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UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DISCIPLINA DE PATOLOGIA GERAL ACADÊMICA: SILVIA DE OLIVEIRA MORAES ROTEIRO DE ESTUDO SOBRE ASPECTOS MOLECULARES, CLÍNICOS, DE ESTADIAMENTO E DIAGNÓSTICO DO CÂNCER 1) Citar exemplos de AGENTES QUE CAUSAM LESÃO GENÉTICA E INDUZEM TRANSFORMAÇÃO NEOPLÁSICA DA CÉLULA: Agentes biológicos – Vírus Agentes químicos (diretos e indiretos) - Agentes diretos- Agentes alquilantes ou acilantes. Agentes indiretos: Hidrocarbonetos cíclicos presentes nos combustíveis fosseis. Agentes físicos - Radiação, ex: raios-x, fissão nuclear, radionucleotídeos, etc. 2) Explicar a TEORIA SOBRE CARCINOGÊNESE QUÍMICA (fator iniciador/ fator promotor/ carcinógenos). A iniciação resulta da exposição das células a uma dose suficiente de agentes carcinogênicos (iniciadores); uma célula iniciada está alterada, tornando-a potencialmente capaz de dar origem a um tumor (grupos 2 e 3). A iniciação isoladamente, contudo, não é suficiente para a formação do Tumor. A iniciação provoca dano permanente ao DNA (mutações). Ela é, portanto, rápida e irreversível, possuindo “memória”. Os promotores podem induzir os tumores nas células iniciadas, mas eles não são tumorigênicos por si mesmos. Além disso, não ha formação de tumores quando o agente promotor é aplicado antes, ao invés de depois, do agente iniciador. Isso indica que, em contraste com os efeitos dos iniciadores, as alterações celulares que resultam da aplicação dos promotores não afetam o DNA diretamente e são reversíveis. Como discutido posteriormente, os promotores aumentam a proliferação das células iniciadas, um efeito que pode contribuir para o desenvolvimento de mutações adicionais nessas células. O grupo 6 documenta ainda mais claramente que os efeitos dos promotores são reversíveis, pois não houve a formação de tumores em células iniciadas quando o tempo entre as múltiplas aplicações do promotor foi sufi cientemente estendido. 3) O que são PROTOONCOGENES? E quais os seus produtos normais? Protooncogenes são genes que normalmente ajudam as células a crescer. Eles codificam proteínas que ajudam a regular o crescimento e a diferenciação celular e também estão frequentemente envolvidos com a transdução de sinal e com a execução de sinais mitóticos, geralmente através de seus produtos proteicos. 4) Em que condições os protooncogenes podem se transformar em oncogenes? Quando um protooncogene sofre mutações ou existem muitas cópias do mesmo, torna-se um gene "ruim", que pode ficar permanentemente ligado ou ativado quando não deveria ser assim. Quando isso acontece, a célula cresce fora de controle, o que pode levar ao câncer. Este gene ruim é chamado de oncogene. Diversos mecanismos genéticos que fazem com que um protooncogene se transforme em um oncogene foram explicados e os exemplos são dados abaixo: Mutações, inserções ou supressões de ponto que causam um produto hiperativo do gene; Mutações, inserções ou supressões de ponto que conduzem a um aumento na transcrição; Amplificação do gene que conduz as cópias adicionais de um protooncogene; A translocação cromossomática que faz com que um protooncogene se mova para um local cromossomático diferente; Translocações cromossomáticas que fazem com que um protooncogene funda com outro gene para produzir uma proteína que tenha a atividade oncogênica. 5) O que são oncoproteínas? São produtos dos oncogenes que lembram os produtos normais dos proto- oncogenes, com a exceção de que as oncoproteinas frequentemente são desprovidas de importantes elementos reguladores internos e sua produção nas células transformadas não depende de fatores de crescimento ou de outros sinais externos. 6) O que são ONCOGENES? Citar exemplos. São genes que promovem o crescimento celular autônomo nas células cancerosas. Exemplo: mutações em receptores do fator de crescimento epidérmico (EGF), ERBB 1 ERBB 2 ; proto-oncogene RET, um receptor do tipo tirosina-cinase, com a conversão oncogênica através de mutações e rearranjos gênicos ; Mutações pontuais no FLT3, o gene que codifica o receptor tirosina-cinase 3 semelhante a FMS, que leva a sinalização constitutiva, foram detectadas nas leucemias mielóides. 7) Quais os mecanismos de ATIVAÇÃO DOS PROTOONCOGENES EM C-ONC? Ao infectarem células, os vírus incorporam (capturaram) sequências genômicas. Os oncogenes virais são, portanto, componentes genômicos das células incorporados aos vírus. As sequências que deram origem aos oncogenes virais são chamadas protooncogenes (proto-onc). Quando um protooncogene sofre mutações, rearranjos, translocações ou outras alterações que o ativam, passa a ser um oncogene e recebe a designação c-onc. 8) O que são GENES SUPRESSORES DE TUMOR? Citar exemplos e mecanismo de ação. Os genes supressores de tumor estão envolvidos no controle da multiplicação e da diferenciação celulares, evitando reprodução descontrolada das células. Gene RB: Governador do Ciclo Celular: Rb exerce efeitos autoproliferativos por meio do controle da transição de G1 para S no ciclo celular. Em sua forma ativa, Rb é hipofosforilada e liga-se ao fator de transcrição E2F. Essa interação previne a transcrição de genes como a ciclina E que são necessários para a replicação do DNA e, assim, as células são detidas em G1. Gene TP53: Guardião do Genoma: A proteína p53 é o monitor central do estresse na célula e pode ser ativada por anóxia, sinalização inadequada do oncogene ou dano ao DNA. A p53 ativada controla a expressão e a atividade dos genes envolvidos em interrupção do ciclo celular, reparo do DNA, senescência celular e apoptose. Inibição de Contato, NF2 e APC: TGF-b inibe a proliferação de muitos tipos celulares pela ativação de genes inibidores do crescimento, como CDK1s e supressão dos genes promotores do crescimento, como MYC e aqueles codificadores de ciclinas. O gene APC exerce ações antiproliferativas pela regulação da destruição da proteína citoplasmática b-catenina. Com a perda de APC, a b-catenina não é destruída e se transloca para o núcleo, onde age como um fator de transcrição promotor de crescimento. 9) Citar GENES QUE REGULAM A APOPTOSE. P53, BAX 10) Citar GENES QUE REGULAM O REPARO DE DNA. hMSH2,hMSH6, hMLHl e hPMS2, BRCA-1 e 2 11) O que são MARCADORES IMUNOLÓGICOS DOS TUMORES. São componentes tumorais, antígenos de células cancerígenas, identificados através de ensaios bioquímicos. 12) Quais os mecanismos EFETORES ANTITUMORAIS? Há a formação de uma resposta imune capaz de eliminar, a princípio, as células neoplásicas, através da identificação de antígenos existentes na composição dessas células. 13) Citar e explicar os EFEITOS LOCAIS DAS NEOPLASIAS. Efeitos locais de neoplasias dependem em grande parte da sede e das dimensões do tumor. Quando localizadas dentro ou nas proximidades de canais ou de estruturas tubulares, as neoplasias benignas ou malignas podem causar obstruções e suas consequências naturais. Os tumores podem causar também compressão e deslocamentos de órgãos ou estruturas. Nessa categoria, os mais importantes são os tumores intracranianos, cujo crescimento progressivo comprime o tecido nervoso adjacente e pode levar a hipertensão intracraniana e suas graves consequências. Por compressão ou infiltração em nervos sensitivos, os tumores provocam dor. Aliás, alguns tipos de câncer, especialmente na sua fase terminal, provocam dores lancinantes. Outras consequências locais dos tumores são ulcerações e hemorragias, principalmente quando localizados no tubo digestivo ou na pele. Hemorragia digestiva é manifestação comum em neoplasias benignas ou malignas do tubo gastrointestinal, podendo às vezes ser muito volumosae grave; pode ser também de pequena intensidade, mas persistente, causando anemia por deficiência de ferro. Tumores de órgãos móveis (p. ex., ovário) podem sofrer torção do pedículo e, com isso, interrupção do fluxo sanguíneo e infarto. 14) Qual o mecanismo da CAQUEXIA? Fatores locais podem contribuir. Tumores do tubo digestivo, por exemplo, provocam obstruções, hemorragias, náuseas, vômitos e anorexia. Por outro lado, sabe-se que os pacientes cancerosos desenvolvem hipercatabolismo. TNF-cx, IFN-y e IL-6 liberados por macrófagos ou pelas próprias células tumorais têm papel importante no aumento do catabolismo nos tecidos muscular e adiposo. O TNF-a aumenta o catabolismo proteico nas células, mobiliza gorduras dos tecidos e causa redução do apetite. Além de citocinas, algumas substâncias produzidas pelos tumores, como fator de indução de proteólise (PIF) e fator mobilizador de lipídeos (LMP), causam perda progressiva de gorduras e de massa muscular. 15) Citar e explicar os EFEITOS SISTÊMICOS DAS NEOPLASIAS. Produção de hormônios: Tumores benignos ou malignos de glândulas endócrinas podem causar tanto redução como aumento de hormônios. De um lado, os tumores podem comprimir e/ou destruir o parênquima glandular, levando à sua hipofunção, como acontece em tumores suprasselares (craniofaringioma, certos gliomas etc.), que acabam comprimindo a hipófise e resultando em hipopituitarismo. De outro, se as células neoplásicas produzirem hormônios, surge hiperfunção glandular. Caquexia: Uma das consequências mais dramáticas do câncer é o estado de consunção progressiva, fraqueza generalizada, anemia e emagrecimento acentuado que caracterizam o estado de caquexia, cujas causas não são completamente esclarecidas. Sindromes paraneoplásicas: Constituem manifestações clínicas que não podem ser explicadas apenas pela existência de um tumor em determinada sede ou por substâncias produzidas no órgão de origem da neoplasia. As síndromes paraneoplásicas não são raras; às vezes são a primeira manifestação de um câncer e podem ser até as responsáveis pela morte do paciente. 16) O que são as SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS? Citar exemplos. São Complexos de sintomas em indivíduos portadores de câncer que não podem prontamente ser explicados, quer seja por disseminação local do tumor ou a distância, ou ainda pela elaboração de hormônios indigenas ao tecido a partir dos quais o tumor surgiu. Ex:sindrome de Cushing, hipercalcemia,etc. 17) Qual a importância da GRADUAÇÃO DE MALIGNIDADE de um câncer? E quais os parâmetros utilizados para tal? A importância da graduação da malignidade de um câncer consiste no fato de tentar quantificar a provável agressividade clínica de um dado neoplasma e suas aparentes extensão e disseminação no paciente individual, isto permite que o prognostico seja exato e para a comparação dos resultados finais de diversos protocolos terapêuticos. Os esquemas de graduação evoluíram para cada tipo de malignidade e geralmente variam de duas categorias (baixo grau e alto grau) até quatro categorias. Os critérios para cada graduação individual (não abordado) variam de acordo com cada tipo de neoplasia e todos tentam, em essência, julgar a extensão em que as células tumorais se assemelham, ou não, as suas contrapartes normais. 18) O que significa ESTADIAMENTO CLÍNICO? Qual o sistema mais utilizado e o seu significado? Estadiamento clínico significa determinar a extensão da disseminação de um câncer em um paciente e baseia-se no tamanho da lesão primária, na extensão de sua disseminação para os linfonodos regionais e na presença ou ausência de metástases teratogênicas. O principal sistema de estadiamento atualmente em uso pertence ao American Joint Committee. Esse sistema usa uma classificação denominada de sistema TNM – onde T significa tumor primário, N, envolvimento dos linfonodos regionais e M, metástase. O estadiamento TNM varia para cada forma especifica do câncer, mas há princípios gerais. Com o crescente aumento do tumor, a lesão primaria é caracterizada como T1 a T4. O T0 é usado para indicar uma lesão in situ. N0 significaria ausência de envolvimento linfonodal, N1 a N3 denota envolvimento de um número e abrangência crescentes de linfonodos. M0 significa ausência de metástases a distância, enquanto M1, ou algumas vezes M2, indica a presença de metástases e algum julgamento sobre o seu número. 19) MECANISMOS DE MORTE NOS PROCESSOS NEOPLÁSICOS. Os mecanismos de morte nos processos neoplásicos ocorrem por meio de Apoptose e da ativação da Resposta Imune. No adulto, a apoptose é uma resposta protetora a diversas condições patológicas que poderiam contribuir para malignidade se as células permanecessem viáveis. Uma célula com lesão genômica pode ser induzida a morrer, eliminando a possibilidade de que esta célula continue dando origem a uma neoplasia. Uma variedade de sinais, incluindo danos ao DNA, desregulação de algumas das oncoproteínas das mais potentes, como a MYC, e perda de adesão à membrana basal (denominada anoikis), podem desencadear a apoptose. Há dois programas distintos para ativar a apoptose, as vias extrínsecas e intrínsecas. Dessas duas vias, a intrínseca é a mais frequentemente desativada no câncer. A via intrínseca é desencadeada por uma variedade de estímulos, incluindo a retirada de fatores de sobrevivência, estresse e lesão. A ativação dessa via leva a permeabilização da membrana mitocondrial externa, com liberação resultante de moléculas, como o citocromo c, que inicia a apoptose. A via extrínseca é iniciada quando o CD95/Faz se conecta ao seu ligante CD95/FasL, levando a trimerização do receptor e deus domínios de morte citoplasmáticos, que atraem a proteína adaptadora FADD. Essa proteína recruta procaspase 8 para formar o complexo de sinalização indutora da morte. A apoptose também pode ser ativada pela indução da proteína p53 que conduz à transcrição de vários genes pró-apoptóticos como o BAX e o PUMA, os quais se acredita que pendem a balança a favor da morte celular através da via intrínseca. A respeito do sistema imune A imunidade mediada por células e o mecanismo antitumoral dominante in vivo e se destacam: Linfócitos T citotóxicos: Em humanos, os CTL CD8+ possuem um papel protetor contra os neoplasmas associados a vírus (p. ex., tumores induzidos por EBV e HPV) e foram demonstrados no sangue e nos infiltrados tumorais de pacientes com câncer. Em alguns casos, tais células T CD8+ não se desenvolvem espontaneamente in vivo, mas podem ser geradas por imunização das células dendriticas pulsadas com antígeno tumoral. Células natural killer: Após sua ativação com IL-2 e IL-15, as células NK podem lisar uma ampla gama de tumores humanos, incluindo muitos dos que parecem ser não imunogênicos para as células T. As células T e NK parecem gerar mecanismos antitumorais complementares. Os tumores que não são capazes de expressar antígenos do MHC classe I não podem ser reconhecidos pelas células T, mas esses tumores podem ativar as células NK porque elas são inibidas pelo reconhecimento de uma molécula classe I autólogas normais Macrófagos: Macrófagos ativados exibem citotoxicidade contra as células tumorais in vitro. As células T, as células NK e os macrófagos podem colaborar na reatividade antitumoral, porque o interferon-γ, uma citosina secretada por células T e por células NK, e um potente ativador de macrófagos. Os macrófagos ativados podem destruir o tumor por mecanismos similares aqueles usados para destruir micróbios (p.ex., produção de metabolitos reativos do oxigênio) ou por secreção de TNF. Anticorpos: Apesar de não haver evidencias para os efeitos protetoresdos anticorpos antitumorais contra tumores espontâneos, a administração de anticorpos monoclonais contra as células tumorais pode ser efetiva terapeuticamente. Um anticorpo monoclonal contra CD20, um antígeno de superfície de célula B, e amplamente usado para o tratamento de linfomas. 20) Explique um possível mecanismo de evasão tumoral Um possível mecanismo de evasão das células neoplásicas é através de mutações que afetem os genes que regulam a apoptose. 21) Quais as FORMAS DE DIAGNÓSTICO DAS NEOPLASIAS? A principal forma é o diagnóstico clínico, que junto com o diagnóstico laboratorial, através de métodos morfológicos, marcadores tumorais, diagnóstico molecular, sequenciamento genético, podem fechar um diagnóstico preciso, possibilitando a adoção de tratamentos bastante eficazes. 22) Quais as possíveis FORMAS DE TRATAMENTO DAS NEOPLASIAS? As principais formas de tratamento das neoplasias são: Quimioterapia: Consiste na administração de medicamentos denominados “quimioterápicos” (antineoplásicos) em intervalos regulares. Trata-se de uma forma de tratamento sistêmico do câncer; Radioterapia: É um método de tratamento local do câncer que utiliza a radiação para destruir células tumorais, mais utilizados para tumores localizados que não podem ser removidos por cirurgia Cirurgia: e a modalidade de tratamento mais antiga e mais definitiva, principalmente quando o tumor está em estágio inicial e em condições favoráveis para sua retirada, cirurgia visa remover o tumor maligno, bem como possíveis ramificações em órgãos e tecidos vizinhos. Hormonioterapia: tem objetivo de impedir a ação dos hormônios que fazem a células cancerígenas crescerem. Terapia oral: tratamento anti-neoplásico oral e uma preferência dos pacientes oncológicos, pela menor necessidades de visitas ao médico e pela praticidade de administração. Terapia Alvo: Tratamento com alvo molecular especifico 23) REFLITA sobre a importância da RELAÇÃO PROFISSIONAL DE SAÚDE -PACIENTE-FAMÍLIA no que se refere ao câncer. Pense na comunicação sobre o diagnóstico...tratamento....prognóstico....morte.... A revelação do diagnóstico de câncer é considerada um momento crucial e a forma como o profissional de saúde dá a notícia interfere diretamente na relação do paciente com o próprio diagnóstico. A difícil tarefa de revelar o diagnóstico pode divergir no campo da experiência de cada um e o profissional de saúde deve estar preparado para atuar de forma eficaz, levando em consideração as questões culturais, sociais e psicológicas do paciente em relação à preferência pela informação. A interação médico-paciente revela uma relação assimétrica, na qual o médico é que detém o conhecimento. Esta forma de relação é baseada na vulnerabilidade, de um em respeito ao outro, induzida pela própria doença. Dificuldade do médico em transmitir adequadamente informações ao paciente e, consequentemente, à dificuldade do paciente na adesão ao tratamento. Para superar tais dificuldades, o profissional de saúde deve procurar, primeiramente, compreender o modo de vida do paciente e de seus familiares e, em segundo lugar, observar como interpretam a doença. Entende-se que uma comunicação efetiva é de importância vital na relação do profissional de saúde com o paciente, especialmente quando se tratar de pacientes com câncer, bem como uma integração interdisciplinar que atue nesta complexa entre interação profissional de saúde e paciente de câncer. É importante preparar os pacientes antes de se revelar a má notícia que devem ser dadas passo a passo para que se possa superar a dificuldade. A revelação de forma rápida, em um local que restrinja a possibilidade de conversação, não é o que o paciente quer. Importante também é não negligenciar a principal fonte de esperança, que é o tratamento, ao revelar o diagnóstico ao paciente. Portanto, quem, como, quando e onde revelar o diagnóstico tem um significado particular, o qual pode influenciar a capacidade de compreensão, recordação e aceitação da informação. O apoio emocional e os cuidados com os pacientes com câncer são fatores essenciais para sua recuperação. Durante o tratamento, o que eles mais precisam é de solidariedade. A ajuda de amigos e familiares é fundamental em todos os momentos. Esse apoio não deve se restringir apenas ao aspecto psicológico. O acompanhamento às consultas, o cuidado com alimentação e a preocupação com a realização dos curativos em casa também são importantes. Incentivar a ajuda dos cuidadores, ou seja, de amigos e familiares que auxiliam no tratamento do paciente. Esse tipo de apoio ao paciente é de fundamental importância, pois o paciente vai se sentir amado, amparado, vai ter motivação a mais para continuar lutando, uma ajuda constante até o momento da recuperação.
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