Ciclo celular X câncer

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------------------------INTRODUÇÃO-------------------------
Conceito: É o conjunto de fases que uma célula passa com o
intuito de duplicar-se dando origem a duas células novas.
Para que esse processo ocorra a célula passa por
interferências externas como agentes mitogênicos e fatores
de crescimento.
Objetivos: Fazer com que a célula possa crescer, a
renovação celular por meio das divisões e a reparação de
tecidos.
------------------FASES DO CICLO CELULAR----------------
Intérfase
➔ Corresponde a 90% do tempo ato pelo ciclo celular.
➔ É a fase de preparação para o processo de mitose.
➔ Pode ser dividido e subfases:
G1
➔ Intervalo entre uma mitose anterior e a fase S.
➔ Período onde ocorre a síntese de enzimas de RNA,
estocamento de proteínas.
S
➔ Duplicação do material genético.
G2
➔ Fase que antecede a mitose.
➔ Intensa síntese de proteínas e o crescimento celular.
Mitose
➔ Corresponde a 10% do tempo do ciclo celular
➔ É dividida em:
- Prófase: Condensação de cromossomos, nucléolos,
carioteca, dispersamento do citoplasma.
- Metáfase: Cromossomos na região equatorial para
a divisão.
- Anáfase: Cromossomos separados pelos
centrômeros e migração para os pólos de fuso
acromático.
- Telófase: Cromossomos começando a
desespiralizar, reconstrução da carioteca, nucléolo
reaparecendo.
Citocinese
➔ Divisão do citoplasma propriamente dita.
➔ Algumas células não passam pelo processo de divisão,
permanecendo portanto na fase G0 como os neurônios.
---------------------FATORES EXÓGENOS--------------------
➔ Podem ser fatores de crescimento, agentes mitogênicos
que vão se ligar a receptores específicos e desencadear
transdução de sinais e consequentemente fosforilando e
ativando proteínas que estejam dentro da célula ou
atingir a nível nuclear na transcrição de novas proteínas
importantes para o ciclo celular.
➔ A partir do momento que um agente externo pode
interferir na produção proteica a célula poderá
responder de 3 formas: proliferação, migração e
diferenciação.
➔ Ex: PDGF e EGF.
--------PONTOS DE VERIFICAÇÃO (CHECKPOINTS)-------
➔ Servem para que o ciclo ocorra de forma padronizada,
fisiológica e com qualidade, falhas nesse processo
podem pôr em risco as células filhas que estão sendo
formadas.
➔ Se houver erros a célula poderá bloquear o ciclo,
promover o reparo ou induzir a apoptose. Se mesmo com
os checkpoints houver falhas poderá se formar um
câncer ou anomalias cariotípicas.
Ponto de controle 1
➔ Ocorre no final da fase G1, permitindo à célula avaliar se
ela é suficientemente grande e se o ambiente é favorável
para o processo de divisão. Se estiver tudo normal ela
passa para a fase S.
Ponto de controle 2
➔ Ocorre na fase G2, permitindo à célula avaliar se todo o
DNA foi duplicado, se o meio ambiente é favorável para a
divisão e se a célula é suficientemente grande. Se estiver
tudo normal ela passa para a fase mitótica.
Ponto de controle 3
➔ Ocorre no fim da fase mitótica e avalia se o alinhamento
cromossômico está correto.
---CONTROLADORES POSITIVOS DO CICLO CELULAR----
➔ São aqueles favoráveis ao ciclo celular.
CDK’s
➔ Quinases dependentes de
ciclina.
➔ Presentes durante todo o ciclo
celular mas só são ativadas
quando ligadas às ciclinas.
➔ São responsáveis por fosforilar e
ativar proteínas específicas.
Ciclinas
➔ A quantidade de ciclinas específicas varia durante as
fases do ciclo, ou seja, são sintetizadas conforme
necessidade, logo após sua atividade elas são
degeneradas ou são destruídas.
➔ Ligam-se às CDK’s e fosforilam proteínas alvo para
progressão das células do ciclo celular.
Ativação
➔ Vai depender da fosforilação dele, a CDK sozinha é
inativa e a ciclina precisa se ligar a ela para que ocorra
progressão do ciclo celular correspondente a fase que
elas estão sendo ativadas.
Inativação
➔ Vai depender da degradação das ciclinas, adição ou
remoção de fosfato e pela ligação com as CKI’s
(inibidoras do ciclo celular).
Classificação
➔ Ciclinas de fase G1, G1/S, S e G2M ou M:
➔ Os tipos diferentes de ciclinas vão se ligar aos diferentes
tipos de CDK.
- Fase G1: Ciclina D e CDK4 e CDK6;
- Fase G1/S: Ciclina E e CDK2;
- Fase S: Ciclina A e CDK2;
- Fase G2/M: Ciclina B e CDK2;
---CONTROLADORES NEGATIVOS DO CICLO CELULAR---
CKI’s
➔ Inibidores de CDKs, podem agir como um freio ou como
um bloqueio da fosforilação de proteínas importantes
para a progressão do ciclo.
Específicas: Vão agir especificamente em CDKs do tipo 4 e
6, são elas: p15, p16, p18, p19 (família INK4)
Inespecíficas: p21, p27, p57 família CIP/ KIP
➔ Ambas são responsáveis pela regulação da proliferação e
pelo controle da apoptose.
Complexo ubiquitina
➔ Degrada ciclinas e outras proteínas que possam
interferir no ciclo.
Fosfatases
➔ Desfosforila CDKs e ciclina/CDKs, tornando-os inativos.
PONTO DE CHECAGEM G1
Guardião do genoma P53
➔ O gene p53 interfere na ação de outros genes, desse
modo sua inativação significa um perigo para todo o
controle de divisão celular, apoptose entre outros
processos.
➔ Se o DNA apresentar algum dano a p53 vai poder indicar
o caminho do reparo ou a apoptose.
Processo em células normais
1. Os agentes carcinogênicos podem causar uma mutação
na célula.
2. A p53 é ativada e vai detectar essa lesão causada no
DNA.
3. Quando detectada a p53 vai estimular a ação de outros
genes (p21, inibidor de CDK) para um possível reparo, se
este for bem sucedido a célula pode voltar ao processo
de divisão.
4. Se não houver essa possibilidade a célula é encaminhada
para o processo de apoptose por meio do gene BAX.
Processo em células danificadas
1. Os agentes carcinogênicos podem causar uma mutação
na célula.
2. Com o gene p53 inativado a célula não irá detectar a
lesão e nem tentar reparar ou passar pelo processo de
apoptose.
3. Sem paralisação serão formadas células mutantes que
podem passar por outras mutações e adquirir outras
características malignas.
-----MUTAÇÕES RELACIONADAS AO CICLO CELULAR----
Diretas
➔ Superexpressão de ciclinas: interfere na proliferação
celular.
➔ Redução de CKIs: menos inibidores resultando em uma
maior expressão de ciclinas.
➔ pRb: É a proteína substrato chave do complexo
CDK4/ciclina D, se houver alguma mutação a pRB não
vai se ligar ao fator de transcrição E2F promovendo a
proliferação celular sem controle.
Indiretas
➔
Receptores de fatores de crescimento: Aumento da
proliferação celular.
➔ Via P13k/akt: Promove redução da apoptose e aumenta
a proliferação celular.
➔ Via JNK/STAT: É inibida pois promove o controle da
proliferação.
➔ Via MAPK: Vai ser inibida pois é formada por proteínas
cinases ativadas por mitógenos que controlam o
processo.
--------------CICLO CELULAR ONCOTERAPIA---------------
➔ Já existem estudos que usam inibidores de complexos e
CDKs agindo como agentes antitumorais que paralisem o
ciclo celular impedindo a divisão de células com danos.
➔ Fármacos e pré fármacos que vem sendo estudados: