SISTEMA IMUNOLÓGICO

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SISTEMA IMUNOLÓGICO
• Importância:
A falta ou deficiência dele leva à doença ou morte
 Aparecimento da AIDS 
Sucesso no transplante de órgãos
Tratamento de câncer
Respostas imunes anormais
• BENEFÍCIOS
Vacinas
Transplantes
Imunoterapias
Controle de doenças autoimunes
Componentes do sistema imune
Medula óssea: progenitores linfóides e mielóides
Local da hematopoese em humanos
Saco vitelínico – até os 3 meses de gestação;
Fígado e baço fetais – até os 7 meses de gestação;
Medula óssea – desde os 4 meses de gestação e vida adulta.
 
Tipos celulares hematopoiéticos
Linfócito pequeno;
Célula plasmática;
Célula NK;
Célula dendrítica;
Mastócito;
Monócito;
Neutrófilo;
Eosinófilo;
Basófilo;
Macrófago;
Megacariócito;
Eritrócito.
Tipos de imunidade
Natural:
Natural, inata ou inespecífica;
Proteção inicial contra infecções.
Patógenos, PAMPs, receptores de membrana, opsonização e fagocitose.
Adquirida:
Adquirida, adaptativa ou específica;
Adaptável;
Mais lenta do que a inata;
Resposta de memória (mais efetiva).
Consiste de linfócitos e seus produtos. (LB = Anticorpos)
Reconhecem substâncias diferentes (Antigenos – microbianos ou não)
Só ativadas se micro-organismos atravessarem barreiras e podem ser reconhecidos;
Geram mecanismos que são especializados para combater tripos diferentes de infecções
Propriedades: 
Especificidade,
Memória,
Discriminação entre o que é “próprio” e “não próprio” do nosso corpo. 
Memória imunológica
Capacidade de recordar um contato prévio com uma molécula e responder a este novo contato de forma mais rápida e forte;
Aperfeiçoa a habilidade do SI para combater infecções persistentes e reincidentes 
Ativa células de memória previamente geradas;
Cada encontro gera mais células de memória (razões porque vacinas e/ou infecções proteção longa e duradoura)
Tipos de resposta imune adaptativa:
Humoral: Ac produzidos por LB e Defesa contra patógeno extracelular.
Celular: diversas células – comandadas pelo LT e Defesa contra patógeno intracelular e extracelular.
 SELEÇÃO CLONAL
• LT e LB de diferentes especificidades existem antes do contato com o Ag
• Presença de receptores específicos
• Cada linfócito apresenta receptor contra um Ag específico ( linfócitos auto-reativos são eliminados )
• Após a ligação com o Ag, o linfócito entra em processo de ativação.
ÓRGÃOS LINFÓIDES
• PRIMÁRIOS: Timo e medula óssea:
Produção de linfócitos na medula
Maturação de linfócitos na medula E timo
Receptores (TCR e BCR)
• SECUNDÁRIOS: Linfonodos (sistema linfático), Baço e Tecido linfoide associado à mucosa.
Anticorpos (Ac)
Família de glicoproteínas produzidas por LB, ligadas à membranas ou secretadas.
Os Ac ligados à membrana funcionam como receptores que são os intermediários na ativação das células B (LB) pelos Ag (antígeno);
Os Ac secretados agem como mediadores da imunidade humoral especifica, desempenhando vários mecanismos efetores que servem para eliminar Ag ligados. 
Os Ag são substâncias ligadas especificamente pelos Ac ou pelos receptores de Ag da células T (TCR). Os Ag que se ligam a Ac pertencem a uma grande variedade de moléculas biológicas, incluindo açucares, lipídios, proteínas e ácidos nucleicos. Isso contrasta com os receptores de Ag das células T, que só reconhecem Ag de peptídeos.
As regiões de ligação de Ag do Ac variam muito,
Uma pessoa pode produzir até 10.000.000.000 tipos diferentes de Ac, cada um com uma especificidade diferente.
Todos os Ac têm uma estrutura central simétrica comum composta de duas cadeias pesadas idênticas e duas cadeias leves idênticas, cada uma ligada a uma cadeia pesada;
Cada cadeia possui pelo menos dois domínios de Ig, independentes, com cerca de 110 aa (aminoácidos) contendo sequências conservadas e pontes dissulfeto entre as cadeias.
Os domínios N-terminal das cadeias leves e pesadas formam as regiões V dos Ac, que diferem entre os Ac de diferentes especificidades.
Cada região V das cadeias leves e pesadas contém TRÊS regiões hipervariáveis separadas com cerca de 10 aa que são montados especialmente para formar o local de conexão de Ag ao Ac. 
Os Ac são classificados em diferentes isotipos e subtipos com base nas diferenças das regiões C das cadeias pesadas, que consistem em TRÊS ou QUATRO domínios de C da Ig, e essas classes e subclasses possuem propriedades funcionais diferentes.
As classes são denominadas de IgM, IgD, IgG, IgE e IgA. 
Neutralização de Ag: IgG e IgA.
Opsonização: IgG.
As duas cadeias leves de uma única molécula de Ig são do mesmo isotipo, kappa ou lambda, que diferem em seu único domínio C.
Ag macromoleculares contem múltiplos epitopos, ou determinantes, e cada qual pode ser reconhecido por um Ac. Epitopos lineares de Ag proteicos podem ser formados por uma sequencia de aa, enquanto determinantes conformacionais podem ser formados pela dobra de uma cadeia polipeptídica.
A maioria das funções efetoras de Ac é mediada pelas regiões C das cadeias pesadas, mas essas funções são desencadeadas pela ligação dos Ag a locais na região V especialmente distantes.
Podem ocorrer várias mudanças na estrutura do Ac fabricados por um clone de célula B no decorrer de uma resposta imune. As células B inicialmente produzem Igs ligadas à membrana, mas em células B ativadas e em plasmócitos, é induzida a síntese de Igs solúveis com a mesma especificidade ligada ao Ag como receptores originais da membrana. As mudanças no uso dos genes dos segmentos C sem alterações nas regiões V constituem a base da recombinação de troca, que leva a mudança nas funções efetoras sem alteração na especificidade. As mutações localizadas nas regiões V de um Ac específico para um Ag levam a um aumento na afinidade para aquele Ag (amadurecimento por afinidade).
Sistema complemento 
Evento chave: clivagem de C3.
Fragmento maior (C3b) vai se ligar ao patógeno e o menor(C3a) vai recrutar novas células;
Três vias de ativação para clivagem de C3, que são elas:
		- Via clássica -> ativada por certos anticorpos ligados aos antígenos;
		- Via das lectinas-> ativada na superfície de células microbianas na ausência de anticorpos;
		- Via alternativa -> ativada por uma lectina plasmática que se liga à resíduos de manose nos microorganismos.
Via alternativa e das lectinas > mecanismos efetores da imunidade natural.
Via clássica > componente principal da imunidade humoral adquirida.
 C3 circulante, clivagem formando C3a e C3b, deixando ligação tioéster livre;
A maioria das ligações tioéster C3b serão hidrolisadas espontaneamente pela água;
A minoria se ligará a grupos hidroxila e amino na superfície do patógeno.
Todas as vias levam à formação de C3 convertase.
	Via alternativa
Clivagem de C3 em C3a e C3b;
 C3b se liga a superfície do patógeno;
Fator B também é clivado, e Bb se liga a C3b formando C3bBb;
Fator P se liga a C3 convertase, estabilizando esta na superfície do patógeno. 
Inativação do C3b:
		- Ligação do Fator H muda a conformação do C3b;
		- Fator I cliva C3b formando iC3b que permanece ligado ao patógeno e é inativo.
Dissociação da C3 convertase em células humanas:
- DAF e MCF impedem afixação do complemento em células humanas.
Componentes terminais da via do complemento (MAC):
		- C5: Durante a ativação, o fragmento solúvel C4b inicia a montagem do complemento de ataque à membrana em solução;
		- C6: Liga-se e estabiliza o C5b. Forma um sítio de ligação para o C7.
		- C7: Liga-se ao C5b6 e expõe uma região hidrofóbica que permite ligação com a membrana celular.
		- C8: Liga-se ao C5b67 e expõe uma região hidrofóbica que se insere na membrana celular.
		- C9: Polimerização no complexo C5b678 para formar um canal que atravessa a membrana rompendo a integridade da célula e podendo resultar na morte celular.
		Via clássica:
Molécula C1 se liga a IgM (2 IgG);
C1 ativado cliva C4;
C4b liga-se à C1;
C2 liga-se a C4 e é clivado por C1;
C2a liga-se à C4b e forma C3 convertase (C4b2a);C3 é clivado por C4b2a;
C3b liga-se à C4b2a formando a C5 convertase (C4b2a3b);
Continua clivagem para formação de MAC.
Via da Lectina:
Via de ativação do sistema complemento que não é feita por Ac. 
Lectina ligadora de manose (MBL), dividida em MASP1 e MASP2;
MBL liga-se à resíduos de manose e outros açucares na superfície do patógeno.
Assim que a MBL se liga a superfície do patógeno, MASP2 é ativada para a clivagem de C4 e C2, que vai formar a C3 convertase do sistema complemento.
Funções do sistema complemento
Opsonização e fagocitose;
Estimulação das respostas inflamatórias (C3a, C4a e C5a);
Citólise (MAC);
Dissolução de complexos imunes;
Ativação de LB via C3d.
Proteínas da via clássica:
C1 (C1qr2s2);
		- C1q liga-se à porção Fc do Ac;
		- C1r cliva C1s para torna-la uma protease ativa;
		- C1s (Serina protease) cliva C4 e C2
		
		Proteínas da via alternativa
Fator B: Bb é uma serina protease (C3 e C5 convertase);
Fator D: serina protease plasmática - cliva Fator B quando ligado à C3b;
Fator P: estabiliza C3bBb na superfície microbiana;
		Proteínas das etapas tardias da ativação do complemento
C5: iniciação a agregação do MAC;
C6: componente do MAC, liga-se a C5b e aceita C7;
C7: liga-se a C5b6 e se insere na membrana;
C8: liga-se a C5b67 e inicia a ligação e polimerização de C9;
C9: liga-se a C5b678 e se polimeriza para formar poros.