Metabolismo de hemácias e ferro carol

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Metabolismo de Hemácia e Ferro
Carolina Córdula
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Tópicos Abordados
Hemácia: Conceito e Estrutura
Metabolismo da Hemácia
Metabolismo do Heme
Metabolismo do Ferro
Hemácia: Conceito e Estutura 
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ERITROPOIESE
1- Síntese de DNA e RNA;
2- Mitoses;
3- Hemoglobinização;
4-Perda do núcleo e organelas (mitocôndrias).
O processo de síntese dura normalmente sete dias, sendo cinco para a síntese propriamente dita e dois para a maturação. 
MEDULA
CIRCULAÇÃO 
É o processo que corresponde a produção das células vermelhas do sangue.
Constitui 1% da contagem total de hemácias.
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ERITROPOIESE
Qual o estímulo para a eritropoiese?
ERITROPOIESE
Importantes fatores para a eritropoese
Eritropoetina
Vitamina B12
Ácido fólico
Ferro
ERITROPOIESE
Eritropoetina - hormônio glicoproteíco sintetizado primariamente nos rins.
VITAMINA B12 (CIANOCOBALAMINA)
FONTES
Essencial para a formação, integridade e maturação das células vermelhas, além de necessária para a síntese de neurotransmissores, a formação de ácidos graxos e a síntese de RNA e DNA
Deficiência pode causar anemia perniciosa (anemia megaloblástica associada a deterioração neurológica - desmielinização)
COENZIMA PARA VÁRIAS ENZIMAS
Cobalto em anel tetrapirrólico
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VITAMINA B12 (CIANOCOBALAMINA)
DEFICIÊNCIA NA ABOSRÇÃO
Síntese de DNA
Metionina
Catabolismo de AA
Afeta principalmente a formação das células sanguíneas.
Metilação do DNA
Timina
Células indiferenciadas eritrocitárias possui muitos receptores para essa vitamina 
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VITAMINA B12 (CIANOCOBALAMINA)
Deficiência: rara
Fígado armazena B12 para 6 anos:
Deficiência em idosos, que produzem fator intríseco e HCl deficientes no estômago
Doenças severas de má absorção
Vegetarianos de longo prazo
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São importantes na síntese de serina, glicina, purinas, dTMP; mas também influenciam na eritropoiese. 
Os folatos são resultantes da união do ácido fólico com 4H+, sendo também conhecido por ácido-tetraidrofólico.
Deficiência de folatos pode levar à síntese anormal de proteínas nucleares e, alteração na formação e divisão celular, além da diminuição da eritropoiese e anemia megaloblástica (do mesmo modo que a vit B12). Gestação – defeitos na formação do tubo neural. 
FONTE
FOLATOS
Células param na fase S, mudança megaloblástica no tamanho e na forma dos nucleos, maturação mais lenta de eritrócitos causando produção de glóbulos vermelhos anormalmente grandes macrocíticos, com membrana frágil.
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FOLATOS
Síntese de DNA
Metionina
Catabolismo de AA
Associados a vários tipos de câncer
Carreador de um carbono
HEMÁCIAS OU ERITRÓCITOS
Os eritrócitos são as células mais abundantes do sangue. Um microlitro de sangue contém cerca de 5 milhões de células vermelhas.
42%-52% nos homens
36%-48% nas mulheres
HEMÁCIAS OU ERITRÓCITOS
 são células que não têm núcleo e organelas membranosas, mas são ricas em enzimas e hemoglobina;
Possuem a forma de um disco bicôncavo, que proporciona superfície em relação ao volume, o que facilita as trocas de gases;
são flexíveis, passando facilmente pelas bifurcações dos capilares mais finos;
Função primária dos eritrócitos é facilitar o transporte de oxigênio e dióxido de carbono entre os pulmões e as células.
Características morfológicas dos eritrócitos
HEMÁCIA OU ERITRÓCITO
Hemoglobina 35%
Água 65%
Enzimas e outros componentes 5%
1. Conteúdo Citoplasmático
HEMÁCIA OU ERITRÓCITO
Constituição Bioquímica
2. Membrana - Parte lipídica (50% da massa total)
Colesterol
Fosfolipídios
 -Fosfatidilcolina
 -Esfingomielina
 -Fosfatidilserina
 -Fosfatidilinositol
 -fosfatidiletanolamina
HEMÁCIA OU ERITRÓCITO
3. Membrana - Parte Protéica
 Integrais
 - Glicoforina
Compostas em grande parte por 
carboidratos (carga negativa – ácido 
siálico)
 -Banda 3
Canal para a troca passiva de 
ânions (Cl-, HCO3-) 
Estruturais periféricas 
 -Espectrina - suporte
 -Anquirina
 -Actina
Constituição Bioquímica
polipeptídio maior da membrana: a banda 3 ou proteína de troca de íons (anion exchanger 1, AE1). Como transportador de membrana, a AE1, ou banda 3, media as trocas de Cl–/HCO3–, aumentando então a capacidade sangüínea de transporte de CO2, garantindo a homeostase e o equilíbrio ácido–básico. Por interação com lipídeos e proteínas, a banda 3 multifuncional (AE1) une o complexo multiprotéico do citoesqueleto e confere aos eritrócitos propriedades mecânicas e elásticas, regulando a viscosidade sangüínea. Todas as proteínas de transporte da membrana do eritrócito são produzidas nos estágios primordiais dos eritroblastos.
e as glicoforinas A, B, C, D, que possuem receptores de membrana e antígenos que participam do reconhecimento célula–célula na extremidade externa e auxiliam na estabilização do citoesqueleto através de ligações com a proteína 4.1 na face interna da membrana
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HEMÁCIA OU ERITRÓCITO
Apesar do citoesqueleto, os eritrócitos são notavelmente flexíveis, permitindo que as células mudem sua forma, comprimindo-se através dos finos vasos.
HEMÁCIA OU ERITRÓCITO
Anormalidades ou deficiências das proteínas membranares levam à formação de eritrócitos deformados.
Esferocitose hereditária
HEMÁCIA OU ERITRÓCITO
4. Membrana - Parte Glicídica
Glicolipídios
glicoproteínas
Constituição bioquímica
HEMÁCIA OU ERITRÓCITO
Sistema ABO
HEMÁCIA OU ERITRÓCITO
Fator Rh
As pessoas que possuem a proteína Rh em seus glóbulos vermelhos são identificadas como Rh positivas (Rh+). Aqueles que não, Rh-
HEMÁCIA OU ERITRÓCITO
Doença hemolítica  do recém-nascido ou  Eritroblastose fetal
Após o nascimento da primeira criança toma-se medida profilática  injetando, na mãe Rh- , soro contendo anti Rh. A  aplicação logo após o parto, destrói as hemácias fetais que possam ter passado pela placenta no nascimento ou antes. Evita-se , assim, a produção de anticorpos. Cada vez que um concepto nascer e for Rh+ deve-se fazer nova aplicação pois novos anticorpos serão formados.
Metabolismo da Hemácia
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Qual a fonte de energia dos eritrócitos?
Os eritrócitos usam energia derivada da glicose.
METABOLISMO DA HEMÁCIA
O metabolismo produtor de energia no eritrócito depende de um suprimento constante de glicose, numa concentração em torno de 5mM;
A glicose entra no eritrócito por difusão facilitada através de um transportador específico, em velocidade cerca de 50.000 vezes maior que a velocidade de difusão não catalisada;
O transportador de glicose dos eritrócitos GLUT1, é uma proteína integral que assume duas conformações, T1 (sítio de ligação externa) e T2 (sítio de ligação interna).
Pelo fato das hemácias não conterem mitocôndrias, elas não possuem um metabolismo aeróbico. Porém, ela possui a maquinaria enzimática para obter energia via glicólise.
METABOLISMO DA HEMÁCIA
METABOLISMO DA HEMÁCIA
GLICÓLISE
METABOLISMO DA HEMÁCIA
GLICOSE
GLICOSE
GLICOSE
GLICONEOGÊNESE
2 LACTATO
2 LACTATO
2 LACTATO
GLICÓLISE
2 ATP
ATP
FÍGADO
ERITRÓCITO
Destino do lactato: Ciclo de Cori
METABOLISMO DO HEME
 
Biossíntese e Degradação
METABOLISMO DE HEME E FERRO
BIOSSÍNTESE DO HEME
O heme é produzido em virtualmente todos os tecidos de mamíferos, porém a síntese é mais pronunciada na medula óssea (hemoglobina) e no fígado (citocromos).
BIOSSÍNTESE DO HEME
Anemia sideroblástica
BIOSSÍNTESE DO HEME
Duas isoenzimas para ALA: apenas o RNAm eritrocitório contém um elemento de resposta ao ferro (IRE) 
Mutações
Excesso de ferro é encontrado na mitocondria de eritrócitos em desenvolvimento, mas a síntese de heme é defeituosa
BIOSSÍNTESE DO HEME
Mitocôndria
1. Formação do δ-aminolevulinato
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2. Formação do porfobilinogênio
BIOSSÍNTESE DO HEME
Citoplasma
Contém zinco – inibição por metais pesados
BIOSSÍNTESE DO HEME
BIOSSÍNTESE DO HEME
Ácido ascórbico
PORFIRIAS
DEGRADAÇÃO DO HEME
as hemácias sofrem danos oxidativos, alterações de proteínas e lipídeos
de membrana, perda de ácido siálico e cargas elétricas, queda no gradiente iônico e perda de importantes enzimas tais como algumas quinases. Além disso, ocorre a formação de neoantígenos. 
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DEGRADAÇÃO DO HEME
DEGRADAÇÃO DO HEME
O catabolismo das proteínas contendo heme apresenta duas exigências para o hospedeiro:
1- um meio de processar os produtos hidrofóbicos da clivagem do anel porfirínico;
2- retenção e mobilização do átomo de ferro de modo que ele possa ser reutilizado ;
O grupo heme é degradado principalmente no baço, fígado e medula óssea.
CATABOLISMO DO HEME
DEGRADAÇÃO DO HEME
O heme é degradado primariamente por um sistema enzimático do retículo endoplasmático das células reticulo-endoteliais que requer oxigênio, NADPH+ e heme oxidase;
DEGRADAÇÃO DO HEME
CATABOLISMO DO HEME
UDP-glucuronosiltransferase
Bilirrubinas
Concentrações plasmáticas: 0,3 – 1 mg/dL
 
Não conjugada ou Bilirrubina Indireta 
(acoplada com sais diazonio para dar corantes azo na reação direta de van den Bergh)
Conjugada ou Bilirrubina Direta
(Precisa ser liberada da albumina com etanol)
METABOLISMO DO FERRO
Transporte de Oxigênio
Metabolismo Energético
Proliferação Celular
Defesa Imune contra Patógenos
 
METABOLISMO DO FERRO
O ferro é um mineral vital para a homeostase celular, pois sua habilidade em aceitar e doar elétrons o torna imprescindível para diversas reações biológicas;
 Nos mamíferos é utilizado principalmente na síntese da hemoglobina nos eritroblastos, da mioglobina nos músculos e dos citocromos da cadeia transportadora de elétros e sistema P450, além das mieloperoxidases lisossomais;
O conteúdo de ferro de um indivíduo adulto é de 3 a 5 gramas, sendo que de 60 a 70% está incorporado na hemoglobina;
O excesso de ferro irá reagir com o oxigênio gerando radicais hidroxil e anions superóxidos. A deficiência de ferro causa anemia.
Reciclagem pelos macrófagos: de 25 a 30 mg/dia; absorvidos da dieta: 1 a 2mg/dia
METABOLISMO DO FERRO
AQUISIÇÃO: ALIMENTOS E RECICLAGEM DE HEMÁCIAS SENESCENTES 
10-15%
8mg/dia H
18mg/dia M
27mg/dia G
Na vida primitiva, com as condições de anaerobiose existentes, predominava a forma reduzida, ferrosa (Fe2+), a qual era mais facilmente absorvida por ser mais solúvel e com excelente biodisponibilidade. Mais tarde, com a evolução para um meio ambiente aeróbico, o acúmulo de oxigênio oxidou o íon ferroso a íon férrico (Fe3+), que é praticamente insolúvel no pH fisiológico. 
O ferro é transportado pela ferritina para fígado e medula óssea.
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METABOLISMO DO FERRO
Transferrina
Ferritina
4500 átomos de fero
METABOLISMO DO FERRO
Fe+2 – transporte membranas celulares
Fe+3 – armazenamento ou transporte circulação 
Ferrirredutases
Ferroxidases
hemossiderinas
ABSORÇÃO DO FERRO
DMT-1= Proteína Transportadora de Metal Divalente; DCYTB= Citocromo redutase duodenal B;
HCP=Proteína Transportadora de Heme; 
Heme
Fe2+
Hemoxigenase
O conteúdo de ferro de um indivíduo adulto é de 3 a 5 gramas, sendo que de 60 a 70% está incorporado na hemoglobina. Apesar de uma dieta normal conter de 13 a 18 mg de ferro, somente de 1 a 2 mg serão absorvidos na forma inorgânica (não heme) ou na forma heme.
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ABSORÇÃO DO FERRO
FERRO
FERRO
- DMT-1 intestinal
+ hepcidina
+ Ferritina
+ Apoferritina
+ Ácido aminolevulínico sintase
- Transferrina
+ Ferroportina
+ Transferrina 
+ DMT-1 intestinal
Ferritina
Hepcidina
TRANSPORTE DO FERRO
A transferrina é a principal proteína no transporte de ferro;
É uma glicoproteína de 75-80 kDa sintetizada e secretada pelo fígado;
 A ligação do ferro à transferrina possibilita o aumento da sua solubilidade e atenua sua reatividade garantindo o transporte seguro e liberação para as células;
A afinidade da molécula de transferrina pelo ferro é extremamente alta no pH fisiológico, de maneira que quase todo o ferro não heme na circulação está ligado à transferrina.
CAPTAÇÃO DO FERRO
A captação do complexo ferrotransferrina pelas células acontece por meio de um receptor específico, o receptor de transferrina (TfR1);
A apotransferrina é liberada para ser recarregada com ferro, completando o ciclo (100-200)da tranferrina;
A maior parte do ferro do organismo encontra-se incorporado à hemoglobina dos eritrócitos circulantes (60 a 70%) e 20-30% está nos hepatócitos e nos macrófagos do sistema reticuloendotelial. 
METABOLISMO DO FERRO
Estudo Dirigido: Metabolismo de Hemácia e Ferro
Explique que tipos de complicações clínicas as deficiências de ácido fólico e vitamina B12 podem causar. Como podem ser evitadas tais complicações? 
Quais as principais características das hemácias?
Quais as funções das proteínas presentes na membrana plasmática das hemácias?
Como ocorre a depuração (destruição) do grupo heme da hemoglobina? Qual o destino final de seus contituintes?
Fale como se procede a sintese do heme.
Explique os mecanismos de obtenção do ferro pelo nosso organismo.
Defina anemia megaloblástica, perniciosa e ferropriva, hemocromatose.
REFERÊNCIAS 
Lehninger Princípios de Bioquímica – David Nelson & Michael Cox – Sixth edition.
Manual de Bioquímica com correlações clínicas –Thomas Devlin –Editora Blucher
Aspectos estruturais da membrana eritrocitária Rev. bras. hematol. hemoter. 2007;29(2):168-178
Funções biológicas dos antígenos eritrocitários. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2009;31(2):104-111
Metabolismo do Heme
http://www.ufrgs.br/lacvet/restrito/pdf/heme_luciele.pdf