Gliconeogênese: Regulação e Rota

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Gliconeogênese
A gliconeogênese é uma rota anabólica que
precisa ser regulada para que não ocorra o
ciclo fútil
Deve-se encontrar outras maneiras para que
ocorra o contrário das reações irreversíveis
da glicólise, transformando 2 piruvatos em 1
glicose
A gliconeogênese possui 7 das 10 reações
que são o inverso das reações glicolíticas
As reações irreversíveis da glicólise, que não
podem ser utilizadas no inverso na
gliconeogênese são:
● Glicose em glicose-6-fosfato pela
hexoquinase
● A fosforilação da frutose-6-fosfato em
frutose-1,6-bifosfato pela
fosfofrutoquinase 1
● A conversão de fosfoenolpiruvato em
piruvato pela piruvato-quinase
A glicose que ingerimos na dieta é
armazenada na forma de glicogênio no
fígado
Após 2 a 3 horas de jejum, o glicogênio é
degradado através da glicogenólise
Com a diminuição das reservas de
glicogênio, os triacilgliceróis são degradadas
fornecendo ácidos graxos e o glicerol para
que ocorra a síntese de glicose pela
gliconeogênese
➔ Aminoácidos também servem como
precursores
➔ Ácidos graxos não formam glicose
Após 30 horas de jejum, a gliconeogênese é
a única fonte de glicose sanguínea
Dessa forma, quanto menor a glicogenólise,
maior a gliconeogênese
Objetivo: manutenção da glicemia em
períodos de jejum (principalmente, na falta
de glicogênio)
Precursores: proteínas, lactato e glicerol
● O lactato é convertido em piruvato
pela lactato-desidrogenase no fígado
(produz NADH)
● A alanina é convertida em piruvato
pela alanina-aminotransferase
● Os carbonos do glicerol formam
diidroxiacetona-fosfato (um
intermediário glicolítico
Manter a glicemia é importante para manter
os órgãos-alvo funcionando adequadamente
A maior parte da glicose é formada de
aminoácidos ou de piruvato
● Principal aminoácido é a alanina,
proveniente das proteínas musculares
● Ocorre a transferência de um grupo
amino que forma a alanina em piruvato
A regulação do metabolismo da glicose
acontece pelos hormônios insulina e
glucagon
● Estado alimentado: ↑ insulina
○ Estimula o transporte de glicose
para dentro da células
(musculares e tecido adiposo)
● Jejum: ↑ glucagon
○ Estimula a liberação de
substratos energéticos e a
conversão de lactato,
aminoácidos e glicerol a glicose
Rota da gliconeogênese
Conversão de piruvato a fosfoenol piruvato
● Primeira reação contornada
● Precisa de um intermediário para que
aconteça
A primeira conversão é a de piruvato para
oxaloacetato pela ação da enzima
piruvato-carboxilase
➔ Enzima dependente de biotina
➔ Essa enzima é mitocondrial, portanto o
piruvato precisa entrar na mitocôndria
para que aconteça
Como a membrana mitocondrial não possui
transportador para oxaloacetato, este é
transformado em malato pela
malato-desidrogenase
O malato deixa a mitocôndria por um
transportador e é reoxidado no citosol para
oxaloacetato (com a produção de NADH)
Por fim, o oxaloacetato é convertido em
fosfoenolpiruvato (PEP) pela
fosfoenolpiruvato-carboxiquinase
● Ao final, há gasto de 2 ATP
Conversão de fosfoenolpiruvato a
frutose-1,6-bifosfato
● Reação altamente exergônica e,
portanto, irreversível
Para transformar frutose-1,6-bisfosfato em
frutose-6-fosfato há a ação da enzima
frutose-1,6-bisfosfatase, dependente de
Mg2+, por hidrólise
Há a liberação de um fosfato inorgânico para
o meio (não há formação de ATP por esse
fosfato liberado)
Conversão de glicose-6-fosfato em glicose
● Substitui a glicoquinase da glicólise
● É usada a glicose-6-fosfatase
● Não precisa de síntese de ATP -
apenas a hidrólise de uma ligação
éster fosfato
● Desfosforila a glicose-6-fosfato e
libera fosfato inorgânico e glicose livre
A enzima glicose-6-fosfatase é ativada por
Mg2+ e está presente no retículo
endoplasmático liso
➔ Glicose-6-fosfato possui um
transportador e é colocada para
dentro para ser transformada em
glicose
➔ A glicose também possui um
transportador para colocá-la no citosol
➔ Assim, a glicose vai da células para a
corrente sanguínea pelo GLUT-2
Regulação da gliconeogênese
Piruvato para oxaloacetato:
No jejum, com o nível de glucagon alto, há a
liberação de ácidos graxos pelas reservas de
TAG que irão gerar acetil-CoA
O piruvato na glicólise também produz
acetil-CoA
● O acetil-CoA é um ativador alostérico
● Inibe a conversão de piruvato em
acetil-CoA
● Estimula a conversão de piruvato em
oxaloacetato
● A enzima regulada é a piruvato
carboxilase
● Quanto maior a quantidade de
acetil-CoA maior a produção de
oxaloacetato
○ Para evitar o ciclo fútil de outras
vias
● Parte do oxaloacetato vai entrar no
ciclo de Krebs e parte para a
gliconeogênese
Oxaloacetato para fosfoenolpiruvato
● A regulação acontece pela
fosfoenolpiruvato carboxiquinase
ativada pelo glucagon
● Quando o glucagon está elevado, há
maior presença de PEP e, portanto,
maior ativação da gliconeogênese
● O contrário também acontece - a
insulina inibe
Frutose-1,6-bifosfato a frutose-6-fosfato
● A enzima frutose-1,6-bisfosfatase é
inibida por AMP
● Quanto menor a energia da célula,
maior quantidade de AMP (derivado
do ATP)
● As grandes quantidade de AMP para a
reação da gliconeogênese para gastar
energia com coisas mais necessárias
para o momento
○ Não faz sentido metabólico
gastar energia pela
gliconeogênese - 6 ATPs por
molécula de glicose
A grande quantidade de
frutose-2,6-bisfosfato inibe MUITO essa
reação
● Esse composto existe somente para
regular a gliconeogênese
● A produção de frutose-2,6-bisfosfato
por frutose-6-fosfato é ativada por
insulina e grande quantidade de AMP
pela enzima fosfofrutoquinase 2
● A reação contrária acontece pela
presença de glucagon no fígado
○ Ela diminui a fosfofrutoquinase 1
que estimula a glicólise
○ Reação catalizada pela
frutose-2,6-bisfosfatase
Portanto, quanto maior a quantidade de
frutose-2,6-bisfosfato, menor a
gliconeogênese
● Evita o ciclo fútil
Dessa forma:
↑ [frutose-2,6-bisfosfato] = ↑ glicólise e ↓
gliconeogênese
↓ [frutose-2,6-bisfosfato] = ↓ glicólise e ↑
gliconeogênese
Glicose-6-fosfato para glicose
● Regulada pela quantidade de glicose
dentro do retículo
● A expressão da enzima está
aumentada no jejum
Saldo da gliconeogênese
2 piruvatos geram 1 glicose
Há gasto de 6 ATPs
Referências
Nelson, David, L. e Michael M. Cox. Princípios
de Bioquímica de Lehninger. Disponível em:
Minha Biblioteca, (7th edição). Grupo A, 2018.
Smith, Colleen, et al. Bioquímica Médica
Básica de Marks. Disponível em: Minha
Biblioteca, (2nd edição). Grupo A, 2007.