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Imunologia Genes do MHC, estrutura das proteínas do MHC e processamento e apresentação de antígenos endógenos e exógenos. - Tarefa de apresentar antígenos para reconhecimento de células T CD4 e CD8: proteínas especializadas MHC (complexo principal de histocompatibilidade) – presentes na superfície das células dos hospedeiros. - Células apresentadoras de antígenos (APCs) – macrófagos, células dendríticas e linfócitos B. Células T CD4 – reconhece MHC de classe II (em APCs) Células T CD8 – reconhece MHC de classe I (em todas as células nucleadas). - Receptores de antígenos T CD4 e CD8 são específicos para antígenos apresentados por moléculas MHC. - As céls T reconhece antígenos associados a células e não antígenos solúveis. Os receptores de tais células só reconhecem estruturas semelhantes a ao MCH (ptns membranares com peptídeos ligados entre si na superfície da célula). - T CD4 – antígenos extracelulares e T CD8 intracelulares. MHC II - apresenta antígenos extracelulares que são captados pelas APCs para as céls T CD4. MHC I – apresenta antígenos intracelulares para as células T CD8. - Células dendríticas – mais efetivas para ativar células T virgens. Macrófagos e células B – principalmente T CD4 auxiliares previamente ativadas. Possuem MHC de classe II T CD4. APCs também secretam citocinas e possuem coestimulantes (ativar T virgens). - Células dendríticas – capturar, transportar e apresentar os antígenos às céls T. Muitas MHC e coestimulantes. - RESPOSTAS IMUNES CELULARES – macrófagos apresentam antígenos dos microrganismos fagocitados às células T efetoras que respondem ativando os macrófagos a matar os microrganismos. Monócitos podem migrar para qualquer local de inflamação e infecção diferenciam em macrófagos e fagocitam e destroem os microrganismos. T CD4 reconhecem antígenos microbianos apresentados pelo macrófagos. - RESPOSTAS IMUNES HUMORAIS – linfócitos B internalizam antígenos proteicos e apresentam peptídeos derivados dessas proteínas ás células T auxiliares. Essa função de apresentação de antígeno pelas células B é essencial para a produção de anticorpos dependentes de células T auxiliares. - T CD8 eliminam as células nas quais os antígenos são produzidos. * Genes do MHC Proteínas do MHC de classe I: - Formadas por 2 peptídeos: cadeia α e β2 microglobulina (pouco variável). α - variável – tradução e transdução dos genes A, B e C. - Cromossomo 6 produção das ptns de MHC – A, HLA-A; B, HLA-B; C HLA-C. serão produzidas cadeias α diferentes. Há um total de 6 ptns de MHC de classe I diferentes por célula. 3 dos cromossomos maternos + 3 do paterno. - Cromossomo 15 produção de β2 microglobulina. OS GENES DE MHC SÃO POLIMORFOS E POLIGENICOS – polimorfos: pois apresentam muitos alelos para um mesmo éxos. Poligênicos: pois são produzidos proteínas com a mesma função mas vindo de genes diferentes. EM UM TRANSPLANTE É AS PTNS MHC CLASSE I QUEM DETERMINAM A HISTOCOMPATIBILIDADE. Quanto maior o numero de genes idênticos maior a histocompatibilidade e menor chance de rejeição. Proteínas do MHC classe II: Cadeias polipeptídicas α e β. Para sua formação – cromossomo 6 (ativos somente nas APCs). Genes são DP, DQ e DR. Haverá um total de 6 ptns de MHC diferentes. As cadeias α e β só se ligam se tiverem mesma origem. DP–DP; DQ–DQ; DR–DR. O antígeno irá se encaixar na fenda da ptn MHC que irá apresentar para cél T. Expressão de moléculas do MHC de classe I. - Célula não infectada as ptns MHC classe I pode apresentar seus próprios antígenos. - Cadeia α e β2 microglobulina entram no retículo endoplasmático para que a proteína seja montada. Vão para perto de uma proteína (TAP). Os peptídeos que melhor se ligarem as ptns do MHC será expresso na superfície da célula. Células T CD8 reconhecem os antígenos da própria célula e não os têm como estranhos. Quando são proteínas de microrganismos (são clivadas pelo proteossoma) as T CD8 encaixam, reconhecem como estranhos e liberam grânulos que irão formar poros na membrana e fragmentar o DNA levando a lise celular. Após a liberação dos grânulos as T CD8 se desligam. Expressão de moléculas do MHC de classe II. APC encontra o antígeno, endocita e é formada uma vesícula. Formação do fagolisossoma após a fragmentação do antígeno. Fagolisossoma aguarda a chegada da vesícula contendo MHC II para que haja a fusão das vesículas. No REG quando α e β se unem há um bloqueio da fenda pela ptns invariante para que não haja ligação com antígenos intracelulares. Ao sair do REG, saem na vesícula a procura de peptídeos fragmentados. Na vesícula a ptn invariante é fragmentada e resta a ptn clip (o que sobrou). Há fusão das duas vesículas (com MHC e antígeno fragmentado) o a ptn clip é retirada por outra ptn e com isso há ligação entre antígeno e MHC II. Quando a fenda de todas as MHC classe II estiverem preenchidas elas são expostas. Ativação dos linfócitos T CD4 Ativação inicial das células T CD4 ocorre principalmente nos órgãos linfoides secundários. Desde o primeiro dia de infecção as APCs (principalmente cels dendríticas) fragmentam os antígenos e migram para os linfonodos mais próximos para apresenta-lo as ao linfócito T. É então ativado após reconhecer o antígeno. Após a ativação ela irá se proliferar em cópias e em subtipos de céls T. - T CD4 ativada – expansão clonal: T CD4 efetoras (trabalharão na infecção) + T CD4 de memória (ficarão em órgãos linfoides secundários ou ficarão circulando). - T CD8 ativada: expansão clonal: T CD8 efetoras (trabalharão na infecção) + T CD8 de memória (ficarão em órgãos linfoides secundários ou ficarão circulando). - Ativar células T – reconhecimento antigénico e ligação do CD28 (recp de superfície da cel T) com coestimulantes (B7) das APCs. Ativação produção de IL-2 pela cél T proliferação e produção de T efetoras. Célula dendrítica + cel T (e sua ativação) secreção de citocinas por células dendríticas ligação com cels T estimulação da proliferação e diferenciação das cel T em efetoras e de memórias. Tal proliferação é máxima em 3 dias. Há interação com céls dendríticas para inibir o estímulo e cessar a proliferação após ter muita cel T. Diferenciação de célula T CD4 depende do estímulo antigênico: - CD4 Th1 – patógeno bacteriano estimula tal diferenciação (intracelulares). Produz Interferon γ (IFN-γ) que ativa macrófagos e produção de IgG. O IFN-γ de Th1 inibe o desenvolvimento de cels Th2 e Th17. Relacionado a doenças crônicas inflamatórias Induzida principalmente pelas citocinas IL-12 e IFN-γ e ocorrem em resposta a microrganismos que ativam cels dendríticas, macrófagos e células NK. Patógenos intracelulares, como bactérias. - CD4 Th2 – helmintos estimulam tal diferenciação. IL-4 produção de IgE; IL-5 ativa mastócitos e eosinófilos; IL-13 estimula secreções mucosas. IL-4 inibe o desenvolvimento de cels Th1 e Th17. Estimulada pela citocina IL-4 e ocorre em resposta aos helmintos e alérgenos. - CD4 Th17 – bactéria extracelular e fungos estimulam essa diferenciação. IL-17 inflamação monócita; IL-22 estimula células da mucosa a produzirem enzimas como defensinas para impedir a penetração do patógeno. Estimulada por citocinas pro-inflamatórias produzidas em resposta a bactérias e fungos. Ativação dos linfócitos T CD8 Para a ativação das células T CD8 virgens é necessário o reconhecimento do antígeno após a apresentação pelas células dendríticas. A ativação das células T CD8 virgens e sua diferenciação em T CD8 efetoras e de memória podem exigir a participação de T CD4 auxiliares. T CD4 podem ser necessárias para que haja uma resposta da céls T CD8 a infecções virais latentes, aos órgãos transplantados e tumores; isso se dá por meio da produção de citocinas que estimulam tal diferenciação. T CD4 maior labilidade das APCs para estimular a diferenciação. - T CD8 T CD8 efetora: aquisição e desenvolvimento de grânulos citoplasmáticos que contém proteínas capazes de lisar outras células. - T CD8 diferenciadas são capazes de secretar citocinas, principalmenteo IFN-γ que ativa os fagócitos. Células Treg São as células T reguladoras. Secretam IL-10 (anti-inflamatória) e TGF-β. Possuem um papel supressor da resposta imune, diferentemente das Yh17 acabam levando à supressão das respostas imunes que podem gerar lesão tecidual. Os linfócitos se diferenciam em plasmócitos e passam a secretar diferentes classes de imunoglobulinas(Ig) para serem ativados, os linfócitos B devem interagir com linfócitos T nos tecidos linfoides secundários, apresentando antígeno a estes linfócitos T, via proteínas do MHC de Classe II. O sistema imunológico gastrointestinal Imunidade inata Secreção de muco (mucina) impedindo a adesão microbiana; secreção de defensinas pelas células epiteliais intestinais; junções de oclusão intercelulares; células efetoras da imunidade inata, céls dendríticas, macrófagos, NK; sistema complemento. Imunidade adaptativa Células dendríticas captura de antígenos do lúmen intestinal linfonodos mesentéricos T virgens (T CD4) diferenciação Treg. Os elementos da imunidade adquirida são: linfócitos, anticorpos. É caracterizada pela especificidade e a capacidade de “lembrar” e responder mais vigorosamente. Células M capturam patógenos no meio extracelula,r mas não apresentam antígenos. Troca de classe para IgA no intestino IgA pode ser gerada pela estimulação de citocina de célula T (dependente de T). Céls dendríticas capturam antígenos bacterianos enviados pelas cels M e os apresentam as T CD4 dif T CD4 auxiliadoras ligam aos linfócitos B IgM IgD apresentadores de antígenos que possuem antígeno internalizado e processado. Troca da IgA da cél B é estimulada através de uma ligação específica com céls T juntamente com a ação da TGF-β produzida por uma cels dendrítica, a troca pode ser aumentada por meio da secreção de HO pelas cels dendríticas, junto com TGF-β. IgA liberada no lúmen do intestino. ↑ afinidade. IgA pode ser gerada sem estimulação de citocina de célula T. pode ser pelo estimulo direto de cels dendríticas, citocinas liberadas por elas. ↓ afinidade. Tal secreção ocorre em áreas secretoras. - A diferenciação se caracteriza por um novo rearranjo gênico. É a troca da porção constante da cadeia pesada da Imunoglobulina IgM ou IgD para IgG, IgA ou IgE. A cadeia leve permanece a mesma, a especificidade antigênica não é alterada, mas a resposta imune se torna mais diversificada, uma vez que as classes de Ig apresentam diferentes características funcionais. Hipersensibilidade imediata (tipo I-alergias) Resposta imune a ponto de prejudicar o próprio organismo. Destruição tecidual. Etapas: Exposição ao antígeno (alérgenos) Th2 IgE IgE Mastócitos Exposição repetida do alérgenos e ligação cruzada desses IgEs ao alérgenos. Ativação dos mastócitos e liberação de mediadores de IL-4 (principal). IL-5 e IL-13. Estimulam a troca de IgM para IgE. - IgE: PRIMEIRO CONTATO: neutraliza o antígeno. Os anticorpos IgEs que sobraram (não se ligaram no antígeno) irão se ligar nos receptores de células que possuem FcE. Tais cels são mastócitos, basófilos (PRINCIPAIS) e eosinófilos. SEGUNDO CONTATO: o mesmo antígeno pode encontrar anticorpos específicos para ele, havendo ligação cruzada. Com isso ativação de mastócitos e basófilos que começam a produzir e liberar aminas vasoativas. Ocorre vasodilatação e broncoconstrição (ação local ou sistêmica), formação de edema, inflamação, lesão tecidual, hipermotilidade intestinal. Ligação cruzada: a mesma IgE especifica tem que se ligar pelo menos 2 vezes ao mesmo antígeno específico no mesmo basófilo ou mastócito para ocorrer a liberação de grânulos (histaminas). - Fase imediata: depende do antígeno e individuo – vasodilatação, edema, broncoconstrição, relação de hipersensibilidade imediata. - Reação de fase tardia: 2-4 horas após a exposição repetida ao alérgeno – inflamação e lesão tecidual. Medicamentos – corticoides, adrenalina. Alimentos mais alergênicos: leite de vaca, ovo, amendoim, frutos do mar, farinha. Dessensibilização – administração de pequenas doses do alérgeno indução a tolerância oral. * Os linfócitos B virgens expressam duas classes de anticorpos ligados a membrana, IgM e IgD, que funcionam como receptores para antígenos associarem com as proteínas Iga e Igb, formando o complexo receptor da células B. Os domínios citoplasmáticos de Iga e Igb contem motivos de ativação de imunoreceptores baseados em tirosina que, após ligação do antígeno ao complexo BCR, são fosforilados e recrutam diversas moléculas sinalizadoras. A sinalização induzida ativa fatores que promovem a transcrição de genes cujos produtos estão envolvidos na proliferação e diferenciação das células B. O contato entre duas células favorece o reconhecimento do antígeno pelo BCR, levando a célula dendrítica a liberar sinais de ativação para o linfócito B.
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