farmacos que afetam SNC

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Sistema nervoso autônomo
FÁRMACOS QUE AFETAM
FUNCIONAMENTO E FÁRMACOS 
O SNC apresenta altas concentrações de determinados aminoácidos que se ligam a receptores pós-sinápticos, atuando, assim, como neurotransmissores inibitórios ou excitatórios. Das duas classes principais de aminoácidos neuroativos, o ácido α-aminobutírico (GABA) é o principal aminoácido inibitório, enquanto o glutamato é o principal aminoácido excitatório.
Os neurotransmissores inibitórios e excitatórios regulam uma série diversificada de processos do comportamento, incluindo sono, aprendizagem, memória e sensação da dor. Os neurotransmissores inibitórios e excitatórios também estão implicados em diversos processos patológicos, como a epilepsia e a neurotoxicidade. As interações entre os canais iônicos, os receptores que regulam esses canais e os neurotransmissores de aminoácidos no sistema nervoso central constituem a base molecular desses processos. 
Os neurotransmissores de aminoácidos produzem respostas inibitórias ou excitatórias através de uma alteração na condutância de um ou mais canais iônicos seletivos. Os neurotransmissores inibitórios deflagram uma corrente de saída seletiva. Por outro lado, um neurotransmissor excitatório pode abrir um canal específico de cátions, como o canal de sódio, causando, dessa maneira, um influxo efetivo de íons sódio que despolariza a membrana.
Os fármacos que agem no sistema nervoso central (SNC) incluem medicamentos usados no tratamento de uma ampla variedade de condições neurológicas, transtornos psiquiátricos, alivio de dor, supressão de náuseas. redução da febre além dos fármacos que atuam sobre o SNC usados sem prescrição para aumentar a sensação de bem-estar.
A maioria dos fármacos que afetam o sistema nervoso central (SNC) atua alterando alguma etapa do processo de neurotransmissão. Os fármacos que afetam o SNC podem atuar na pré-sinapse influenciando a produção, o armazenamento, a liberação ou o término da ação dos neurotransmissores. Já outros fármacos podem ativar ou bloquear os receptores pós-sinápticos.
CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS DO SNC
· Fármacos antidepressivos
· Inibidores da monoamino-oxidade (IMAO)
· Antidepressivos tricíclicos (ADT)
· Inibidores seletivos da receptação de serotonina (ISRS)
· Fármacos antipsicóticos
· Antipsicóticos típicos 
· Antipsicóticos atípicos 
· Estabilizadores de humor
· Fármacos anticonvulsionantes 
· Fármacos ansiolíticos, sedativos e hipnóticos
· Benzodiazepínicos
· Barbitúricos
· Compostos “Z”
· Tratamentos dos distúrbios degenerativos do SNC
· Farmacoterapia da doença de Parkinson
· Farmacoterapia da doença de Alzheimer
· Anestésicos gerais
· Anestésicos intravenosos
· Anestésicos inalatórios
ANTICONVULSIONANTES/EPILÉPTICOS 
Distúrbio crônico caracterizado por convulsões recorrentes, afeta cerca de 1% população mundial e é caracterizada por uma despolarização anormal de neurônios cerebrais. Esta descarga elétrica pode resultar em perda de consciência, movimentos anormais, comportamento atípico ou desigual e percepção distorcida. O local de origem dos disparos neuronais anormais determina os sintomas produzidos. Por exemplo: o córtex motor envolve movimentos anormais ou convulsões generalizadas, já nos lobos occipitais ou parietais causa alucinações visuais, auditivas e olfatórias. As crises são classificadas com base em local de origem, etiologia, correlação eletrofisiológica e apresentação clínica. As crises são classificadas em dois grupos gerais: 
· Focal: envolve somente uma porção do cérebro, normalmente parte de um lobo de um hemisfério. Pode evoluir, tornando-se crise tônico-clônica generalizada. 
· Generalizada: pode iniciar localmente e então avançar, incluindo descargas elétricas anormais pela totalidade de ambos os hemisférios cerebrais. As crises generalizadas primárias podem ser convulsivas ou não convulsivas, e o paciente normalmente apresenta perda imediata da consciência.
Sua causa varia de origem genética, estrutural, metabólica ou idiopáticas. É amplamente tratada com fármacos, contudo estes apenas suprem as crises, não curam e nem previnem as epilepsias.
Os principais mecanismos de ação que os fármacos anticonvulsivantes precisam ter são: bloquear os voltagem-dependentes de sódio e cálcio; potencializar a ação do GABA (NT inibitório) e consequentemente diminuir a transmissão excitatória do glutamato. 
· Fenitoína: bloqueia os canais de sódio voltagem-dependentes, ligando-se seletivamente ao canal no estado inativo e tornando lenta a sua recuperação.
· Carbamazepina: bloqueia os canais de sódio, inibindo, assim, a geração de potenciais de ação repetitivos no foco epilético e evitando seu alastramento.
· Ácido valproico: bloqueio de canais de sódio, bloqueio da transaminase GABA e ações nos canais de cálcio tipo T. O medicamento aumenta os níveis da Transaminase glutâmico-oxalacética, é hepatotóxico e tem efeitos teratogênicos. 
· Fenobarbital: um tipo de barbitúrico que se liga a um sitio alostérico no receptor de GABA A e, portanto, potencializa a ação do GABA endógeno ao aumentar acentuadamente a duração de abertura dos canais de cloro. Na presença de fenobarbital, ocorre um influxo muito maior de íons cloro para cada ativação do canal. Pouco usado nos últimos anos, tem relação com anemia megaloblástica. 
· Benzodiazepínicos: aumenta a afinidade do neurotransmissor GABA pelo receptor GABA A e intensifica a regulação do canal, aumentando, assim, o influxo de cloro. Recomendados para o tratamento de convulsões parciais e tônico-clônica.
· Os mais comuns são Diazepam, o lorazepam e o midazolam;
· Efeitos adversos são sedação, tontura, ataxia, sonolência e abstinência se retirados abruptamente;
· Relações MODERNAS: 
· Lamotrigina: influencia canais de sódio e cálcio; 
· Gabapentina e pregabalina: análogos de GABA e ação sobre canal de cálcio;
· Topiramato: bloqueia canais de sódio e cálcio, aumenta o gaba e é como terapia complementar em casos refratários de epilepsia. Usado também para enxaqueca, contudo causa retardo cognitivo e problemas de memória.
antidepressivos
Os sintomas da depressão são sensação de tristeza e desesperança, bem como incapacidade de sentir prazer em atividades usuais, alterações nos padrões de sono e apetite, perda de vigor e pensamentos suicidas. A mania é caracterizada pelo comportamento oposto, ou seja, entusiasmo, raiva, pensamentos e fala rápidos, extrema autoconfiança e diminuição de autocrítica. A depressão é caracterizada por sintomas de forma unipolar, já a bipolaridade é caracterizada por transitar entre a mania e a depressão em tempos diferentes.
A maioria dos fármacos antidepressivos úteis clinicamente potencializa, direta ou indiretamente, as ações da norepinefrina e/ou da serotonina (5-HT) no cérebro. Isso, juntamente com outras evidências, levou à teoria das aminas biogênicas, que propõe que a depressão se deve às deficiências das monoaminas, como norepinefrina e serotonina, em certos locais-chave do cérebro. Já a mania seria causada por produção excessiva desses neurotransmissores. Contudo, trata-se de uma teoria muito simplista, que não explica por que os efeitos farmacológicos de qualquer antidepressivo e antimania na neurotransmissão ocorrem imediatamente, ao passo que a evolução temporal para a resposta terapêutica precisa de várias semanas. Isso sugere que a diminuição da captação dos neurotransmissores é apenas o efeito inicial do fármaco, que pode não ser diretamente responsável pelos efeitos antidepressivos.
· HIPÓTESE NEUROTRÓFICA: Há evidências substanciais sobre a importante função desempenhada por fatores de crescimento dos nervos, como o fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF, de brain-derived neurotrophic factor), na regulação da plasticidade neural, resiliência e neurogênese. Os dados sugerem que a depressão está associada a uma perda do suporte neurotrófico, e que as terapias antidepressivas efetivas aumentam a neurogênese e a conexão sináptica nas áreas corticais, como o hipocampo. O BDNF desempenha função no crescimento adequado e na manutençãodos neurônios e conexões neuronais. Se os genes para o BDNF forem desativados, a consequente diminuição do BDNF pode comprometer a capacidade do cérebro de criar e manter neurônios e suas conexões. Isso talvez leve à perda de sinapses ou, até mesmo, à apoptose de neurônios.
1) INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA (ISRSs) 
São um grupo de fármacos antidepressivos que bloqueiam a captação de serotonina, levando ao aumento da concentração do neurotransmissor na fenda sináptica, apresentando uma seletividade de 300 a 3.000 vezes maior para o transportador de serotonina do que para o de norepinefrina. 
São fármacos para o tratamento da depressão, pois apesar dos efeitos adversos, são seguros até em doses exageradas. Precisam de duas semanas para produzir melhora significativas no humor e, o benefício máximo pode demorar até 12 semanas. Os ISRSs substituíram os antidepressivos tricíclicos (ADTs) e os inibidores da monoaminoxidase (IMAOs).
EXEMPLOS: Citalopram, Escitalopram, Fluvoxamina, Fluoxetina, Paroxetina e Sertralina.
2) INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA E NOREPINEFRINA (IRSN) 
Ligam-se aos transportadores de serotonina (SERT) e de norepinefrina (NET), porém não exibem muita afinidade com outros receptores, diferentemente dos ADTs. Podem ser eficazes no tratamento de depressão em pacientes nos quais os ISRSs foram ineficazes. 
A depressão com frequência é acompanhada de sintomas dolorosos crônicos, como dor lombar e dor muscular, contra os quais os ISCSs são relativamente ineficazes. Essas dores são, em parte, moduladas por vias de serotonina e norepinefrina no sistema nervoso central (SNC) e, por conta disto, os IRSN são eficazes algumas vezes para aliviar a dor associada com a neuropatia diabética periférica, a neuralgia pós-herpética, a fibromialgia e a dor lombar. 
EXEMPLOS: Desvenlafaxina, Duloxetina, Levomilnaciprana e Venlafaxina.
3) ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS 
Bloqueiam a recaptação de norepinefrina e serotonina no neurônio pré-sináptico e também bloqueiam os receptores serotoninérgicos, α-adrenérgicos, histamínicos e muscarínicos. Ainda não se sabe se alguma dessas ações é responsável pelo benefício terapêutico. Contudo, as ações nesses receptores provavelmente são responsáveis por muitos dos seus efeitos adversos. 
Eficaz para depressão moderada e grave, em baixa dosagem é tratamento para insônia, contudo tem sua tolerabilidade relativamente menor em comparação com agentes mais recentes (ISRSs e IRSNs). Sua dificuldade se dá por sua letalidade em superdosagem.
EXEMPLOS: Amitriptilina, Amoxapina, Clomipramina, Desipramina, Doxepina, Imipramina, Maprotilina, Nortriptilina, Protriptilina e Trimipramina.
4) INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE (IMAO)
A enzima monoamino-oxidase (MAO) está localizada na membrana mitocondrial externa e é expressa na maioria dos tecidos corporais, aparecendo em altos níveis no figado. Suas isoformas são a MAO-A, que catalisa a degradação da serotonina (5-HT) e noradrenalina (NA) e; a MAO-B, que apresenta maior seletividade por outros compostos orgânicos. Fármacos que inibem a MAO-A mostram-se eficazes como antidepressivos, mas os inibidores seletivos da MAO-B não; estes são utilizados para tratar a doença de Parkinson.
O efeito farmacológico dos IMAO está relacionado com o aumento da capacidade de armazenamento e liberação dos neurotransmissores 5-HT e noradrenalina pelos neurônios no SNC. Após liberação na fenda sináptica, os neurotransmissores são recaptados por transportadores de membrana e, no neurônio pré-sináptico, sofrem a ação da MAO, cuja função é controlar a quantidade de monoaminas no terminal axônico. Na presença dos IMAO observa-se aumento da concentração citoplasmática de 5-HT e noradrenalina nas terminações nervosas e da taxa de liberação espontânea desses neurotransmissores.
EXEMPLOS: Fenelzina, Selegilina, Tranilcipromina e Isocarboxazida.
5) ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS
Grupo misto de fármacos que têm ação em vários locais diferentes. São exemplos: a bupropiona que inibe a captação de dopamina e norepinefrina de forma fraca, porem alivia os sintomas de depressão. Também é útil para diminuir a fissura por alguma substância como no tabagismo; A Vortioxetina que inibe a captação de serotonina, é agonista da 5-HT1A e antagonista da 5-HT3 e 5-HT7. Não está claro em que extensão as outras atividades além da inibição da captação de serotonina influenciam o efeito do fármaco. 
EXEMPLOS: Bupropiona, Mirtazapina, Nefazodona, Trazodona, Vilazodona e Vortioxetina.
OUTRAS MEDICAÇÕES
ANSIOLÍTICOS 
· Para que servem? São fármacos para tratar a ansiedade, que é o estado desagradável de tensão, apreensão e inquietação – um temor que se origina de fonte conhecida ou desconhecida. 
Os sintomas físicos da ansiedade grave são similares aos do medo e envolvem a ativação simpática. 
· Principais exemplos? 
· Benzodiazepínicos: Alprazolam, Clonazepam, Diazepam;
· Antidepressivos: ISRS, como fluoxeCna, paroxeCna; 
 IRSN, como a venlafaxina; 
· Antiepiléticos: gabapentina, pregabalina, valproato; 
· Buspirona
· Mecanismo de ação? Depende da classe: 
· Benzodiazepínicos: receptores GABA A; 
· Antidepressivos: ISRS, IRSN 
· Antiepiléticos: Bloqueio dos canais voltagem-dependentes de sódio e cálcio. Potencialização da ação do neurotransmissor inibitório, o GABA; 
· Buspirona: agonista de receptor 5HT1A.
· Ações e usos terapêuticos? Utilizados para tratamento de transtornos que incluem: ansiedade generalizada, pânico, fobias, TEPT e TOC.
· Ações: redução da ansiedade, efeito sedativo e anticonvulsivante, amnésia anterógrada e relaxamento muscular. 
· Efeitos adversos? sedação e confusão, problemas na coordenação de movimentos, comprometimento cognitivo, dependência e efeito rebote.
ANTIPSICÓTICOS
· Para que servem? Tratar esquizofrenia, mas também são eficazes em outros estados psicóticos e estados de mania. 
· Principais exemplos? 
· Tipicos: clorpromazina e haloperido;
· Atipicos: closapina, risperidona, queDapina, amissulprida, aripiprazol e ziprazidona;
· Mecanismo de ação? Antagonismo da dopamina, com atividade bloqueadora do receptor de serotonina.
· Ações e usos terapêuticos? Diminuem as alucinações e ilusões associadas à esquizofrenia, nos transtornos do humor, efeito antiemético e Tto de tiques nervosos e soluço intratável.
· Efeitos adversos? efeito extrapiramidal.
DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS 
As doenças neurodegenerativas do SNC incluem a doença de Parkinson, a doença de Alzheimer, a EM e a ELA. Essas doenças graves são caracterizadas pela perda progressiva de neurônios específicos em áreas cerebrais limitadas, resultando em distúrbios característicos de movimento, cognitivos ou ambos. Isso ocorre pela baixa plasticidade de células e axônios, por proteínas com erro em dobramentos (estrutura quaternária) ou pela excitotoxicidade.
Parkinson
A doença de Parkinson é um distúrbio neurológico progressivo do movimento muscular, caracterizado por tremores, rigidez muscular, bradicinesia (lentidão ao iniciar e executar movimentos voluntários) e anormalidades de postura e de marcha. A maioria dos casos envolve pessoas com mais de 65 anos, entre as quais a incidência é de 1 em 100 indivíduos. É caracterizada por ser uma doença de origem idiopática ou familiar.
A doença está relacionada com a degeneração de neurônios dopaminérgicos na substância negra com consequente redução das ações da dopamina no corpo estriado – parte do sistema de gânglios basais que estão envolvidos no controle motor.
A influência inibitória normal da dopamina nos neurônios colinérgicos no neoestriado diminui significativamente resultando em superprodução ou hiperatividade relativa da ACh pelos neurônios estimulantes.
A farmacoterapia da doença de Parkinson envolve a recuperação da atividade dopaminérgica: 
· Levodopa precursor dopamina;
· Carbidopa um inibidor da dopamina-descarboxilase;
Diminui a biotransformação da levodopa na periferia o que aumenta a sua concentração no SNC;
· Agonistas dopaminérgicos; 
São menos eficazes do que a levodopa e somente tem papel auxiliar no tratamento antiparkinsoniano.As ações de benzotropina, triexifenidil, prociclidina e biperideno são similares.
· Inibidores da MAO inibe a degradação da dopamina;
· Inibidores da COMT; 
· Redução da neurotransmissão colinérgica.
O bloqueio da transmissão colinérgica provoca efeitos similares aos do aumento da transmissão dopaminérgica, pois ajuda a corrigir o desequilíbrio na relação entre dopamina e ACh.
Alzheimer
A demência do tipo Alzheimer tem três características diferenciais: 
1) o acúmulo de placas senis (acúmulo β-amiloide); 
2) a formação de numerosos entrelaçados neurofibrilares; 
3) a perda de neurônios corticais, particularmente colinérgicos. Os tratamentos atuais visam melhorar a transmissão colinérgica no SNC ou evitar as ações excitotóxicas resultantes da superestimulação dos receptores NMDA glutamato em certas áreas do cérebro. 
O processamento alterado da proteína amiloide, a partir de seu precursor (precursor da proteína amiloide, PPA) é hoje reconhecido como a chave na patogênese da doença Alzheimer. O gene PPA está no cromossomo 21, que está duplicado na síndrome de Down, na qual uma demência precoce dopamina-símile ocorre em associação à superexpressão de PPA.
As intervenções farmacológicas na doença de Alzheimer são apenas paliativas e oferecem um benefício modesto e de curta duração. Nenhum dos fármacos disponíveis altera o processo neurodegenerativo subjacente.
· Inibidores da acetilcolinesterase: Relação da perda progressiva de neurônios colinérgicos com a perda da memória. A inibição da acetilcolinesterase (AChE) no SNC melhora a transmissão colinérgica, pelo menos nos neurônios que continuam funcionando. 
Os inibidores da AChE aprovados para o tratamento da doença de Alzheimer leve ou moderada incluem: donepezila, galantamina e rivastigmina. Todos têm alguma seletividade contra a AChE do SNC comparado com a periferia.
· Antagonistas de receptores N-metil-D-aspartato (NMDA): A estimulação de receptores glutamato no SNC é importante na formação de certas memórias. Contudo, a superestimulação de receptores glutamato, particularmente do tipo NMDA, pode resultar em efeitos excitotóxicos nos neurônios (é sugerida como mecanismo dos processos neurodegenerativos). 
A ligação do glutamato ao receptor NMDA causa a abertura do canal iônico que permite a entrada de Ca2+ no neurônio. Excesso de cálcio intracelular pode ativar processos que lesam o neurônio e levam à apoptose.
Memantina antagonista do receptor NMDA indicado para Alzheimer moderado ou grave. Bloqueia o receptor NMDA e limita o influxo de cálcio no neurônio, evitando níveis intracelulares tóxicos.
Esclerose múltipla 
A EM é uma doença que degrada a bainha de mielina de forma autoimune no SNC. A evolução da EM é variável. Em alguns casos, pode consistir em um ou dois episódios neurológicos agudos; em outros, é uma doença crônica, reincidente e progressiva que pode se estender por 10 a 20 anos. Historicamente, corticosteroides (p. ex., dexametasona e prednisona) foram usados para tratar exacerbações agudas da doença. Quimioterápicos, como ciclofosfamida e azatioprina, também têm sido usados.
Os tratamentos medicamentosos disponíveis buscam reduzir a atividade inflamatória e os surtos ao longo dos anos, reduzindo o acúmulo de incapacidade. Além do foco na doença, tratar os sintomas urinários e a fadiga é muito importante para qualidade de vida do paciente. 
Tratamento dos surtos: 
· Pulsoterapia: É administrado altas dose de medicamentos por um curto período de tempo, como corticoides e metilpredinisolona via EV por três ou cinco dias. Após esse período, é utilizado o corticoide via oral por cinco dias ou mais.
Fármacos indicados para diminuir as taxas das recaídas ou, em alguns casos, para prevenir o aumento das limitações. 
I. Interferon: ajuda a diminuir a resposta inflamatória que leva à desmielinização da bainha dos axônios. 
II. Glatirâmer: polipeptídio sintético que se assemelha à mielina e pode atuar como isca ao ataque das células T. 
III. Fingolimode: de uso oral, altera a migração dos linfócitos, resultando em menos linfócitos no SNC. 
IV. Teriflunomida: é um inibidor de síntese de pirimidina de uso oral que reduz a concentração de linfócitos ativos no SNC. 
V. Dimetil fumarato: fármaco oral que pode alterar a resposta celular ao estresse oxidativo, diminuindo a progressão da doença. 
VI. Natalizumabe: é um anticorpo monoclonal indicado para pacientes de EM que falharam no tratamento de primeira linha.
VII. Mitoxantrona: é um quimioterápico análogo a antraciclina citotóxico que mata células T e também pode ser usado contra a EM.
O principal alvo dessas medicações é modificar a resposta imune por meio da inibição dos processos inflamatórios mediados por leucócitos que, eventualmente, levam à lesão da bainha de mielina e à diminuição ou inadequação da comunicação axonal entre células.
Esclerose lateral amiotrófica
A ELA se caracteriza pela degeneração progressiva dos neurônios motores, resultando na inabilidade de iniciar ou controlar o movimento muscular. Riluzol, um antagonista do receptor NMDA, é o único fármaco indicado atualmente para manejo de ELA. Parece atuar por inibição da liberação de glutamato e bloqueio dos canais de sódio. O riluzol pode aumentar o tempo de sobrevida e retardar a necessidade de apoio ventilatório em portadores de ELA.