ANTIDISLIPIDÊMICOS farmacologia

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ANTIDISLIPIDÊMICOS 
 
1. Estatinas 
Os inibidores da hidroximetelglutaril-coenzima-A redutase (HMG-CoA redutase), 
também conhecidos como estatinas, é o grupo de fármacos mais potentes e eficazes para 
reduzir o LDL colesterol. Desde que foram aprovadas para uso no tratamento da 
hipercolesterolemia pelo FDA em 1987, diversos estudos clínicos vêm demonstrando que 
esses medicamentos são capazes de reduzir eventos cardiovasculares, quer na 
prevenção primária quer na prevenção secundária da doença arterial coronariana. 
 
A primeira geração de estatinas, que inclui a lovastatina, a pravastatina e a 
sinvastatina, é composta por metabólitos fúngicos com estrutura química semelhante. A 
segunda geração desses fármacos inclui a atorvastatina, a fluvastatina e a rosuvastatina, 
sendo eles compostos sintéticos. 
 
A lovastatina e a sinvastatina são pró-fármacos, ou seja, necessitam ser 
biotransformadas para serem convertidas em metabólitos ativos. 
 
Os inibidores da HMG-CoA redutase atuam através da inibição da 3-hidroxi-3-
metilglutaril coenzima A, enzima limitante da síntese do colesterol. A inibição é decorrente 
do fato das estatinas conterem, na sua molécula, um componente de estrutura análoga à 
da HMG-CoA, que possui afinidade com a enzima milhares de vezes superior à do 
substrato natural, sendo capaz de bloqueá-la de forma potente, reversível e competitiva, 
de maneira dependente da dose. 
 
Um dos resultados essenciais da inibição da síntese do colesterol dentro dos 
hepatócitos é a diminuição das reservas intracelulares de colesterol, o que desencadeia 
medidas homeostáticas: estímulo de síntese de mais receptores e aumento de atividade 
do receptor da LDL na membrana celular, fazendo com que esta lipoproteína seja retirada 
rapidamente da circulação, trazendo seu conteúdo de colesterol para dentro do 
hepatócito. 
 
Além deste efeito, as estatinas também podem reduzir a produção e aumentar a 
depuração hepática de VLDL, mecanismo que explica a redução de triglicérides que 
podemos obter com o uso desta classe de drogas. 
 
 
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 A tabela abaixo apresenta um comparativo da ação de 40mg/dia das estatinas 
sobre os níveis de LDL, HDL e triglicerídeos. 
 
 
 
Em geral, as estatinas são bem toleradas, sendo seus efeitos adversos mais 
frequentes cefaléia, flatulência, dispepsia, dores musculares, prurido e exantema cutâneo. 
 
Um efeito adverso importante seria a hepatoxicidade manifestada por elevação das 
transaminases. Além disso, miopatia e rabdomiólise podem ocorrer, especialmente 
quando associadas a outros fármacos como amiodarona e macrolídeos (claritromicina e 
azitromicina). 
 
 
 
 As estatinas também possuem ação anti-inflamatória, e consequentemente, 
antiaterogênica por reduzirem a expressão de moléculas de aderência celular no 
endotélio e a produção de citocinas pró-inflamatórias, através da inibição da trancrição 
gênica via NFkB 
 
 
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2. Fibratos 
 
Os fibratos ou derivados do ácido fíbrico são os medicamentos de escolha no 
tratamento da hipertrigliceridemia e têm um papel importante no controle das dislipidemias 
mistas. 
 
Ciprofibrato, genfibrozila, bezafibrato e fenofibrato são os principais representantes 
desta classe. 
 
Os fibratos são absorvidos pelo trato gastrintestinal, glucuronidados pelo fígado e 
excretados pelos rins. O pico de concentração máxima dos fibratos pode variar entre 2 e 8 
h, a meia vida de eliminação entre 2 e 80 h, dependendo das doses terapêuticas usadas, 
dos diferentes tipos de fibratos. 
 
Devemos observar a possibilidade de interação medicamentosa dos fibratos com 
outros fármacos. As doses também devem ser adequadas em pacientes com disfunção 
renal ou hepática e nos idosos. Os fibratos não são metabolisados pelo citocromo P450 
CYP 3A4, porém sua associação com estatinas deve ser feita com cuidado, pois pode 
levar à rabdomiólise. Isso ocorre devido à concentração desses medicamentos nos 
músculos. Na associação da cerivastatina com a genfibrozila, ocorreu um aumento da 
incidência de rabdomiólise e miosite, resultando na retirada da cerivastatina do mercado. 
 
Os efeitos colaterais mais preocupantes com o uso dos fibratos são a elevação das 
aminotransferases (ALT, AST) e da creatinoquinase (CPK), o que ocorre em cerca de 
0,1% dos pacientes. Da mesma forma que as estatinas para a ALT e AST são tolerados 
valores de até três vezes o normal e para o CPK de até dez vezes o valor normal. 
 
Os fibratos agem a partir da estimulação dos receptores nucleares ativados de 
proliferação dos peroxissomas-alfa, os conhecidos PPAR-α, levando ao aumento da 
produção e da ação da lípase lipoprotéica (LPL) e redução da apoproteína CIII (Apo CIII), 
mecanismos estes que estimulam a lipólise dos TG das VLDL-colesterol (VLDL-c) e dos 
quilomícrons. Atuam também por diminuir a síntese das VLDL, pois reduzem a produção 
dos TG devido ao estímulo da beta oxidação dos ácidos graxos no fígado. Elevam os 
níveis de HDL-c pelo estímulo do PPAR-α, que gera uma maior produção da Apo AI, e 
pelo incremento da lipólise de TG que também aumenta a oferta dos componentes de 
superfície das HDL. Dentre os principais efeitos dos fibratos, destacam-se, também, o 
aumento da excreção biliar do colesterol hepático e a redução do fluxo de ácidos graxos 
para o fígado.