Resumão de Gliconeogênese (com exercícios)

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Gliconeogênese
Alguns tecidos, como o cérebro, hemácias e músculo em exercício, requerem um suprimento contínuo de glicose como combustível metabólico
O glicogênio hepático pode preencher estas necessidades somente por 10 a 18 horas na ausência de uma ingesta de carboidratos na dieta
Durante um jejum prolongado, os depósitos de glicogênio hepático são exauridos e a glicose é formada a partir de precursores como o lactato, piruvato, glicerol (derivado da estrutura de triacilgliceróis) e alfa-cetoácidos (derivados do catabolismo dos aminoácidos)
A formação de glicose não ocorre por uma simples reversão da glicólise, porque o equilíbrio geral da glicólise favorece fortemente a formação de piruvato
Em vez disto, a glicose é sintetizada por uma via especial, a gliconeogênese
Aproximadamente 90% da gliconeogênese ocorre no fígado, enquanto os rins fornecem 10% das moléculas de glicose sintetizadas
Assim, os rins desempenham um papel menor, exceto durante o jejum prolongado, quando eles se tornam importantes órgãos produtores de glicose
Reações específicas da gliconeogênese
Sete das reações da glicólise são reversíveis e são usadas na síntese de glicose a partir de lactato ou piruvato
Entretanto, três das reações são irreversíveis, e devem ser contornadas por quatro reações alternativas que favorecem energicamente a síntese de glicose
Carboxilação do piruvato
O primeiro ‘’bloqueio’’ a ser superado na síntese de glicose a partir de piruvato é a conversão irreversível de piruvato em fosfoenolpiruvato pela piruvato quinase
Na gliconeogênese, o piruvato é primeiramente carboxilado pela piruvato carboxilase até oxalacetato, o qual é então convertido a fosfoenolpiruvato pela ação da fosfoenolpiruvato carboxiquinase
A piruvato carboxilase é encontrada nas mitocôndrias das células do fígado e rim, mas não do músculo
A biotina é uma coenzima
A piruvato carboxilase contém biotina
Regulação alostérica
A piruvato carboxilase é alostericamente ativada pela acetil CoA
Níveis elevados de acetil CoA podem sinalizar um de vários estados metabólicos nos quais a síntese aumentada de oxalacetato é requerida
Por exemplo, isto pode ocorrer durante o jejum, onde o oxalacetato é usado para a síntese de glicose através da gliconeogênese
A carboxilação do piruvato também serve para repor os intermediários do ciclo de Krebs que podem tornar-se exauridos devido a necessidades sintéticas da célua
Em baixos níveis de acetil CoA, ao contrário, a piruvato carboxilase é na maior parte inativa e o piruvato é primariamente oxidado no ciclo de Krebs
Transporte de oxalacetato ao citosol
O oxalacetato, formado na mitocôndria, deve penetrar no citosol, onde as outras enzimas da gliconeogênese estão localizadas
Porém, o oxalacetato é incapaz de atravessar a membrana mitocondrial interna diretamente; ele deve primeiramente ser reduzido a malato, o qual pode ser transportado da mitocôndria ao citosol
No citosol, o malato é reoxidado a oxalacetato
Descarboxilação do oxalacetato citosólico
O oxalacetato é descarboxilado e fosforilado no citosol pela fosfoenolpiruvato carboxiquinase
A reação é favorecida pela hidrólise do GTP
A ação combinada da piruvato carboxilase e fosfoenolpiruvato carboxiquinase fornece uma rota energicamente favorável do piruvato ao fosfoenolpiruvato
O fosfoenolpiruvato, a seguir, entra nas reações reversas da glicólise até atingir a frutose 1,6-difosfato
Defosforilação da frutose 1,6-difosfato
A hidrólise da frutose 1,6-difosfato pela frutose 1,6-difosfatase atravessa a reação irreversível da fosfofrutoquinase-1 e fornece uma via energicamente favorável para a formação de frutose 6-fosfato
Esta reação é um importante sítio regulador da gliconeogênese
Regulação pelos níveis energéticos dentro da célula
A frutose 1,6-difosfatase é inibida por níveis elevados de AMP, o qual sinaliza um estado de ‘’baixa energia’’ na célula
Pelo contrário, níveis elevados de ATP e baixas concentrações de AMP estimulam a gliconeogênese
Regulação pela frutose 2,6-difosfato
A frutose 1,6-difosfatase é inibida pela frutose 2,6-difosfato, um modificador alostérico cuja concentração é influenciada pelo nível de glucagon circulante
A frutose 1,6-difosfatase ocorre no fígado e rim
Defosforilação da glicose 6-fosfato
A hidrólise da glicose 6-fosfato pela glicose 6-fosfatase ultrapassa a reação irreversível da hexoquinase e fornece uma via energicamente favorável para a formação de glicose livre
A glicose 6-fosfatase, assim como a piruvato carboxilase, ocorre no fígado e rim, mas não no músculo
Assim, o músculo não pode fornecer glicose sanguínea pela gliconeogênese; além disso, a glicose 6-fosfato derivada do glicogênio muscular não pode ser defosforilada para gerar glicose livre
Resumo das reações comuns à glicólise e gliconeogênese
Na gliconeogênese, os equilíbrios das sete reações reversíveis da glicólise são empurrados no sentido da síntese de glicose, como resultado da formação essencialmente irreversível de fosfoenolpiruvato, frutose 6-fosfato e glicose, catalisada por enzimas gliconeogênicas
A estequiometria da gliconeogênese a partir do piruvato acopla a clivagem de seis ligações fosfato de alta energia e a oxidação de dois NADH na formação de cada molécula de glicose
Substratos para a gliconeogênese
Os precursores gliconeogênicos são moléculas que podem dar origem a uma síntese líquida de glicose
Eles incluem todos os intermediários da glicólise e o ciclo de Krebs
O glicerol, lactato e os alfa-cetoácidos obtidos pela desaminação de aminoácidos glicogênicos são os mais importantes precursores gliconeogênicos
Precursores gliconeogênicos
O glicerol é liberado durante a hidrólise de triacilgliceróis no tecido adiposo, sendo enviado pelo sangue até o fígado
O glicerol é fosforilado a glicerol fosfato, o qual é oxidado a diidroxiacetona fosfato, um intermediário da glicólise
O lactato é liberado no sangue pelas células que não possuem mitocôndrias, como as hemácias, e pelo músculo esquelético em exercício
No ciclo de Cori, a glicose originária do sangue é convertida pelo músculo em exercício em lactato, o qual se difunde no sangue
Este lactato é captado pelo fígado e convertido em glicose, a qual é liberada novamente na circulação
Os alfa-cetoácidos, como o piruvato, oxalacetato e alfa-cetoglutarato, são derivados do metabolismo dos aminoácidos glicogênicos
Estas substâncias podem penetrar no ciclo de Krebs e formar oxalacetato, um precursor direto do fosfoenolpiruvato
Compostos cetogênicos
O acetil CoA e compostos que dão origem ao acetil CoA (por exemplo, acetoacetato e aminoácidos cetogênicos) não podem dar origem a uma síntese líquida de glicose
Isto se deve à natureza irreversível da reação da piruvato desidrogenase, a qual converte piruvato em acetil CoA
Em vez disto, estes compostos originam corpos cetônicos e são denominados ‘’cetogênicos’’
Regulação da gliconeogênese
A regulação da gliconeogênese é determinada principalmente pelo nível circulante de glucagon e pela disponibilidade de substratos gliconeogênicos
Além disso, lentas alterações adaptativas na quantidade de atividade enzimática resultam de uma alteração na velocidade da síntese ou degradação enzimática, ou ambas
Glucagon
Estimula a gliconeogênese por dois mecanismos:
Alterações nos efetores alostéricos
O glucagon reduz o nível de frutose 2,6-difosfato, resultando na ativação da frutose 1,6-difosfatase e inibição da fosfofrutoquinase 
Modificação covalente da atividade enzimática
O glucagon, através de uma elevação no nível de AMPc e da atividade da proteína quinase dependente de AMPc, estimula a conversão da piruvato quinase em sua forma inativa (fosforilada)
Isto diminui a conversão de fosfoenolpiruvato em piruvato, o que possui o efeito de desviar o fosfoenolpiruvato para a síntese de glicose
Disponibilidade de substrato
A disponibilidade de precursores gliconeogênicos, particularmente os aminoácidos glicogênicos, influencia marcadamente a velocidade da síntesehepática de glicose
Níveis diminuídos de insulina favorecem a mobilização de aminoácidos da proteína do músculo e fornecem os esqueletos de carbono para a gliconeogênese
Ativação alostérica por acetil CoA
A ativação alostérica da piruvato carboxilase hepática por acetil CoA ocorre durante o jejum
Como resultado da lipólise excessiva no tecido adiposo, o fígado é inundado de ácidos graxos
A velocidade de formação de acetil CoA por beta-oxidação destes ácidos graxos excede a capacidade do fígado em oxidá-lo a CO2 e H2O
Como resultado, a acetil CoA se acumula e leva à ativação da piruvato carboxilase
-QUAL A RESPOSTA CORRETA?
A síntese de glicose a partir de piruvato pela gliconeogênese
Ocorre exclusivamente no citosol (a carboxilação do piruvato ocorre na mitocôndria, enquanto as outras reações da gliconeogênese ocorrem no citosol)
É inibida por um nível elevado de glucagon (o glucagon estimula a gliconeogênese)
Requer a participação de biotina (a biotina é o cofator da piruvato carboxilase)
Envolve lactato como um intermediário (o lactato não é um intermediário na conversão do piruvato em glicose)
Requer a oxidação/redução de FAD
-Qual das seguintes afirmações NÃO é uma característica da gliconeogênese
Requer energia na forma de ATP ou GTP
É importante na manutenção da glicemia durante o jejum noturno normal
Usa esqueletos de carbono fornecidos pela degradação de aminoácidos
Consiste em todas as reações da glicólise funcionando na direção reserva (três reações da glicólise são irreversíveis e são contornadas por reações exclusivas da gliconeogênese)
Envolve a enzima frutose 1,6-difosfatase
-Qual das seguintes reações é exclusiva da gliconeogênese?
Lactato -> piruvato
Fosfoenolpiruvato -> piruvato
Oxalacetato -> fosfoenolpiruvato (as outras reações são comuns à glicólise)
Glicose 6-fosfato -> frutose 6-fosfato
1,3-Difosfoglicerato -> 3-fosfoglicerato
-Qual dos seguintes compostos não pode originar a síntese líquida de glicose?
Lactato
Glicerol
Alfa-Cetoglutarato
Oxalacetato
Acetil CoA (o acetil CoA não pode ser convertido em piruvato ou outros intermediários da gliconeogênese)
-Níveis elevados de glucagon circulante estão associados a qual das seguintes afirmações?
Atividade aumentada de fosfofrutoquinase-2 (o glucagon promove a fosforilação e inativação da fosfofrutoquinase-2)
Nível diminuído de atividade da frutose 2,6-difosfatase (a atividade da frutose 2,6-difosfatase é acelerada pela fosforilação enzimática)
Atividade diminuída de frutose 1,6-difosfatase (a atividade da frutose 1,6-difosfatase é ativada pelo glucagon, particularmente pela redução do nível de frutose 2,6-difosfato)
Jejum (o jejum está associado a uma relação elevada glucagon/insulina)
Ingestão de uma refeição rica em carboidratos (a ingestão de carboidratos leva a uma reduão do glucagon)
-Qual das seguintes frases sobre a gliconeogênese está correta?
Ocorre no músculo
É estimulada pela frutose 2,6-difosfato (a gliconeogênese é inibida pela frutose 2,6-difosfato e estimulada por níveis elevados de acetil CoA)
É inibida por níveis elevados de acetil CoA (a degradação dos ácidos graxos origina acetil CoA, a qual não pode ser convertida em glicose)
É importante na manutenção da glicemia durante o jejum noturno normal (durante o jejum noturno, a glicose é parcialmente esgotada e a gliconeogênese fornece glicose ao sangue)
Utiliza esqueletos de carbono fornecidos pela degradação dos ácidos graxos (os esqueletos de carbono da maioria dos aminoácidos são, contudo, gliconeogênicos)
Em determinadas situações ou períodos metabólicos, quando a necessidade de glicose se torna maior do que a quantidade de glicose estocada na forma de glicogênio hepático, o organismo se utiliza de outras vias metabólicas para a manutenção da glicemia, como, por exemplo, passando a realizar o processo de gliconeogênese
O processo de gliconeogênese consiste em um organismo sintetizar a molécula de glicose a partir de compostos diferentes dos carboidratos, como, por exemplo: aminoácidos, lactato (produzido no processo de fermentação láctica), glicerol, propionil CoA e intermediários do Ciclo de Krebs
Esta fase metabólica ocorre no fígado e no córtex renal (em caso de jejum prolongado), com a participação ativa do hormônio glucagon
Este processo também pode ocorrer em períodos de estresse, sendo mediado pelo neuromodulador adrenalina (catecolamina), produzida na suprarrenal, visando disponibilizar uma quantidade maior de glicose para o organismo em um momento de atenção
Uso de aminoácidos
Os aminoácidos que podem ser utilizados no processo de gliconeogênese são: alanina, arginina, metionina, cisteína, histidina, treonina e valina
Dentre esses aminoácidos, o que tem grande representatividade no processo é a alanina, que se encontra de maneira abundante em tecido muscular
A alanina, ao ser retirada de uma proteína de tecido muscular, é direcionada para a corrente sanguínea e segue em direção ao fígado
No interior do fígado, nos hepatócitos, a alanina sofre a ação da enzima alanina aminotransferase (TGP), sendo convertida no aminoácido glutamato e na molécula de piruvato
O piruvato é direcionado para a via glicolítica
Como o processo ocorre:
A molécula de piruvato, no interior da mitocôndria, sofre a ação da enzima piruvato carboxilase com o auxílio da biotina (coenzima), sendo transformada em oxalacetato (intermediária do Ciclo de Krebs)
Ainda no interior da mitocôndria, o oxaloacetato sofre a ação da enzima malato desidrogenase, sendo convertido em malato
O malato é direcionado para o citosol, local em que é convertido novamente em oxaloacetato
O oxaloacetato sofre a ação da enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinase, de Mg2+ e, uma molécula de GTP, sendo convertido em fosfoenolpiruvato
O fosfoenolpiruvato, após alguns passos, é convertido em gliceraldeído 3-fosfato. A cada duas moléculas de gliceraldeído 3-fosfato formadas, uma delas é convertida na forma de dihidroxicetona fosfato (intermediária da via glicolítica)
A partir da condensação de uma molécula de dihidroxicetona fosfato com uma de gliceraldeído 3-fosfato, ocorre a formação de uma molécula de frutose 1,6-bisfosfato
A frutose 1,6-bisfosfato sofre a ação da enzima frutose 1,6-bisfosfatase, a qual promove a liberação de um fosfato inorgânico, dando origem à molécula de frutose 6-fosfato
A molécula de frutose 6-fosfato sofre a isomerização, sendo transformada em glicose 6-fosfato com a participação da enzima fosfoglicoisomerase (presente na via glicolítica)
A glicose 6-fosfato sofre a ação da enzima glicose 6-fosfatase (glicogenólise), sendo convertida em glicose, um processo de hidrólise com a liberação do Pi. Dessa forma, a molécula de glicose pode ser liberada para a corrente sanguínea para auxiliar as células e/ou tecidos corpóreos
Uso de lactato
O lactato gerado por meio do processo de fermentação, no músculo estriado esquelético, é lançado na corrente sanguínea em direção ao fígado, local em que sofre a ação da enzima lactato desidrogenase, sendo convertido em piruvato
Uso de glicerol
A molécula de glicerol pode ser obtida a partir da degradação da molécula de triacilglicerol (lipídio presente no tecido adiposo) e, quando esta sofre a ação da enzima glicerolquinase com o gasto de uma molécula de ATP, é convertida em glicerol 3-fosfato
Esta molécula, por sua vez, sofre ação da enzima glicerol 3-fosfato-desidrogenase, sendo convertida em dihidroxiacetona fosfato, com a redução de NAD+ em NADH + H+ 
A partir da formação de dihidroxicetona-fosfato, ocorre a síntese de frutose 1,6-bisfosfato
Uso de propionil-CoA
Os ácidos graxos presentes em nosso organismo geralmente apresentam em sua composição um número par de carbonos
Entretanto, ao ingerirmos ácidos graxos por meio da alimentação, podemos estar consumindo um ácido graxo de cadeia de carbonos ímpar, que, ao ser degradado em nosso organismo, com o objetivo de produção de energia, acaba por liberar o composto propionil CoA (propionato), o qual apresentaem sua composição três carbonos
Ciclo de Cori
A molécula de D-glicose pode ser formada, a partir de moléculas como piruvato, aminoácidos e lactato, sendo que esse processo ocorre principalmente no fígado
Quando recebe moléculas de lactato e/ou aminoácidos (alanina) provenientes da corrente sanguínea, o fígado pode convertê-las em piruvato e posteriormente em D-glicose, a qual pode ser lançada na corrente sanguínea para auxiliar na manutenção da glicemia, sendo esse processo de conversão denominado Ciclo de Cori
No caso de uma alta atividade do músculo estriado esquelético, este começa a utilizar uma grande quantidade de glicose, proveniente da corrente sanguínea ou mesmo do glicogênio muscular, a qual é convertida em lactato
O lactato produzido na célula muscular é lançado na corrente sanguínea em direção ao fígado, local em que poderá ser convertido novamente em glicose
Em outra condição metabólica, como, por exemplo, em caso de jejum, o organismo terá de manter a glicemia em níveis normais para o bom funcionamento e, como pode não haver mais o glicogênio hepático, o organismo começará a requerer aminoácidos, como a alanina, para a síntese de glicose
Estes aminoácidos serão retirados de proteínas presentes no músculo estriado esquelético e lançados na corrente sanguínea em direção ao fígado, local em que ocorre a conversão do aminoácido em glicose, a qual irá auxiliar na manutenção da glicemia
Balanço energético
A molécula de glicose sintetizada pelo fígado no processo de gliconeogênese pode ser distribuída para as células que mais necessitam dela
A gliconeogênese é tida como um processo de síntese por utilizar precursores que apresentam em sua constituição três carbonos, sendo estes utilizados para a elaboração de um produto final de seis carbonos, representado pela molécula de glicose
Como em todo processo de síntese, a gliconeogênese utiliza moléculas de ATP
Para formar a molécula de glicose (seis carbonos), são necessárias duas moléculas de piruvato (três carbonos), as quais podem ser oriundas da molécula de lactato (produzida pelo músculo estriado esquelético por meio da fermentação láctica), glicerol (proveniente da degradação de triacilglicerol) e de aminoácidos (músculo e períodos de jejum)
O uso de aminoácidos para a síntese de glicose é um processo normal de nosso organismo, visando a manter a glicemia em níveis normais
Os ácidos graxos, de cadeia ímpar de carbonos, ao serem degradados, apresentam como produto final a molécula de propionil CoA, a qual pode ser utilizada por nosso organismo, sendo transformada em intermediários do Ciclo de Krebs e até mesmo em piruvato e, posteriormente, na molécula de glicose
Pode-se afirmar que os processos de glicólise e gliconeogênese são etapas metabólicas opostas, que devem ocorrer de forma alternada para que se obtenha um resutado satisfatório para o organismo