4.MetabolismoNucleotídeos

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METABOLISMO DOS NUCLEOTÍDEOS
Adaptado da aula da Profa. Dra. Rozangela Verlengia
Profa. Dra. Adrianne Christine Palanch
Biologia Molecular
UNIMEP
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Funções dos Nucleotídeos
Unidades monoméricas dos ácidos nucléicos
Metabolismo energético: ATP e UTP
Efeitos alostéricos: níveis de ATP, ADP e AMP controlam o metabolismo
Nucleotídeos de adenina participam da estrutura de coenzimas (NAD, NADP, FAD, FMN, CoA)
Precursores metabólicos (síntese de polissacarídeos e glicoproteínas)
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Bases Nitrogenadas
Purinas
Pirimidinas
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Pentoses
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Estrutura dos Nucleotídeos
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Nomenclatura dos nucleotídeos
Ésteres – mono, di ou trifosfato
 2’-desoxiadenilato 5’-trifosfato / dATP
 2’-desoxiguanilato 5’-trifosfato / dGTP
 2’-desoxicitidilato 5’-trifosfato / dCTP
 2’-desoxitimidilato 5’-trifosfato / dTTP
RNA
adenilato 5’-trifosfato / ATP
guanilato 5’-trifosfato / GTP
citidilato 5’-trifosfato / CTP
timidilato 5’-trifosfato / TTP
DNA
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deoxiadenosina
desoxiguanosina
desoxicitidina
 desoxitimidina
Nucleosídeos de RNA
Adenosina 
Guanosina
Citidina
Uridina
Nucleosídeos de DNA
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Polinucleotídeos
 A construção de uma molécula de DNA é feita a partir da união dos nucleotídeos independentes, para formar um polímero, polinucleotídeo.
 1. Ligações nos nucleotídeos: Os nucleotídeos são unidos pôr ligações fosfodiéster. 
 Os monômeros do nucleotídeo são unidos através do -fosfato, acoplado ao C5’, de um dos nucleotídeo, ao C3’ do próximo nucleotídeo na cadeia. 
A energia para ligação vem da quebra dos grupos fosfato, gerando fosfato inorgânico pela enzima Pirofosfatase
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Polinucleotídeos
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Metabolismo dos Nucleotídeos
 Biossíntese dos Nucleotídeos
 duas vias clássicas
 Via da Salvatação ou Recuperação
 Via Síntese de Novo
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Metabolismo dos Nucleotídeos
Ambas as vias conduzem a síntese de ribonucleotídeos
- O DNA é construído a partir dos desoxirribonucleotídeos. Consistente com a teoria de que o RNA precede o DNA no curso da evolução, todos os desoxirribonucleotídeos são sintetizados a partir dos seus correspondentes ribonucleotídeos. 
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O desoxirribonucleotídeo é gerado pela redução da ribose a partir de um ribonucleotídeo completo. 
- O grupo hidroxila 2´ na molécula da ribose é substituído por um átomo de hidrogênio.
A enzima responsável pelo reação de redução é a ribonucleotídeo redutase
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Síntese dos desoxirribonucleotídeos Sintetizados pela Redução dos Ribonucleotídeos 
Enzima – Ribonucleotídeo redutase
Subunidade 1 – sítio ativo – Glutamina e resíduos de cisteína
O grupo metil que distingui a Timidina da Uracila é somente adicionado no último passo da reação
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 Via da Salvatação ou Recuperação
- Os organismos podem aproveitar uma pequena parte dos produtos de degradação dos polinucleotídeos e reutilizá-los para síntese de nucleotídeos.
Biossíntese dos Nucleotídeos
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 Via da Salvatação ou Recuperação
 Componentes necessários
1) Base nitrogenada (produto de degradação do polinucleotídeo)
 2) Ribose - 1´- Pirofosfato
- (5´-fosfo-ribosil-1´-pirofosfato PRPP)
- é um componente do metabolismo dos glicídios 
- Glicídios são compostos orgânicos - carboidratos 
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Base nitrogenada + 
Ribose - 1´- Pirofosfato
Remoção do Pi
Fosforilase
Base + Ribose
 Nucleosídeo
Nucleotídeo Monofosfato/difosfato/trifosfato Quinase - enzima que promove a adição do fosfato
ATP 
ADP
Base+Ribose+Fosfato Nucleotídeo 
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 Biossíntese dos Nucleotídeos
 Via Síntese de Novo
 Componentes 
- 5´- fosfo-ribosil-1´pirofosfato (PRPP)
- Bicarbonato + amônia (NH3) = carbomoil fosfato
 Aspartato
 Glutamato
 Formila 
 Gás Carbônico
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SÍNTESE DAS PIRIMIDINAS
O anel é sintetizado primeiro e então é preso a ribose para formar o nucleotídeo pirimidina.
 Os anéis de pirimidina são agrupados a partir do bicarbonato, ácido aspártico e amônia
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SÍNTESE DAS PIRIMIDINAS
O átomos de carbono C-2 e N-3 no anel de pirimidina vem do fosfato de carbomoil e os demais átomos dos anéis vem do aspartato
Cabornil fosfato sintetase – clivagem de de 2ATP
5´-fosfo-ribosil-1´-pirofosfato -PRPP
Carbomoil -grupo funcional constituído de um átomo de carbono e um de oxigênio, ligados por ligação dupla
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CTP é formado pelo aminação do UTP
 Após o uridina trifosfato ser formado, pode ser transformado em citidina trifosfato por substituição de um grupo carbonil pelo grupo amino. 
Grupamento fosfato
Uridina trifosfato
Substituição de um grupo carbonil (C e O2) por um grupo amino
Citidina trifosfato (CTP)
Requer ATP e usa a glutamina como origem do grupamento amino
as enzimas que adicionam os grupos Fosfato são nucleosídeo monofosfato quinase (usa o grupo ATP como doador de fosfato e a nucleosideo difosfato quinase e nucleosideo trifosfato quinase
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Timidilato é formado pela Metilação da Deoxiuridilato
 A Uracila, produzida pela via de síntese de pirimidina, não é um componente de DNA. 
 O DNA contem a timina, um analógo da uracila
Deoxiuridilato (dUMP)
Timidilato sintetase
Adiciona o grupo metil - TMP
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Timidilato é formado pela Metilação da Deoxiuridilato
- A Timidilato sintetase cataliza a adição de um grupo metil (derivado do N5, N10, metilenotetrahidrofolato para o dUMP para gerar TMP)
Açúcar ligado ao grupamento fosfato
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A Regeneração do Tetrahidrofolato
- Tetrahidrofolato é regenerado a partir do dihidrofolato que é produzido na síntese do timidilato. 
Dihidrofolato redutase 
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SÍNTESE DAS PURINAS
 Os nucleotídeos podem ser sintetizados por duas vias distintas. 
 Alternativamente
As bases purínicas, liberadas a partir da degradação hidrolítica do nucleotídeos e nucleosídeos, podem ser “salvas” e recicladas. 
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SÍNTESE DAS PURINAS - via alternativa
As bases de purinas livre derivadas da renovação dos nucleotídeos ou provenientes da dieta
podem ser presos ao PRPP (Ribose - 1´- Pirofosfato)
Nucleosídeo monofosfato de purina
Adenina fosforibosiltransferase
Adenina + PRPP ----adenilato + PPi
Hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase
Guanina + PRPP----- guanilato + PPi
Ou
Hipoxantina + PRPP – inosinato + PPi
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SÍNTESE DAS PURINAS
 Os nucleotídeos podem ser sintetizados por duas vias distintas. 
 Síntese de novo 
Iniciado a partir de moléculas simples como amino ácido e bicarbonato.
 Diferentemente das pirimidinas a síntese ocorre com os elementos presos no anel da ribose
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SÍNTESE DAS PURINAS
 Síntese de novo 
- iniciado a partir de moléculas simples como amino ácido e bicarbonato.
A molécula de ribosil é usada como ancora para a biossíntese do anel.
Enzima envolvida –Glutamina fosforibosil amidoatransferase 
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AMP e GMP são formados a partir do IMP
Guanilato
Oxidação
GMP sintetase
Adenilsucinato sintetase
Asp.
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