MORTE CELULAR

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MORTE CELULAR
 
Universidade Estadual de Campinas
Faculdade de Odontologia de Piracicaba
Programa de Pós-Graduação em Estomatopatologia
RODRIGO SOARES DE ANDRADE
MESTRADO EM 
ESTOMATOPATOLOGIA
2016
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Tipos de estímulos nocivos:
Privação de Oxigênio 
Agentes Químicos
Agentes Infecciosos
Reações Imunológicas
Defeitos Genéticos
Desequilíbrio Nutricional
Agentes Físicos 
Envelhecimento 
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Privação de oxigênio: isquemia, carreamento de oxigênio deficiente. 
 Agentes físicos: trauma mecânico, temperaturas extremas, radiação.
 Agentes químicos e drogas: inseticidas, herbicidas, mercúrio, diversas drogas.
 Agentes infecciosos: Um número considerável de fungos, bactérias, vírus, protozoários.
 Reações imunológicas: doenças autoimunes.
 Anormalidades genéticas: polimorfismos e suas consequências nos diversos tipos celulares, mutações, danos ao DNA.
 Desequilíbrios nutricionais: aumento e diminuição de determinados nutrientes – vitaminas, proteínas, carboidratos, colesterol.
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Alterações causadas por estímulos nocivos:
Permeabilidade da membrana
 Homeostase osmótica 
 Integridade de uma enzima / cofator
 Vias da apoptose
 Síntese de proteínas
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Lesão reversível e irreversivel
 
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Essa imagem nos dá uma noção da evolução de uma célula sadia’, passando por um processo de lesão reversível com remoção do estímulo nocivo e restituição da sua morfologia e função iniciais. Ou mesmo evoluindo para uma lesão irreversível com características morfológicas de morte celular por necrose. Ocorre inicialmente um aumento de volume do retículo endoplasmático e mitocôndria, além do aumento da própria célula, agregados de cromatina, descolamento dos ribossomos do rer, e formação de bolhas na membrana plasmática. Quando da remoção do estímulo, a célula se restitui e volta a sua forma e função normais.
Quando da evolução para a lesão irreversível e morte por necrose, a célula mantém as alterações anteriormente descritas e somado à elas, aparecem figuras de mielina, condensação nuclear, ruptura de lisossomos que irão liberar enzimas digestivas no citoplasma. Assim ocorre um processo de digestão nas células e fragmentação da membrana e do núcleo. Está então caracterizado a morte celular por necrose.
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Defeito na Permeabilidade da Membrana
Kumar, Abbas e Fausto. Robbins & Cotran Pathologic Basis of Dieases. ©Elsevier, 2005
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A lesão às membranas celulares está presente na maioria das lesões celulares. Vários mecanismos podem contribuir p/ o dano à membrana. A redução de oxigênio leva a redução da quantidade de ATP, que como vimos é oriunda de uma disfunção mitocondrial, que é responsável pela redução na síntese de fosfolipideos, q afeta todas as membranas celulares. Associado ao aumento do cálcio intracelular, que aumenta a degradação de fofolipídios, ocorre acúmulo de acidos graxos livres e perda generalizada de fosfolipídios. Ocorre tb ativação de proteases que irão desintegrar o citoesqueleto, contribuindo para a perda da estrutura celular. 
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Radicais livres
Espécies químicas que possuem um elétron sem par na órbita externa
Energia instável 
Reações com moléculas adjacentes
Lipídios, proteínas, carboidratos
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Efeitos dos radicais livres
Peroxidação lipídica das membranas
A interação promove a propagação autocatalítica
Modificação oxidativa das proteínas
Fragmentação protéica
Lesões no DNA
Rupturas em um dos filamentos de DNA
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Classificação de MORTE CELULAR
Foi atualizada 2007 pelos editores do periódico Cell Death and Differentiation.
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Esses periodicos são os que seguem a classificação proposta em 2005
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Apoptose não sinonimo de morte programada, e sim é definida como tipo especifico de morte celular morfologicamente especifica!
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As células possuem quatro sistemas interdependentes que quando alterados podem levar a morte celular: 
1) Membranas - mantém a homeostasia iônica e osmótica da célula e das organelas. 
2) Respiração aeróbica - fosforilação oxidativa com produção de ATP (mitocôndrias). 
3) Síntese de proteínas e manutenção 
do citoesqueleto. 
4) DNA.
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APOPTOSE: processo ativo, que demanda energia;
Morte celular eficiente e ordenada
NECROSE: aumento de volume das organelas e consequentemente da célula;
Morte celular por lise – dissolução dos compostos celulares
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Apoptose e necorse são as classificações classicas de morte celular
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Apoptose
 
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Dissolução nuclear sem a perda da integridade da membrana
As células que morrem por apoptose desaparecem eficientemente, sendo fagocitadas por macrófagos ou outras células vizinhas, não havendo extravasamento de enzimas citosólicas nem tampouco reação inflamatória.
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Características Morfológicas
Perda de adesão 
Diminuição de tamanho
Colapso do citoesqueleto
Células ativam enzimas capazes de degradar o próprio DNA e proteínas nucleares e citoplasmáticas
Membrana plasmática permanece intacta 
 Ausência de Resposta inflamatória
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CAUSAS
Eliminação de células envelhecidas ou potencialmente perigosas;
Pode ser vista como evento patológico.
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Ocorre normalmente durante o desenvolvimento e por toda a vida, e é destinada a eliminar células envelhecidas ou potencialmente perigosas e indesejáveis
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CAUSAS
Situações fisiológicas:
	
 Embriogênese; 
 Perda celular em populações celulares proliferativas.
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Situação fisiológicas -> eliminação das células que não são mais necessárias e para manter, nos tecidos, um número constante das várias populações celulares
	-Destruição programada de células durante a embriogênese; - Involução de tecidos hormônios-dependentes sobr privação do hormônio; - perda celular em populações celulares proliferativas; - eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos; - Morte celular de células que tenham cumprido seu papel, como neutrófilos na Reposta inflamatória aguda e os linfócitos ao término da resposta imune.
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CAUSAS
 Linfócitos autorreativos potencialmente nocivos; 	
	- Neutrófilos na reposta inflamatória aguda e os linfócitos ao término da resposta imune.
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Situação fisiológicas -> eliminação das células que não são mais necessárias e para manter, nos tecidos, um número constante das várias populações celulares
	-Destruição programada de células durante a embriogênese; - Involução de tecidos hormônios-dependentes sobr privação do hormônio; - perda celular em populações celulares proliferativas; - eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos; - Morte celular de células que tenham cumprido seu papel, como neutrófilos na Reposta inflamatória aguda e os linfócitos ao término da resposta imune.
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CAUSAS
Condições patológicas:
 Lesão de DNA; 
	
 Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas; Morte celular em certas infecções (virais); 
	
 Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto.
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Condições patológicas -> eliminação de células que foram lesadas de modo irreparável, sem produzir reação ao hospedeiro, limitando, assim, lesão tecidual paralela
Lesão de DNA; Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas; Morte celular em certas infecções (virais); Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto
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MECANISMO DE APOPTOSE
VIA MITOCONDRIAL:
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é iniciada pela perda dos sinais de sobrevivência, lesão de DNA e acúmulo de PTN mal dobradas, associada com extravasamento de proteínas pró-apoptóticas da membrana mitocondrial para o citoplasma, onde dispara as ativações das capases, inibida por membros antiapoptóticos da família Bcl, os quais são induzidos por sinais de sobrevivência, incluindo os fatores de crescimento.
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E responsável pela eliminação de linfócitos autoreativos e lesão por linfócitos T citotóxicos, é iniciada pela participação dos receptores de morte pelos ligates nas células adjacentes
VIA DO RECEPTOR DE MORTE:
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é responsável pela eliminação de linfócitos
autoreativos e lesão por linfócitos T citotóxicos, é iniciada pela participação dos receptores de morte pelos ligates nas células adjacentes
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MORFOLOGIA
Corpos apoptóticos:
Ingeridos pelos fagócitos e degredados por enzimas lisossômicas;
 Membranas intactas até tornarem-se permeáveis aos solutos retidos.
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Formação das células apoptóticas ou corpos apoptóticos, geralmente pelos macrófagos;
Os corpos apoptóticos são rapidamente ingeridos pelos fagócitos e degredados pelas enzimas lisossômicas dos fagócítos;
Acredita-se que as membranas plasmáticas permaneçam intactas durante a apoptose, até os últimos estágios, quando se tornam permeáveis aos solutos normalmente retidos
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METODOS DE AVALIAÇÃO:
Histopatológico:
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Eletroforese
Endonucleases clivam o DNA em fragmentos de diversos tamanhos 
Imunoistoquímica (Anexina V)
A inversão / flip de fosfatidilserina para a superfície externa da membrane. 
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Fluorescência
A perda do potencial de membrana da mitocôndria, pode ser mensurado por cargas positivamentes fluorescente acumuladas na mitocôndria 
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Degradação do substrato gera coloração vermelha 
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M.E.V
 
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TUNEL 
Clivagem do DNA gera vários outros DNA com novos finais
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NECROSE
 
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Necrose – reação inflamatória devido ao conteúdo celular extravasado através da membrana plasmática lesada.
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Maior via de morte celular
Resulta da desnaturação de proteínas intracelulares e da digestão enzimática das células lesadas letalmente.
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É a maior via de morte celular na maioria das lesões encontradas, como as que resultam de isquemia, exposição a toxinas, várias infecções e trauma 
Disoluçao das células mortas:
As Enzimas responsáveis pela digestão da célula são derivadas dos lisossomos das próprias células que estão morrendo ou dos lissosomos de leucocitos
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CARACTERISTICAS MORFOLOGICAS:
Aumento do volume celular
Agregação da cromatina
Desorganização do citoplasma
Mitocôndrias ficam “inchadas” e com a matriz floculenta
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Dissolução dos ribossomos 
Perda de continuidade da membrana celular
Vazamento de contéudo citoplasmático
Reação inflamatória local
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Tipos de Necroses:
Necrose coagulativa
Necrose liquefativa
Necrose gangrenosa
Necrose caseosa
Necrose gordurosa
Necrose fibrinóide
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AUTOFAGIA
 
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AUTOFAGIA HETEROFAGIA
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a autofagia refere-se a digestão lisossomica dos componentes da celula 
Acrdita-se que a celula em condições de privaão de nutrientes sobreviva ingerindo seu proprio conteudo.
As organelas são sequestradas em um vacuolo autofagico formado de regiões do reticulo endoplasmatico granular, o vacuolo se funde com os lisossomos 
Para formar um autofagolisossoma que digere os componntes celulares atraves das enzimas lisossomicas 
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CATÁSTROFE MITÓTICA
 
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Deficiente atuação dos chekpoints (principalmente do fuso mitótico e dano de DNA)
Liberação de fatores indutores de apoptose
Morte celular durante a transcrição de metáfase para anáfase
CATÁSTROFE MITÓTICA
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SE A CELULA NÃO MORRER PODE OCORRER O DESENVOLVIMENTO NEOPLASICO
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Tipo de morte celular durante a mitose e que resulta em uma combinação de chekpoints ineficientes e de dano celular.A celula morre em ativação de mecanismos apoptoticos. Este dispositivo molecular promove morte da celula danificada, promovendo aneploidia e oncogenese
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REFERÊNCIAS
KUMAR, V.; ABBAS, A.K.; FAUSTO, N. ASTER, J. C. Robbins & Cotran – Patologia - Bases Patológicas das Doenças. 8ª edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 2010 
Thompson, L. Head and Neck Pathology. 2nd Edition. 2012. 
Duprez L et al. RIP kinase-dependent necrosis drives lethal systemic inflammatory response syndrome. Immunity. 2011 Dec 23;35(6):908-18.
CARVALHO, H. F. & RECCO-PIMENTEL, S.M. A célula. 2ª Ed. Barueri, SP., Manole, 2007
fcm.unicamp.br
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REFERÊNCIAS 
anatpat.unicamp.br/lamdegn13.html
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Obrigado!
 
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