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FÁRMACOS UTILIZADOS NOS DISTÚRBIOS PSIQUIÁTRICOS PSICOFARMACOLOGIA Profa. Dra. Patrícia Corrêa Dias EXEMPLO DE CLASSIFICAÇÃO DOS PSICOTRÓPICOS CLASSE Ansiolíticos/sedativos Antidepressivos Estabilizadores do humor Antipsicóticos ou neurolépticos • Distúrbio caracterizado por diversos sinais e sintomas, como rebaixamento do humor, acompanhado de tristeza, angústia ou sensação de vazio e redução na capacidade de sentir satisfação ou vivenciar sensações de prazer • A depressão é diferente de “estados de tristeza”, que ocorrem frequentemente, por se tratar de uma condição duradoura de origem neurológica e com sintomatologia específica. • Corresponde às principais causas de depressão: antecedentes familiartes, alimentação inadequada, estresse, estilo de vida, utilização de drogas, problemas familiares, entre outros. DEPRESSÃO A DEPRESSÃO É UMA DOENÇA E DEVE SER TRATADA COM ANTIDEPRESSIVOS, PSICOTERAPIA OU A ASSOCIAÇÃO DE AMBOS EMOCIONAIS • aflição, apatia, pessimismo, humor deprimido • baixa autoestima, sentimentos de culpa e inadequação física • Indecisão e perda de motivação • Sentimentos de auto desvalorização e desesperança BIOLÓGICOS • retardo do pensamento e da ação • perda da libido • distúrbio do sono e perda do apetite • perda ou ganho de peso SINTOMAS Depressão Mais intensa Mais duradoura Não reage aos estímulos positivos Prejuízo funcional Piora com o tempo Sem fator causal necessariamente Lentificação psicomotora Tristeza normal Menos intensa Menos duradoura Reage a estímulos positivos Prejuízo funcional limitado Melhora com o tempo Tem fator causal Sem lentificação psicomotora DEPRESSÃO X TRISTEZA NORMAL DEPRESSÃO - DIFERENCIACÇÃO ALVOS DE AÇÃO ESPECÍFICA DOS FÁRMACOS AS PROTEÍNAS Enzimas Canais iônicos Moléculas de transporte Receptores Importantes para o entendimento dos mecanismos de ação de fármacos que agem no SNC (Antidepressivos, ansiolíticos, antipsicóticos, etc) ENZIMAS Proteínas que têm a capacidade de catalizar reações químicas no organismo. Agem em um substrato, transformando-o quimicamente (produto) Ex.: ANTIDEPRESSIVOS INIBIDORES DA MAO - IMAO CANAIS IÔNICOS Estruturas proteicas presentes na membrana plasmática, que formam “túneis” que possibilitam a passagem de íons através da bicamada de lipídios, que compõem a membrana das células. Ex.: canais de Na, K, Ca, Cl e outros. Ex.: ANSIOLÍTICOS BENZODIAZEPÍNICOS MOLÉCULAS DE TRANSPORTE Estruturas proteicas presentes na membrana plasmática, que são capazes de facilitar o transporte de substâncias químicas para dentro e para fora da célula. Transporte bloqueado Transporte normal Ex.: ANTIDEPRESSIVOS INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA (5-HT) E OU NORADRENALINA (NOR) 5 - hidroxitriptamina RECEPTORES Componente biológico (geralmente proteico), presente na membrana citoplasmática ou no citoplasma celular, que interage com uma substância química endógena ou exógena (fármaco), produzindo um efeito sobre o organismo. Principais tipos: - Ionotrópicos - Canais iônicos operados por ligantes - Metabotrópicos - Acoplados à Proteína G - Nucleares - Acoplados à tirosina quinase CONCEITOS GERAIS DEFINIÇÕES EM FISIOLOGIA Sinapses Estruturas especializadas, que efetuam a transmissão de um impulso nervoso de um neurônio para outro ou de um neurônio para uma célula efetora de um determinado órgão. Neurotransmissores Substâncias químicas produzidas pelos neurônios, liberadas nas sinapses, capazes de interagir com receptores específicos para transmitir informações a outras células, alterações de suas funções. Receptor Macromoléculas, geralmente proteicas, presentes na membrana plasmática ou interior das células que, interagem com os neurotransmissores para transmitir informações, desencadeiam alterações biomoleculares e modificam a função celular. • Síntese do NT • Armazenamento em vesículas • Liberação do NT na fenda • Interação com receptor • Ação farmacológica • Recaptação (término da ação) RESUMO DA SINAPSE Agonistas Substâncias químicas (fármacos) capazes de interagir com um receptor e transmitir uma determinada informação, que desencadeie o respectivo máximo. Antagonistas Substâncias químicas (fármacos) capazes de interagir com um receptor, sem desencadear nenhum efeito (ausência de atividade intrínseca), de forma competitiva (reversível) ou não competitiva (irreversível). Agonistas Parciais Substâncias químicas (fármacos) capazes de interagir com um receptor e transmitir uma determinada informação, desencadeando apenas um efeito parcial. CONCEITOS GERAIS DEFINIÇÕES EM FARMACODINÂMICA http://www.sbis.epm.br/dfisio/fisioneuro/ciencias.htm OH OH NH 2 OH OH NH 2 OH OH N H NH 2 DISTÚRBIOS PSÍQUICOS E NEUROTRANSMISSSORES AS AMINAS DO SNC receptores α e β centrais receptores D1 e D5 D2, D3 e D4 5-HT1, 5-HT-2 e 5 UM SIMPLES RACIOCÍNIO ….. Diminuição da efetividade das sinapses noradrenérgicas, serotoninérgicas e dopaminérgicas no SNC Melhora da efetividade das sinapses noradrenérgicas, serotoninérgicas e dopaminérgicas no SNC Como melhorar a efetivadade destas sinapses no SNC? Quais os mecanismos de ação dos diversos fármacos antidepressivos? CONTINUANDO O RACIOCÍNIO ….. RECEPTORES IONOTRÓPICOS INIBIDORES DA MONOAMINOXIDADE – MAO IMAO • MAO Enzima intracelular que degrada a noradrenalina, dopamina e 5HT • Duas isoformas MAO – A e MAO – B (ambas atuam sobre noradrenalina e dopamina) • MAO – A (preferência pela serotonina e noradrenalina) • MAO – B (preferência para feniletilamina e dopamina) MECANISMO DE AÇÃO IMAO Inibição da enzima monominoxidase presente no espaço intracelular dos neurônios, aumentando a disponibilidade das 3 aminas no citoplasma, para serem internalizadas em vesículas e liberadas na fenda sináptica, para posterior interação com o respectivo receptor pós- sináptico nor Inibição da enzima monominoxidase presente no espaço intracelular dos neurônios, aumentando a disponibilidade das 3 aminas no citoplasma, para serem internalizadas em vesículas e liberadas na fenda sináptica, para posterior interação com o respectivo receptor pós- sináptico Aumento de NOR intracelular (de DA e 5HT INFORMAÇÕES GERAIS IMAO • Primeiros antidepressivos introduzidos na terapêutica (superadas pelos tricíclicos) • A maioria faz inibição irreversível e inespecífica – MAO-A e MAO- B • Desenvolvimento mais recente de fármacos reversíveis e específicos • Produzem aumento de 5-HT, Nor e dopamina no cérebro, plasma e periferia (%HT é mais afetada) • Não há aumento na periferia de liberação do NT em resposta à atividade nervosa (não aumentam ação simpátrica sobre o coração e vasos – aumentam a concentração intracelular no citoplasma e não, nas vesículas) • Aumento da atividade motora, euforia e excitação (poucos dias) EXEMPLOS DE IMAO EFEITOS COLATERAIS E TOXICIDADE • Hipotensão (dopamina desloca a Nor das vesículas periféricas – diminui liberação de Nor) • Estimulação central excessiva (tremor, excitação, insônia, ansiedade, convulsões) • Aumentode apetite e peso corporal • Efeitos semelhantes à atropina (boca seca, visão turva e retenção urinária) • Hepatoxicidade rara (alguns representantes da classe – fenelzina e iproniazida) INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS REAÇÃO DO QUEIJO Produto alimentar que contem “tiramina” (simpatomimética), que deixa de ser metabolizada pela MAO no intestino e é absorvida, promovendo hipertensão aguda e cefaleia latejante Administração de aminas simpatomiméticas associadas aos IMAO também promovem hipertensão ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS - ADT Importante grupo de antidepressivos em uso clínico Estrutura química relacionada às fenotiazinas São aminas terciárias i ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS - ADT Importante grupo de antidepressivos em uso clínico Estrutura química relacionada às fenotiazinas São aminas terciárias MARCAS http://www.sosdepressao.com.br/Depressão.gif http://www.sosdepressao.com.br/Depressão.gif MECANISMO DE AÇÃO ADT INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE NOR E 5-HT PARA O TERMINAL PRÉ-SINÁPTICO (pouca ação na dopamina) Aumento destes NTs na fenda Aumento da efetividade das sinapses noradrenérgica e serotoninérgica Não interferem na síntese, armazena,mento e liberação de aminas http://www.sosdepressao.com.br/Depressão.gif Parece que o aumento do humor se deve ao acúmulo de 5HT e o aumento da atividade motira à Nor EFEITOS COLATERAIS E TOXICIDADE ADT Afetam também receptores muscarínicos (anti – Ach), histaminérgicos (anti- histamínicos) e serotoninérgicos Sedação, confusão e descoordenação motora (início do tratamento) Dificuldades de concentração Efeitos semelhantes à atropina (boca seca, visão embaçada, constipação e retenção urinária (mais intensos com amitriptilina; menos com a desipramina) Contraindicação para uso concomitante de álcool (depressão respiratória) AÇÕES EM OUTROS SISTEMAS * * * A VENLAFAXINA E DESVENLAFAXINA Mesmo mecanismo de ação dos ADTs, porém não tem estrutura química relacionada a eles MARCAS • Uma das maiores desvantagens de muitos antidepressivos é a multiplicidade de ações farmacológicas • As ações antimuscarínicas, anti-histamínicas e bloqueadora dos receptores adrenérgicos atribuídas aos ATCs contribuem para a toxicidade destes fármacos • O surgimento da fluoxetina, um antidepressivo altamente seletivo para inibição da recaptação de 5-HT, além de apresentar toxicidade mínima, constituiu uma nova classe de antidepressivos denominados inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS). • Fármacos como paroxetina, fluvoxamina, sertralina, e citalopram revolucionaram a psiquiatria em função de sua eficácia no tratamento da depressão, com reduzidos efeitos adversos, mas também devido à sua capacidade de aliviar outras desordens associadas a disfunções serotoninérgicas. • Estas incluem ansiedade, obesidade, bulimia, agressão, síndromes obsessiva-compulsiva e pré-menstrual, ejaculação precoce e distúrbios do estresse pós-traumático. • Entretanto, a literatura ainda relata que o retardo no orgasmo e a impotência orgásmica (anorgasmia), descritos em homens e mulheres, constituem queixas comuns de pacientes usuários de fármacos ISRS, assim como de ATCs. Estes efeitos adversos têm sido uma das principais causas para o abandono da terapia com ISRS. INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA ISRS paroxetina (Aropax) fluvoxamina (Luvox) INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA ISRS Agentes antidepressivos mais utilizados na atualidade INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA ISRS NÃO AFETA NOR AFETA SOMENTE 5-HT MECANISMO DE AÇÃO ISRS Inibição seletiva da recaptação de 5-HT, aumentando sua concentração na fenda sináptica e melhorando a efetividade da sinapse serotoninérgica. SINAPSE SEROTONINÉRGICA Antidepressivos Inibidores da recaptação de serotonina (fluoxetina, paroxetina) Menos recaptação de serotonina para o terminal pré-sináptico Mais serotonina na fenda e no receptor Melhora do humor MARCAS U M A C O M P A R A Ç Ã O G E R A L A SIBUTRAMINA Foi desenvolvida inicialmente como antidepressivo no final dos anos 80 e nos ensaios clínicos foi verificado que o medicamento reduzia o apetite. http://www.cpgls.ucg.br/7mostra/Artigos/SAUDE%20E%20BIOLOGICAS/O%20USO%20DA%20SIBUTRAMINA%20EM% 20PACIENTES%20OBESOS%20E%20SEU%20EFEITO%20SOBRE%20A%20PRESS%C3%83O%20ARTERIAL.pdf Dupla forma de reduzir o peso: reduz a vontade de comer promovendo o aumento da saciedade; previne a redução do gasto energético que acompanha a perda de peso É um agente antiobesidade, que exerce primariamente suas ações terapêuticas por meio de seus metabólitos ativos, por bloquear de efetivamente a recaptação da serotonina, norepinefrina, e dopamina. A droga e seus metabólicos se ligam fracamente aos receptores de serotonina, dopamina, norepinefrina, benzodiazepina e glutamato. Não possui atividade anticolinérgica ou anti-histaminérgica e não estimula a liberação de serotonina, norepinefrina ou dopamina. Em estudos clínicos foram observados os seguintes efeitos adversos: aumento de pressão, taquicardia, palpitações, vasodilatação, constipação, xerostomia, cefaleia, insônia, parestesia, lombalgia, náusea, dispepsia, sudorese, alteração do paladar, dismenorréia, alterações visuais. Houve um número significativamente maior de casos de infecção de ouvido, sinusite e resfriado comum entre pacientes usuários do medicamento em relação a usuários de placebo A SIBUTRAMINA A noradrenalina, dopamina e serotonina são monoaminas mediadoras importantes para todo o SNC - responsáveis por movimentos que refletem coordenação motora, comprometimento cognitivo e comportamento exploratório do indivíduo. A noradrenalina e serotonina desempenham um importante papel no controle da energia e estão envolvidas na sintomatologia relacionada à obesidade, depressão e ansiedade. As vias metabólicas dessas aminas têm sido bastante estudadas com especial atenção a agentes antiobesidade e antidepressivos A SIBUTRAMINA A sibutramina inibe a recaptação da noradrenalina e, em menor proporção, de serotonina e dopamina, induz a saciedade e aumenta o gasto energético termogênico A sibutramina poderia estar mais bem classificada como um agente com efeitos na saciedade ao invés de um agente anorexígeno Os efeitos sobre a saciedade envolvem ações centrais nos adrenoreceptores alfa- 1 e beta-1, receptores de serotonina 5-HT2c e, provavelmente, 5-HT2a O tratamento crônico minimiza a redução adaptativa no gasto de energia de repouso, contribuindo com o aumento metabólico para a perda de peso. Seu uso em pacientes obesos e hipertensos tem sido questionado, mesmo quando a hipertensão está bem controlada É um fármaco que garante a perda de peso associada à diminuição da circunferência abdominal e redução das taxas lipídicas no sangue A SIBUTRAMINA
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