e internos estimulam a ativação de G1-Cdk, que por sua vez, estimula a expressão de genes que codificam G1/S-ciclinas e S-ciclinas. A ativação resultante de G1/S-Cdk conduz, então, a progressão ao ponto de verificação do Início. Por meio de certos mecanismos, as G1/S-Cdks desencadeiam uma onda de atividade das S-Cdks, que iniciam a duplicação dos cromossomos na fase S e também contribuem para alguns eventos iniciais da mitose. A ativação dessa M-Cdks desencadeia, então, a progressão ao ponto de verificação G2/M e aos eventos do início da mitose, levando ao alinhamento das cromátides irmãs no equador do fuso mitótico. Finalmente, o APC/C, juntamente com seu ativador Cdc20, provoca a destruição da securina e de ciclinas na transição entre metáfase e anáfase, desencadeando assim a segregação das cromátides-irmãs e a conclusão da mitose. Quando a mitose está completa, múltiplos mecanismos colaboram na supressão da atividade das Cdks após a mitose, resultando em um período estável de G1. 
Controle da divisão e do crescimento celular
 Mitógenos: estimulam a divisão celular; influencia principalmente a G1/S-Cdk.
 • Crescimento derivado de plaquetas (PDGF) – ajudam a estimular a divisão celular durante a cicatrização de feridas.
 • Fator de crescimento epidérmico – não é específico.
 • Estimula o crescimento das células sanguíneas.
 • Em algumas células há as proteínas sinal para inibir o crescimento.
 ◘ TGFB inibe a proliferação de vários tipos celulares, bloqueia a progressão do ciclo em G1 ou estimula a apoptose. – na ausência de nutrientes.
 • Na ausência de um sinal mitogênico:
 - a inibição das Cdks em G1 é mantida;
 - a progressão a um novo ciclo é bloqueada;
 - as células vão para G0 (maioria das células, pois vão dividir-se só quando é necessário).Desencadeia o início do ciclo
Expressão genética
MAP CINASE
ATIVA
Mitógeno
• células hepáticas;
• células nervosas;
• células musculares esqueléticas.
G1-Cdk
INTERFERE NA
!! “Mitógenos são receptores demembrana que quando ativados, ativam a MapCinase, essa por sua vez, ativa proteínas reguladoras gênicas, ativando G1-Cdk e todo o ciclo celular.” !!
 Fatores de crescimento: crescimento celular – ao estimular a síntese proteica.
Pode ser estimulado por fatores extracelulares. Fatores genéticos de crescimento é regulado pelo TOR, que promove a síntese proteica, interfere a nível nuclear e de retículo e promove o crescimento celular.
 Fator de sobrevivência: inibe – suprime – a apoptose.
 Danos no DNA bloqueiam a divisão celular.
• Cinase – ATM/ATR Impede a divisão quando há erros irreversíveis no DNA, 
ao contrário da MAP-cinase.Falha nesse mecanismo: CÂNCER.