Bioquímica Clínica 01.09

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Resumo de Bioquímica Clínica – Dia 01/09/16
A fenilcetonúria é um erro inato do metabolismo, onde há uma deficiência da produção de uma enzima chamada fenilalanina-hidroxilase. É uma doença autossômica recessiva (o pai e a mãe possuem o gene alterado). 
Os ácidos nucléicos são formados por nucleotídeos, que são resultado da associação de bases nitrogenadas, frutose e fosfato. O DNA tem vários genes, onde cada um deles corta a informação para produzir determinada proteína. Toda vez que um gene está alterado, aquela proteína será produzida de forma alterada. 
Conversão de fenilalanina em tirosina feita pela fenilalanina-hidroxilase. Para que essa reação seja catalisada, é preciso que a fenilalanina esteja no sítio ativo da enzima, para que tenha energia para a hidroxilação. Se a enzima não está sendo expressa/atividade menor, a reação ocorrerá em uma quantidade pequena.
Na doença, como a enzima está deficiente e a reação não está sendo catalisada, ocorre o acúmulo de fenilalanina. Esse acúmulo leva o aumento de metabólitos não-normais, resultado do excesso de fenilalanina. Estes metabólitos aparecem na urina, o que causa o odor forte e característico da fenilcetonúria. Além disso, leva ao atraso no desenvolvimento motor e cognitivo. 
Fenilcetonúria é uma doença diagnosticada no teste do pezinho (logo após o nascimento). Esse diagnóstico deve ser feito de forma precoce, onde se avaliará a atividade da enzima. Depois disso, deve-se levar uma abordagem para que os níveis de fenilalanina não aumentem e não causem danos ao SN (através de dieta, onde a enzima não pode ser completamente abolida, já que é um AA essencial). 
Distúrbios do metabolismo de carboidratos –
Intolerância à lactose x galactosemia 
Lactose é um dissacarídeo. Na absorção que ocorre no intestino, é preciso haver a quebra da ligação glicosídica, separando galactose e glicose. Glicose entra na via glicolítica/Galactose é convertida em um intermediário metabólico comum, fazendo com que ela seja metabolizada. 
‘’Alergia ao leite’’ pode ser confundida com as duas patologias. A alergia é um processo imunológico em relação á proteína do leite, e não ao carboidrato. *Sintomas sistêmicos*
Na intolerância à lactose, há deficiência enzimática na enzima lactase. Ou seja, no intestino a lactase (quebra a ligação glicosídica que une galactose e glicose) está ausente ou pouco presente. Isso faz com que o dissacarídeo (lactose) não seja quebrado, não havendo a separação da ligação. E então, a lactose continua no intestino, onde leva á alterações que causam os sintomas característicos da intolerância aumento dos gases (distensão abdominal); diarréia osmótica (a lactose segura água no intestino, fazendo com haja diarréia); cólica; trânsito intestinal; entre outros. 
Conforme fosse chegando a vida adulta, o esperado é que houvesse uma diminuição na produção da lactase. *Isso é variável de pessoa para pessoa*
Já na galactosemia (erro inato do metabolismo), o indivíduo quebra/degrada a lactose, absorve tanto a lactose como a glicose (produtos da lactase). É caracterizada pelo aumento da galactose no sangue, pois essa não está sendo metabolizada adequadamente por deficiência de enzimas do seu metabolismo. Existem 3 enzimas que são necessárias para o metabolismo da galactose: a galactose-1-fosfato uridil-transferase (GALT), a galactoquinase (GALK), e a uridina-difosfato galactose 4-epimerase (GALE) vão converter a galactose para geração de energia e formação de oligossacarídeos de membrana, por exemplo. 
GALK fosforila a galactose, convertendo galactose em galactose-1-fosfato. GALT pega galactose-1-fosfato e UDP-glicose e converte em UDP-galactose (forma oligossacarídeo de membrana) e glicose-1-fosfato (gera energia). GALE converte UDP-galactose em UDP-glicose.
Galactosemia leva á danos hepáticos, formação de catarata (porque é convertida na forma de galactiol, que interfere na visão), etc. Essa doença também é autossômica recessiva, pode ser classificada em galactosemia tipo 1 ou clássica (deficiência da GALT – mais comum); tipo 2 (deficiência na GALK – mais rara); tipo 3 (deficiência na GALE – mais rara).
Diagnóstico laboratorial da galactosemia –
Também é diagnosticada no teste do pezinho. Há necessidade do diagnóstico logo após o nascimento, para minimizar os efeitos. Abordagem: monitorar constantemente os níveis de galactose, sem abolir essa enzima, já que ela é necessária para formação de estruturas, como oligossacarídeos de membrana. Realizado também através da análise dos eritrócitos do sangue e pode ser complementado com análise quantitativa das enzimas GALK e GALE.
Sintomas da Galactosemia –
Sinais e sintomas com início precoce, no período neonatal: Após início da dieta com lactose, os pacientes apresentam perda de peso, vômitos e diarréia, além de dificuldades para alimentação 
Hipoglicemia e encefalopatia nos primeiros dias de vida 
Letargia e hipotonia 
Icterícia prolongada 
Hepatomegalia 
Catarata: pode estar presente desde o nascimento. Ocorre pelo aumento da pressão oncótica exercida pelo acúmulo de galactitol no cristalino.
Sintomas da intolerância à lactose – *São restritos ao intestino*
Concentram-se no sistema digestório e melhoram com a interrupção do consumo de produtos lácteos. 
Distensão abdominal, cólicas, diarreia osmótica, excesso de gases, náuseas. 
Diagnóstico laboratorial da intolerância à lactose –
Teste de intolerância à lactose: O paciente recebe uma dose de lactose em jejum e, depois de algumas horas, colhe amostras de sangue para medir os níveis de glicose, que permanecem inalterados nos portadores do distúrbio. Se houver aumento da glicose, isso indicará que a lactose foi utilizada. 
Medida de pH fecal e substâncias redutoras; 
Diabetes Mellitus –
O diabetes insipidus não é relacionado à hiperglicemia, não é um distúrbio do metabolismo de carboidratos. É uma alteração na produção/ação do ADH (hormônio antidiurético). 
O diabetes mellitus é um distúrbio do metabolismo da glicose. Está relacionado á um problema na produção ou na ação da insulina (hormônio produzido no pâncreas pelas células beta-pancreáticas). A insulina não consegue realizar a sua sinalização em relação á regulação dos níveis de glicose no sangue, promovidos através do aumento da captação da glicose em tecido muscular e adiposo, fazendo com que a hiperglicemia esteja presente. 
A insulina leva células do tecido adiposo e muscular a aumentarem a captação de glicose via GLUT-4 (transportador de glicose). A glicose que entra no fígado via GLUT-2 é mais utilizada porque a insulina induz o aumento da expressão de glicoquinase (enzima que fosforila a glicose) e a glicose vai ser mais utilizada, colaborando para a diminuição da glicemia. 
Ou seja, quando os níveis de glicose diminuem, o pâncreas para de secretar insulina e a glicemia normaliza. Dessa forma, a deficiência na produção de insulina faz com que a glicose fique muito mais tempo no sangue (tipo 1). Se a insulina não está agindo para aumentar o transporte via GLUT-4 (resistência periférica à insulina), essa glicose fica em alta no sangue devido a ação do hormônio (tipo 2). 
(Exercício do slide da aula 2) Por volta de 1985, diversos pesquisadores fizeram culturas de diferentes tipos de tecidos para estudar a captação de glicose por estas células. Os ensaios foram realizados a partir da adição de 3-metil-glicose (um análogo não metabolizado da glicose) ao meio de cultura, contendo ou não insulina. Os resultados estão dispostos na tabela abaixo:
Como você explica a diferença de captação entre os tecidos na ausência de insulina? 
R: Na ausência de insulina, fígado, cérebro e tecido muscular tem uma quantidade em g/dia semelhante entre eles. Quando se analisa a velocidade de captação, pode-se perceber que a velocidade de captação do cérebro e fígado são semelhantes, sendo que a do tecido muscular é muito menor (consumo maior pelo tamanho maior), mas a velocidade na ausência de insulina é bem menor quando se compara os três tecidos. Jána presença de insulina, tanto a quantidade de glicose captada, quanto a velocidade são inalteradas no cérebro e fígado. Mas, no músculo a quantidade de glicose captada aumenta muito, o que é relativo ao aumento na velocidade de captação, pois o músculo tem um tipo de transportador que fica interiorizado na ausência de insulina (GLUT-4). 
 b) Discuta o efeito da adição de insulina ao meio de cultura nos diferentes tecidos. 
 Sem resposta. 
c) Sabendo que o tecido adiposo apresenta o mesmo tipo de transportador de glicose presente no tecido muscular, como seriam os efeitos da insulina sobre a captação deste composto nos adipócitos?
R: Semelhante, pois o tipo de transportador é o mesmo. Tecido adiposo também têm o GLUT-4, que migra para a membrana em resposta à insulina, aumentando a captação.