RESUMO - DISLIPIDEMIAS

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Dislipidemias
A dislipidemia é qualquer alteração nos níveis dos lipídios com relação aos valores referenciais para uma determinada amostra populacional. Entre os lipídios plasmáticos, o colesterol e os triglicerídeos são os principais lipídios plasmáticos. Os triglicerídeos possuem a função fisiológica de transportar a energia dos alimentos e das reservas do organismo para as células corporais. Já o colesterol é um componente das membranas celulares e participa da síntese de ácidos biliares e hormônios esteroides. Como os lipídios são insolúveis em água, necessitam ser transportados no plasma em associação com proteínas específicas, formando complexos solúveis denominados lipoproteínas. As lipoproteínas possuem uma forma esférica com um núcleo contendo lipídios hidrofóbicos e uma camada externa composta de fosfolipídios e colesterol livre. Na superfície dessa camada, há uma ou mais proteínas, chamadas de apoproteínas, que podem se ligar a receptores específicos das membranas das células responsáveis pelo metabolismo das lipoproteínas. As lipoproteínas são classificadas de acordo com a sua densidade, a qual depende da quantidade de apoproteínas (quanto mais, mais denso) e de triglicerídeos (menor densidade). 
O metabolismo dos lipídios e das lipoproteínas é subdividido em ciclo exógeno e endógeno. O ciclo exógeno se inicia com os enterócitos absorvendo os lipídios da dieta na forma de colesterol livre, ácidos graxos e monoacilglicerol. Após serem reesterificados, os ésteres de colesterol e os triglicerídeos são incorporados ao centro da partícula de quilomícrons que contém 80 a 90% de triglicerídeos. Os quilomícrons são transportados pelos vasos linfáticos até o ducto torácico. Uma vez no sangue, os quilomícrons interagem com a lipoproteína de alta densidade (HDL) e captam apoproteínas e colesterol. Com essa aquisição, o quilomícron consegue exercer sua função fisiológica nos tecidos periféricos por meio da ação da lipoproteína lipase (LPL). Já os remanescentes desse processo, ricos em colesterol e pobres em TG, são removidos pelo fígado. 
Por outro lado, o ciclo endógeno envolve o transporte dos lipídios para a periferia e, daí, de volta para o fígado. O tecido hepático sintetiza e secreta a lipoproteína de muita baixa densidade (VLDL) que transporta os triglicerídeos para os tecidos periféricos. Sob a ação do LPL, os TG do núcleo das VLDL são hidrolisados e liberados para as células, enquanto as apoproteínas da superfície são transferidas para a HDL, tornando essas partículas menos densas e formando os remanescentes da VLDL ou lipoproteína de intensidade intermediária (IDL). As IDL, por sua vez, podem ser removidas pelo fígado ou originar a lipoproteína de baixa densidade (LDL). O LDL é o principal carreador de colesterol plasmático em jejum, entregando o colesterol no fígado e nas células periféricas e, após a entrega, o LDL é absorvido pela célula e degradado. Já o HDL é secretado pelo fígado e pelo intestino como HDL nascente e pode se tornar um tipo de HDL que é responsável por fazer o transporte reverso do colesterol dos tecidos periféricos para o fígado.
	Dosagem dos Lipídios Plasmáticos
O perfil lipídico é definido pelas determinações bioquímicas do colesterol total (CT), do colesterol ligado a HDL, do colesterol ligado a LDL e dos TG após jejum de 12 a 14 horas. O LDL ainda pode ser calculado pela equação de Friedewald (LDL = CT – HDL – TG/5), mas a equação não á aplicável quando os triglicerídeos são maiores que 400 mg/dl, e não é precisa em indivíduos com hepatopatia colestática crônica ou síndrome nefrótica. Além disso, a fração não HDL (CT – HDL) estima melhor o volume total de lipoproteínas aterogênicas do que o LDL, sendo utilizada preferencialmente em casos de triglicerídeos maiores que 400 mg/dl. Por outro lado, para uma correta análise do perfil lipídico do paciente, deve-se manter uma dieta habitual, estado metabólico e peso estáveis por, pelo menos, 2 semanas antes da realização do exame, além de estar em jejum obrigatório de 10 a 12 horas quando a determinação incluir os triglicerídeos. Outras recomendações incluem evitar uso de álcool nas 72 horas antes do exame, não exercer atividade física vigorosa 24 horas antes do exame e descontinuar medicações que afetem o metabolismo lipídico, se possível, por pelo menos 3 semanas antes da coleta. 
A determinação do perfil lipídico deve ser feita em todos os indivíduos com doença arterial coronariana ou outras manifestações de doença aterosclerótica, independentemente de idade ou sexo. Fora essas situações, adultos acima de 20 anos possuem recomendação de determinação do perfil lipídico, sendo que um resultado dentro do desejável e sem outros fatores de risco é suficiente para que as determinações laboratoriais sejam repetidas a cada 5 anos, desde que as condições clínicas e os hábitos de vida permaneçam estáveis. Pacientes abaixo de 20 anos só devem ter o perfil lipídico determinado caso possuam parentes em primeiro grau que apresentem dislipidemia ou doença aterosclerótica antes dos 55 anos para homens e 65 para as mulheres. Também deve ser feita quando há obesidade, pancreatite aguda, xantomatose ou outros fatores de risco para doença arterial coronariana. Os valores de referência para os lipídios em indivíduos maiores de 20 anos são: CT < 200 ml/dl, TG < 150 mg/dl, LDL < 130 mg/dl, HDL > 40 mg/dl em homens e > 50 mg/dl em mulheres.
	Fatores de Risco Cardiovascular
Os fatores de risco clássicos incluem a hipercolesterolemia, hipertensão, tabagismo, diabetes melito, HDL baixo (< 40) e história familiar de doença arterial coronariana precoce. Contudo, elas predizem menos de 50% dos eventos cardiovasculares. Dessa forma, novos marcadores séricos foram elencados para auxiliar na determinação de fatores de risco, de modo que são inclusos: PCR elevado, homocisteína, partículas de LDL pequenas e densas, apo-B, fatores homeostáticos, glicemia de jejum alterada ou tolerância alterada à glicose. 
	Distúrbios do Metabolismo Lipídico
Apesar de dislipidemia ser qualquer tipo de distúrbio do metabolismo de lipídios, também há outras denominações utilizadas como a hiperlipoproteinemia, a qual designa alterações nas lipoproteínas que implicam em aumento da concentração de colesterol e/ou dos triglicerídeos séricos, e a hiperlipidemia, que é utilizada para quando tanto o colesterol quando os triglicerídeos estão elevados. Porém, na prática, o termo hiperlipidemia é utilizado quando há aumento dos lipídios séricos e dislipidemia como um fator global, envolvendo todos os aspectos clínicos e laboratoriais de um distúrbio do metabolismo lipídico.
Dessa forma, Fredrickson classificou as dislipidemias em primárias ou secundárias. As dislipidemias primárias acontecem quando são decorrentes de distúrbios genéticos, enquanto as secundárias quando é consequência de outras patologias ou uso de medicamentos. Porém, é possível que as causas secundárias podem ser o fator precipitante para a expressão de distúrbios primários, ou seja, os dois tipos dislipidemia podem se revelar no mesmo paciente. Outra classificação é a bioquímica ou fenotípica que considera os valores de CT, LDL, TG e HDL, correspondendo a quatro tipos principais bem definidos:
Hipercolesterolemia isolada: elevação isolada do LDL (≥ 160 mg/dl);
Hipertrigliceridemia isolada: elevação isolada dos TG (≥ 150 mg/dl);
Hiperlipidemia mista: elevação de LDL e dos TG;
HDL baixo: valores abaixo de 40 para homens e 50 para mulheres;
Na classificação das dislipidemias primárias, há algumas doenças que podem ser citadas.
A hiperquilomicronemia familiar é uma forma rara de dislipidemia, sendo autossômica recessiva e resultante da ausência da atividade da enzima lipase lipoproteica em todos os tecidos ou, menos comumente, da ausência da apo-II, cofator e ativador obrigatório da lipase lipoproteica. Ambas as situações se manifestam pela mesma clínica, ocorrendo crises recorrentes de dor abdominal e/ou pancreatite, xantomas eruptivos e início geralmente na infância. Tais xantomas são lesões cutâneas eruptivas,de coloração amarelada, geralmente com halo eritematoso e cerca de 2 a 5 mm de diâmetro. São encontradas nas superfícies extensoras (cotovelos e joelhos) e, sobretudo, nas nádegas. Também há a ocorrência frequente de esplenomegalia e hepatomegalia. Aos exames laboratoriais, há a ocorrência de hiperquilomicronemia, com grande aumento dos TG, em geral na faixa dos 1500 a 5000 mg/dl. Um teste para diagnóstico de presunção é a diminuição do consumo de gorduras para 10 a 15 g/dia durante 3 a 5 dias e é refeito o exame, o qual apresentará diminuição vertiginosa dos TG, alcançando níveis de 200 a 600 mg/dl em 3 a 4 dias. Contudo, a confirmação diagnóstica só se dá pela medida da atividade lipolítica do plasma após injeção intravenosa de heparina. 
Já a hipertrigliceridemia familiar é decorrente de uma produção exagerada de VLDL e é transmitida como um defeito autossômico dominante. Os níveis séricos dos TG são, em geral, maiores que 500 mg/dl, enquanto o colesterol está normal ou levemente aumentado. Quando há associação de outras patologias, uso de álcool excessivo ou alguns medicamentos, é possível que os valores de TG excedam os 1000 mg/dl e HDL se encontre baixo. Episódios de pancreatite podem ocorrer devido aos altos níveis de TG.
A hipercolesterolemia familiar é uma doença monogênica com transcrição autossômica dominante, resultante da deficiência de receptores da LDL. Pacientes homozigotos não possuem os receptores, enquanto pacientes heterozigotos possuem a diminuição de 50% da quantidade de receptores. Clinicamente, os pacientes apresentam xantomas tendinosos, os quais podem ser vistos em qualquer tendão do corpo, xantelasma e arco corneano.
	Tratamento
As estatinas constituem a primeira opção de tratamento da hipercolesterolemia, enquanto a ezetimiba é a segunda opção na intolerância às estatinas ou terapia adjuvante. Outras classes disponíveis são as resinas sequestradoras de ácidos biliares e o ácido nicotínico.
As estatinas estão atualmente comercializadas como sete medicamentos que diferem na sua potência para a diminuição do LDL, sendo eles: rosuvastatina > atorvastatina > pitavastatina > sinvastatina > pravastatina = lovastatina > fluvastatina. As estatinas de alta efetividade podem reduzir até mais de 50% do LDL em relação ao basal, enquanto as estatinas de moderada efetividade reduzem o LDL em 30 a 50% e as de baixa efetividade reduzem menos que 30%. Em pacientes com insuficiência renal, é preferível usar a atorvastatina, pois apresenta menor excreção renal em comparação com as outras estatinas. Dessa forma, a escolha do fármaco e da dose deve considerar o risco calculado do paciente, LDL basal e a meta de LDL. Essa classe de medicamentos age pela inibição da enzima HMG-CoA redutase, reduzindo a síntese endógena de colesterol, o que leva à maior expressão dos receptores para a captação de LDL na membrana celular e, por consequência, à redução nas LDL aterogênicas. As estatinas são administradas em dose única diária, de modo que, como a síntese de colesterol é maior entre a meia noite e às 6 da manhã, elas devem ser administradas de preferência à noite para os fármacos com meia-vida curta ou em qualquer horário para estatinas com meia-vida maior, como a atorvastatina e a rosuvastatina. Além disso, o efeito das estatinas tem expressão máxima no período de 4 semanas de uso, de modo que eventuais ajustes de dose devem ser feitos a partir de 4 a 6 semanas após o início da terapia. As estatinas são bem toleradas, de modo que efeitos colaterais são raros, os quais se dão principalmente por mialgias, fraqueza, cãibras e hepatopatia. Dessa forma, a dosagem de CK deve ser feita no início do tratamento e o TGO e TGP devem ser dosados antes do início do tratamento. Além disso, o uso de estatinas possui um efeito diabetogênico, causando elevação da glicemia de jejum. Como contraindicação do uso de estatinas, há a gravidez, amamentação e hepatopatias agudas. O uso de estatinas também pode ser descontinuado temporariamente durante a hospitalização para cirurgia de grande porte.
A segunda opção de tratamento são os inibidores da absorção intestinal de colesterol, sendo representados pela ezetimiba. Esse medicamento age na borda em escova das células intestinais inibindo a ação da NPC1-L1 e, por isso, reduz a absorção intestinal de colesterol. Por tal, consegue reduzir o LDL em 20 a 25%, sendo que sua combinação com o uso de estatinas é superior ao uso de estatinas isoladas, tanto no perfil lipídico como em desfechos cardiovasculares. Seu uso é feito em dose única de 10 mg/dia e está aprovada para pacientes maiores que 10 anos, não interferindo na absorção de gorduras e vitaminas lipossolúveis, além de poder ser administrada a qualquer hora do dia, com ou sem alimentação. Além disso, não causa efeitos colaterais significativos. 
Outra opção de tratamento são os sequestrantes de ácidos biliares, também chamados de resinas de troca, cujos principais representantes são a colestiramina, colestipol e colesevelam. Devido ao seu perfil de segurança e tolerabilidade, o colesevelam representa o medicamento de escolha, mas somente a colestiramina é comercializada no Brasil. Esses fármacos atuam no intestino impedindo a reabsorção de ácidos biliares e colesterol da via êntero-hepática. Como consequência, há maior transformação do colesterol em ácidos biliares e excreção fecal de ácidos biliares. A colestiramina é comercializada em envelopes de 4 g na forma de pó, a qual é diluído em 60 a 90 ml de líquido. A posologia inicial é de 4 g pela manhã e à noite, podendo ser aumentada em intervalos semanais ou quinzenais, com dosagem máxima de 24 g/dia. Dosagens acima de 16 g não são muito bem toleradas em virtude dos efeitos colaterais gastrointestinais, como constipação, plenitude gástrica, náuseas e meteorismo (gases). Além disso, o medicamento é pouco palatável. O fármaco também pode interferir na absorção de outros medicamentos, como digitálicos, tiroxina, tiazídicos, betabloqueadores e varfarina, além das vitaminas lipossolúveis. Essa classe de medicamentos consegue reduzir o LDL em 15 a 21% e um aumentar de 3 a 9% o HDL.
Por fim, o ácido nicotínico é outra opção terapêutica. Também chamado de niacina, o ácido nicotínico é uma vitamina solúvel com propriedades hipolipemiantes, reduzindo o LDL em 5 a 25%, aumentando o HDL em 15 a 35%, além de poder diminuir os TG de 20 a 50%. Seu mecanismo de ação é incerto, onde se sabe que ele reduz a síntese de triglicerídeos e a secreção hepática do VLDL. Como efeito colateral, cita-se o rubor facial e prurido, além da possibilidade de aumento da glicemia e da uremia.