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Sistema Imune Conjunto de células e proteínas especializadas que interagem entre si para identificar e destruir os invasores estranhos ou substâncias anormais antes que eles possam lesar o corpo. Defendem o corpo contra antígenos causadores de doenças. No entanto, exerce também outras funções: ➢ “limpeza” do organismo → retirada de células mortas; ➢ rejeição de enxertos; ➢ memória imunológica; ➢ reconhecimento do próprio. Fluxo da Resposta Imune Bactéria → Barreiras naturais (existem antes da infecção: pele, mucosas, membranas). Se essas barreiras são ultrapassadas, nosso corpo desencadeia a Resposta Imune Inata (fagócitos, células NK, inflamação e febre). Se a resposta imune inata é insuficiente, o corpo responde com Resposta Imune Adaptativa (linfócitos, anticorpos, células e proteínas de memória). Imunidade Inata X Adaptativa Inata: resposta inespecífica e rápida que atua na eliminação do patógeno – inflamação e febre. Fagócitos, células NK, componentes celulares antimicrobianos. ➢ Presente desde o nascimento ➢ Reage da mesma maneira para uma variedade de organismos ➢ Sem memória imunológica Adaptativa: especificidade na eliminação do patógeno. Células de memória e anticorpos, linfócitos T e B. ➢ Requer algum tempo para reagir a um organismo invasor. ➢ Específico para um antígeno e reage somente contra o organismo que induz a resposta. ➢ Memória imunológica. Qual a função dos fagócitos? Depois de fagocitar um microorganismo invasor, os macrófagos apresentam amostras de seus antígenos aos linfócitos T auxiliares. Estes, por sua vez, alertam outros tipos de linfócitos, que combatem os invasores. Memória Imunológica O que são as citocinas? O que é imunização? Células do Sistema Imune Linhagem Mieloide Neutrófilos – Sangue → Tecido Predominam no foco da infecção; de vida curta (6h no sangue e 1-2h nos tecidos); importantes em infecções bacterianas; capturam microrganismos e os destroem em vesículas intracelulares usando enzimas de degradação e outras substâncias antimicrobianas (fagocitose). Emitem pseudópodes para englobar a bactéria e formam um vacúolo digestivo. Primeira linha de defesa contra antígenos exógenos. Eosinófilos - Sangue Podem fagocitar partículas ou liberar seus grânulos sobre microrganismos grandes, principalmente parasitários. Aumentados em alergias e parasitoses. Diminuem alergias. Possuem dois tipos de grânulos: - Proteína Catiônica Principal; - Vesículas contendo histamina. Basófilos - Sangue Importante na defesa contra parasitas e envolvimento nas respostas alérgicas. Armazenador de mediadores químicos da inflamação. Resposta alérgica. Possuem grânulos contendo aminas vasoativas (histamina) e Fator Quimiotático para Eosinófilos (ECF). Mastócitos - Tecido Papel importante nas alergias, reações inflamatórias e resposta à parasitas. Atuam na proteção de superfícies internas do organismo contra patógenos. Possuem grânulos contendo aminas vasoativas e fator quimiotático de eosinófilos. Liberam histaminas quando o alergênico é encontrado. Monócitos - Sangue Produzido na Medula óssea, com vida média de 1 dia na corrente sanguínea. Realiza fagocitose de microrganismos e de células estranhas. Remove células senescentes e resíduos da apoptose. Macrófagos - Tecido São células teciduais fagocitárias. Apresentadoras de antígenos. Segunda linha de defesa contra antígenos exógenos, limpeza do tecido. Efetoras, Moduladoras, Citotóxicas. Formas especializadas: - Fígado: Células de Kupffer - Pulmão: Macrófagos Alveolares - Rins: Células Mesangiais - Cérebro: Células da Micróglia - Ossos: Osteoclastos Células Dendríticas - Tecido Células fagocitárias, realizando a micropinocitose. Células Apresentadoras de Antígenos. Auxiliam na diferenciação dos linfócitos B em plasmócitos. Localização: - Timo: Células interdigitantes - Pele: Células de Langerhans - Linfonodos: Células foliculares Linhagem Linfoide Linfócitos Células que reconhecem de modo específico o antígeno. Exibem especificidade e memória à antígenos. Participam de todos processos imunológicos do organismo. Linfócitos que apresentam especificidade e memória: - Linfócitos T (Timo- dependentes) - Linfócitos B (Timo- independentes) Interleucinas produzidas por linfócitos: IL-1, IL-2 e IL-3 Linfócitos T Linfócitos T citotóxicos (Tc) (CD8) Linfócitos T Auxiliares (Th) (CD4) Receptor: TCR Linfócitos T Citotóxicos - Sangue Destroem células infectadas por vírus, células neoplásicas ou células de doador incompatível. Atividade supressora sobre a atividade imunológica. Reconhecimento: antígenos ligados ao MHC I (célula infectada ou tumoral). Linfócitos T Auxiliares - Sangue Reconhecem o antígeno a ele apresentado e ativa as células mais efetoras contra o antígeno. Auxílio ativação da resposta imune com a produção de citocinas. Reconhecimento: antígenos ligados ao MHC II Linfócitos B - Sangue Diferenciação em plasmócitos para a produção. Estímulo da citocina, produção de anticorpos específicos contra antígenos. São APC’s. Receptor: BCR Linfócitos NK Mediadores da imunidade inata. Não expressam receptores de membrana como as células T e B. São moduladas por citocinas. Importante contra vírus e tumores. Toxicidade dependente de anticorpo. Não desenvolvem memória imunológica. Linfócitos NKT - Sangue Subclasse de Linfócito T. Apresentam TCR, CD56, CD3. Reconhecem antígenos apresentados pelas APCs. Liberam citocinas. Células Apresentadoras de Antígenos (APCs) Células especializadas em capturar antígenos e apresentá-los aos linfócitos e fornecer sinais que estimulem a proliferação e diferenciação destes linfócitos. Principais células apresentadoras: - Células Dendríticas; - Monócitos e macrófagos; - Linfócitos B. Órgãos e Tecidos do Sistema Imune As células do sistema imunológico estão amplamente distribuídas no corpo, estando presente no sangue, linfa, tecidos epitelial, conjuntivo e no interior de vários órgãos. Estas células poderão estar organizadas em Órgãos Linfoides (Linfonodos, Baço, Timo, Medula Óssea e Tecido Associado às Mucosas), ou formarem estruturas menores designadas como Nódulos Linfoides (Amigdalas, Placas de Peyer, Apêndice). Órgãos Linfoides Primários São tecidos responsáveis pela produção e maturação das células do Sistema Imune.. Medula Óssea e Timo Timo Hormônios Tímicos ➢ TIMOPOIETINA – Induz a diferenciação dos timócitos a partir das células precursoras. ➢ TIMOSINA – Estimula Células T e promove a maturação de linfócitos e órgãos linfoides. ➢ TIMULINA – Exerce função junto à placa motora entre as terminações nervosas e músculo. ➢ FATOR TÍMICO CIRCULANTE – Está envolvido na diferenciação das Células T. Bursa de Fabrícius Estrutura característica das aves. Presença de centros germinativos. Assemelha-se ao Timo. Ocorre diferenciação dos Linfócitos B. Sistema Linfático Funções: Coletar antígenos a partir das portas de entrada e conduzir ao linfonodo mais próximo. Capilares linfáticos (absorvem e drenam), Líquido intersticial (Linfa), Linfonodos (filtros). Órgãos Linfoides Secundários São os tecidos onde ocorre a apresentação dos Antígenos às células de Sistema Imune, com consequente ativação das mesmas. ➢ Linfonodos; ➢ Baço; ➢ Tecidos Linfoide associado às mucosas (MALT): Tonsilas (Amigdalas); Placas de Peyer; Adenoides; Apêndice Linfonodos Filtram a linfa de áreas de drenagem em busca de antígenos. Baço Tecidos linfoides associados às mucosas (MALT) São os tecidos, ao longo das mucosas onde ocorre a apresentação de Antígenos às células do Sistema Imune e consequente ativação destas células. Tecido Linfoide Associado ao Tecido Cutâneo Sãoregiões da pele onde ocorre a captação de Antígenos pela Células Apresentadoras de Antígenos para posterior apresentação às células do Sistema Imune. Pele: importante barreira física entre o organismo e ambiente externo. Células da epiderme: queratinócitos, células de Langerhans e Células T intraepiteliais. Antígenos É toda a estrutura molecular que interage com um anticorpo. Toda molécula pode ser um antígeno pois o que é próprio de um organismo pode não ser próprio de outro. Substância estranha capaz de produzir resposta imune específica ou ser alvo dela. Antigenicidade: Capacidade que uma substância tem de se ligar a um dos componentes do Sistema Imune e produzir, ou não, uma resposta. Antígeno. Imunogenicidade: Capacidade que uma substância tem de induzir, reagir e gerar uma resposta imune. Imunógeno. Características: tamanho da molécula, complexidade, vias de administração e doses. Imunógenos induzem resposta imunológica. Um antígeno completo deve ter antigenicidade e imunogenicidade. Nem toda molécula antigênica é imunogênica. Epítopo Epítopo: menor porção do antígeno capaz de gerar uma resposta imune e de reagir com ela especificamente. Parte do antígeno que é reconhecida pelo sistema imune. Epítopo imunodominante: epítopo mais frequente do antígeno. Hapteno Molécula pequena que, por si só, não é imunogênica. Associada a uma macromolécula pode agir como imunógeno. A macromolécula é denominada “carreador”. Quando acoplados a moléculas muito maiores como proteínas passam a induzir uma resposta imune. Tipos de Antígenos ➢ Lipídeos: Raramente imunogênicos. ➢ Ácidos Nucleicos: Pouco imunogênicos. ➢ Polissacarídeos: Média imunogenicidade. Em um antígeno, o mesmo determinante antigênico repetido muitas vezes. Vários epítopos com a mesma especificidade. ➢ Proteínas: Altamente imunogênicos. Antígenos T-dependentes são caracterizados por algumas cópias de muitos determinantes antigênicos diferentes. Vários epítopos com especificidades distintas. Antígenos Timo-dependentes Para que ocorra a produção de anticorpos contra a maioria dos antígenos o Linfócito B recebe dois sinais: - o próprio reconhecimento antigênico; - o fornecido pelo Linfócito T. Estruturalmente são caracterizados por possuírem muitos determinantes antigênicos cada um com poucas cópias. Não há produção de anticorpos. Precisa do auxílio de células T auxiliares. Antígenos Timo-independentes ➢ Induzem resposta imunológica humoral sem a participação dos Linfócitos T; ➢ Estes antígenos são compostos de numerosas unidades químicas repetidas, que ativam o Linfócito B por reação à receptores de superfície específicos; ➢ Não induzem memória imunológica. Possuem um mesmo determinante antigênico ou epítopo repetido inúmeras vezes. São geralmente mais resistentes à degradação, persistindo por longos períodos no hospedeiro, podendo estimular continuamente o sistema imune. Super Antígenos Enterotoxinas estafilocócicas, Toxina estreptocócica pirogênica, Toxina Estafilocócica esfoliante Vias de Administração ➢ Dose: A dose de administração de um imunógeno pode influenciar sua imunogenicidade. Dose baixa ou alta pode influenciar na resposta imune. ➢ Via: Geralmente as vias cutânea e subcutânea são melhores que as vias intravenosas ou intragástricas. ➢ Adjuvantes: Substâncias que podem aumentar a resposta imune a um antígeno. Reação Cruzada Alguns anticorpos produzidos contra um antígeno podem se ligar a um antígeno diferente, mas estruturalmente relacionado. Os anticorpos que são produzidos em resposta a um antígeno microbiano algumas vezes têm reação cruzada com os próprios antígenos, o que pode ser a base de certas doenças imunológicas. Complexo Principal de Histocompatibilidade O CPH (MHC) é composto por um conjunto de proteínas especializadas, codificadas por genes em um loci, altamente polimórfico, com importantes papéis nas respostas imunológicas celular e humoral. No genoma humano a região mais variável forma o Complexo Principal de Histocompatibilidade, que carrega um grande número de diferentes loci, que codificam genes funcionais. Estes genes exibem muitas variantes, chamadas de alelos, caracterizando uma região extremamente polimórfica, com importantes papéis nas respostas imunológicas celular e humoral. Homem → Cromossomo número 6 (HLA) Alelos: Expressão individualizada de genes em cada loco do Complexo Principal de Histocompatibilidade. São expressados codominantemente. Haplótipo: Grupos de alelos herdados do pai e da mãe. Apresentam os antígenos peptídicos para as células T, determinam rejeição ou aceite de transplantes, participam no processo de sensibilidade ou resistência a doenças. Genes de MHC codificam moléculas (glicoproteínas de histocompatibilidade) a) HLA classe I: (A, B, C) - Células nucleadas Reconhecimento: linfócitos T citotóxicas (CD8). b) HLA classe II: (DP, DQ, DR) - APC’S Reconhecimento: linfócitos T auxiliares (CD4). Classes de Moléculas do CPH Classe I: Codificam as glicoproteínas expressadas na superfície de quase todas as células nucleadas. Principal função é apresentar peptídeos para as células T citotóxicas (CD8). Heterodímero não covalentemente ligado composto de uma cadeia α organizada em três domínios (α1, α2, α3), e um polipeptídio mais curto, β2-microglobulina (não codificada no MHC). A fenda de ligação com o peptídeo antigênico é formada por α1 e α2 enquanto α3 interage com CD8. Classe II: Codificam as glicoproteínas expressadas primariamente nas células apresentadoras de antígenos. Apresentam os peptídeos antigênicos processados nas células T auxiliares (CD4). heterodímero formado por polipeptídios α e β que se assemelham no tamanho. Suas regiões extracelulares formam os domínios α1 ,α2, e β1, β2. α1e β1 ligam ag, e β2 o CD4. OBS: Qualquer proteína do MHC é capaz de acomodar peptídeos diferentes, mas que guardam algumas características em comum. Isso torna possível que um número restrito de moléculas MHC diferentes num indivíduo se ligue a inúmeros peptídeos diferentes. Funções Imunológicas do CPH Reconhecimento dos antígenos pelas células T; Rejeição ou aceite de transplantes; Susceptibilidade/Resistência a doenças. Complexo Peptídeo – MHC Processamento Há duas vias distintas para a conjugação do peptídeo antigênico com a molécula do MHC: A via citosólica geralmente é desencadeada por vírus e bactérias intracelulares. As proteínas do agente infectante são degradadas no citoplasma e depois conjugadas no RER a moléculas de MHCI. Essa via se aproveita de um mecanismo constitutivo de renovação proteica, em que as células degradam proteínas defeituosas nos proteassomas (coleção enzimática) e apresentam na membrana como peptídeos ligados ao MHCI. Como são peptídeos próprios, não desenvolvem respostas. Por outro lado, quando esses são derivados desses agentes, levam à ativação de linfócitos T-CD8. Feita em quase todas as células nucleadas. A via endocítica ocorre em células apresentadoras profissionais (linfócitos B, macrófagos, e células dendríticas), e eventualmente em outras células estimuladas por IFN-γ. Consiste na fagocitose ou endocitose de antígenos, degradação em vesícula e conjugação a MHCII. Desenvolve resposta imune a partir da interação com células T-CD4. MHC x Transplantes O MHC, desde sua descoberta, está estritamente relacionado a rejeição a transplantes. A começar pelo nome: HLA significa antígeno leucocitário humano e remete `as primeiras investigações sobre esses genes em experimentos com animais enxertados. Quando um indivíduo doa um órgão ou tecido, as células T do receptor encontram moléculas de MHC do doador, que por si só já funcionam como potentes imunógenos despertando, na maioria das vezes, respostas muito agressivas.Devido à grande variedade de alelos na população, é praticamente impossível encontrar um doador perfeito (100% de correspondência) MHC x Doenças Formas alélicas de MHC determinam o repertório de peptídeos que podem ser apresentados. Diferentes indivíduos, assim, exibem diferentes capacidades de resistir a doenças infecciosas. ex: Gâmbia – malária – alguns alelos são menos presentes em crianças que morrem de malária. Os mesmos são mais frequentes naquelas que têm infecção de baixo nível. Autoimunidade: foi constatado que vários destes distúrbios ocorrem com frequência maior em pessoas com alelos particulares. Ex. espondilite anquilosante- 80x mais chance de desenvolver quem tem HLA-B27 MHC x Câncer Envolvimento ainda pouco claro. Algumas proteínas da célula maligna (diferentes das autólogas) se ligam a proteínas MHC mas não são, por alguma razão, efetivas o suficiente para eliminar essas células. Além disso, células tumorais tendem a fazer down-regulation de algumas proteínas do HLA. Isso por um lado diminui a resposta de células T, mas por outro estimula as células NK. Citocinas São moléculas que participam da comunicação entre as células e desempenham um papel particularmente importante na regulação do sistema imunológico, acelerando o processo inflamatório para lidar com infecções e também para iniciar o processo de cicatrização. Sinalização celular. As citocinas são produzidas por uma ampla gama de células: Linfócitos; Macrófagos; Células endoteliais; Células epiteliais; Mastócitos; Fibroblastos; Células Dendríticas; Células estromais. Funções: Crescimento e diferenciação de linfócitos; Ativação das células efetoras; Desenvolvimento de células hematopoiéticas. Tipos de Citocinas ➢ Interleucinas (IL): citocinas que regulam a interação dentre linfócitos e outros leucócitos; ➢ Interferons (INF): são citocinas com várias funções sendo uma delas a reação antiviral; ➢ Fatores de Necrose Tumoral: citocinas derivadas de macrófagos e linfócitos T, com várias funções, sendo uma delas destruição de células tumorais; ➢ Fatores de Crescimento ou Estimuladores de Colônias (CSF): controlam a produção de leucócitos por regulação do crescimento de células tronco; ➢ Quimiocinas: são citocinas que atuam na circulação e migração de leucócitos, principalmente na inflamação. Receptores de Citocinas São glicoproteínas de superfície celular que se ligam especificamente as citocinas e transduzem o seu sinal. A ligação das citocinas ao seu receptores leva a alterações intracelulares, resultando em uma resposta biológica, que pode envolver expressão gênica, mudança de ciclo celular e liberação de mediadores como as próprias citocinas. Modo de Ação das Citocinas Propriedades Gerais das Citocinas ➢ A secreção das citocinas é evento rápido e auto-limitado; ➢ As ações das citocinas podem ser Pleiotrópicas, Redundantes, Sinérgicas ou Antagônicas; ➢ As citocinas podem influenciar a síntese e ações de outras citocinas (Cascata); ➢ As ações das citocinas podem ser locais e sistêmicas (ação Autócrina, Parácrina ou Endócrina); ➢ As citocinas, como os hormônios, iniciam suas ações ligando-se à receptores específicos de membrana de células alvo; ➢ Os sinais externos regulam a expressão dos receptores de citocinas, gerando a sua ação. Citocinas Pró-Inflamatórias ➢ Fator de Necrose Tumoral alfa – TNFα ➢ Interferon Gama – INFγ ➢ Interleucina 1 – IL1 ➢ Interleucina 6 – IL6 ➢ Interleucina 8 – IL8 (CXCl8) ➢ Interleucina 17 – IL17 ➢ Interleucina 18 – IL18 Citocinas Anti-Inflamatórias ➢ Interleucina 4 – IL4 ➢ Interleucina 10 – IL10 ➢ Interleucina 13 – IL13 ➢ Interleucina 37 – IL37 ➢ Fator de Transformação do Crescimento beta – TGFβ Quimiocinas Constituem um grupo de pequenas citocinas (de 8 a 10 Kda), que controlam a adesão, quimiotaxia e ativação de leucócitos, sendo também conhecidas como citocinas pró-inflamatórias. As quimiocinas e seus receptores são capazes de controlar a migração e residência de todas as células imunes. Pertencem a dois grandes grupos: - Quimiocinas CC: 2 cisteínas adjacentes; - Quimiocinas CXC: 2 cisteínas separadas por um aminoácido. Fator de Necrose Tumoral – TNF PRODUÇÃO: Macrófagos – linfócitos T AÇÃO BIOLÓGICA: ➢ Estimula o recrutamento de monócitos e macrófagos; ➢ Estimula células endoteliais a produzir moléculas de adesão; ➢ Estimula células endoteliais e macrófagos a secretarem quimiocinas; ➢ Estimula fagócitos a produzir IL 1; - Induz apoptose de alguns tipos celulares; ➢ Atua no hipotálamo para induzir febre; ➢ Atua sobre hepatócitos para aumentar a síntese de proteínas; ➢ Produz, em altas concentrações, contratibilidade miocárdica; ➢ Pode induzir tromboses. Interferon Gama – INF Gama PRODUÇÃO: Linfócitos Th 1, Linfócitos T citotóxicos, Linfócitos NK, Células Dendríticas e Macrófagos. AÇÃO BIOLÓGICA: ➢ Ativador de macrófagos, neutrófilos e células NK - Estimula a expressão de moléculas de classe I do MHC; ➢ Estimula a ação das células apresentadoras de antígenos; ➢ Estimula a proliferação de Th 1 e regula a proliferação de Th 2; ➢ Estimula a produção de IgG e subclasses; Interferon Alfa e Beta – INF Alfa e INF Beta PRODUÇÃO: Macrófagos (alfa) - Fibroblastos (beta). AÇÃO BIOLÓGICA: ➢ Inibe a replicação viral; ➢ Aumenta a expressão de moléculas de classe I do MHC. Interleucina 1 – IL1 PRODUÇÃO: Macrófagos, células endoteliais e epiteliais AÇÃO BIOLÓGICA: ➢ Estimula células endoteliais a expressar moléculas de adesão; ➢ Induz febre; ➢ Atua sobre o fígado para a produção de proteínas de fase aguda; ➢ Potencializa a ação de linfócitos T auxiliares. Interleucina 2 – IL2 PRODUÇÃO: Linfócitos Th 1 e linfócitos T citotóxicos. AÇÃO BIOLÓGICA: ➢ Responsável pela produção de células específicas para o antígeno estimulador (Memória); ➢ Promove a proliferação de linfócitos T e linfócitos NK; ➢ Estimula e regula a produção de IgG e IgM pelas células B. Interleucina 4 – IL4 PRODUÇÃO: Linfócitos Th 2, Mastócitos e Basófilos. AÇÃO BIOLÓGICA: ➢ Estimula a produção de IgG, IgM e IgE pelas células B; ➢ Fator de crescimento autócrino para as células Th 2; ➢ Regula a produção de INF gama pelos macrófagos; ➢ Regula a ativação de Células Th1. Interleucina 5 – IL5 PRODUÇÃO: Células Th 2 e Mastócitos. AÇÃO BIOLÓGICA: ➢ Estimula o crescimento e diferenciação de eosinófilos e ativa eosinófilos maduros; ➢ Estimula a produção de IgA e IgM pelos linfócitos B. Interleucina 6 – IL6 PRODUÇÃO: Macrófagos, Fibroblastos e Células Endoteliais AÇÃO BIOLÓGICA: ➢ Estimula a produção de proteínas de fase aguda; ➢ Promove a produção de IL-2 e IL-2r, nas células; ➢ Estimula a produção de IgM e IgA, pelos linfócitos B, em sinergia com IL- 1 e IL- 5; ➢ Atua como fator de crescimento para os plasmócitos Interleucina 8 – CXCL8 – IL8 PRODUÇÃO: Macrófagos, Células Epiteliais, Fibroblastos AÇÃO BIOLÓGICA: ➢ Recrutam células de defesa do organismo para sítios de infecção (Quimiotaxia); ➢ Regulam o trânsito de linfócitos através dos tecidos linfoides periféricos. Interleucina 10 – IL10 PRODUÇÃO: Macrófagos – linfócitos T e B AÇÃO BIOLÓGICA: ➢ Regula a produção de IL 1, IL 6 e TNF pelos macrófagos; ➢ Regula a expressão de moléculas de classe II do MHC, mediando a ação de linfócitos Treg. ➢ Ativação de Linfócitos B. Interleucina 12 – IL12 PRODUÇÃO: Macrófagos, Células Dendríticas, Neutrófilos e Linfócitos B. AÇÃO BIOLÓGICA: ➢ Estimula a produção de INF gama pelos linfócitos T e células NK, aumentando poder citotóxico; ➢ Estimula a diferenciação dos linfócitos T auxiliares em células Th1 produtores de INF gama; ➢ Regula a produção de IgE e IgA pelos linfócitos B, pela supressão da síntese de IL4. Interleucina13 – IL13 PRODUÇÃO: Linfócitos Th 2, Linfócitos NKT e Basófilos. AÇÃO BIOLÓGICA: ➢ Regula a ação de Macrófagos e Células B; ➢ Ação sobre células pulmonares e sobre Eosinófilos em processos alérgicos. ➢ Ação sobre helmintos. Interleucina 17 – IL17 PRODUÇÃO: Linfócitos Th 17, Fibroblastos e Células Epiteliais AÇÃO BIOLÓGICA: ➢ Chamada de fator de inibição de migração de leucócitos, imobilizando os fagócitos nos sítios inflamatórios; ➢ Estimula a produção de IL 1,IL 6, IL 8 e TNF alfa; ➢ Potencialização de algumas Doenças Autoimunes. Interleucina 18 – IL18 PRODUÇÃO: Macrófagos - Osteoblastos AÇÃO BIOLÓGICA: ➢ Estimula a produção de INF gama pelas células NK e linfócitos T; ➢ Indutor da imunidade mediada por células em conjunto com a IL 2; ➢ Regula Linfócito B na produção de IgE. Interleucina 33 – IL33 PRODUÇÃO: Células dendríticas, Fibroblastos, Mastócitos, Células endoteliais e epiteliais. AÇÃO BIOLÓGICA: ➢ Induz a produção de IL-5 e IL-13 pelos Linfócitos Th2, mastócitos e eosinófilos; ➢ Age como uma alarmina, sendo intensificador de resposta imune após lesão ou infecção; ➢ Atua sobre células que apresentam o receptor ST2. Interleucina 37 – IL37 PRODUÇÃO: Macrófagos; Células epiteliais; Células Dendríticas. AÇÃO BIOLÓGICA: ➢ Ação anti-inflamatória, inibindo a produção de citocinas pelos macrófagos e células dendríticas; ➢ Regula a ativação das células Dendríticas. FATOR DE CRESCIMENTO E TRANSFORMAÇÃO BETA – TGF Beta PRODUÇÃO: Linfócitos T e Macrófagos AÇÃO BIOLÓGICA: ➢ Inibe a proliferação e diferenciação de células T e regula macrófagos ➢ Estimula a síntese de proteínas de matriz extracelular como o colágeno; - Estimula a produção de moléculas de adesão (integrinas); ➢ Induz a produção de IgA pelos Linfócitos B. Fator de Transcrição Gênica – NFkB Receptores Celulares Reconhecimento de Microrganismos Via Padrões Moleculares Associados a Patógenos (PAMPs) e Associados a Danos (DAMP). Os receptores da imunidade inata reconhecem os PAMPs, que são substâncias moleculares expressas por diferentes classes de microrganismos e DAMPs, que são moléculas endógenas produzidas por células danificadas ou mortas como resultado de danos celulares provocados por infecções. Os PAMPs são produzidos somente por patógenos e não pelo hospedeiro. São invariáveis entre microorganismos de uma mesma classe e essenciais para a sobrevivência do patógeno. São exemplos de PAMPs: ácidos nucleicos, proteínas, lipídeos e carboidratos complexos (LPS das gram- e ác. Lipoproteico de gram+) pertencentes aos microrganismos. Os receptores associados às células do sistema imune inato são expressos, principalmente, por fagócitos, células dendríticas e células epiteliais. São denominados de Receptores de reconhecimento de padrões e são expressos em diversas localizações (na superfície celular ou na membrana intracelular) permitindo que haja resposta a microorganismos presentes fora ou dentro das células. Quando há a ligação desses receptores com os PAMPs ou DAMPs, provoca a ativação da transdução de sinal promovendo a resposta da imunidade inata. Sistema Imune Inato: Receptores especializados, detecção de patógenos: bactérias, vírus, parasitas, fungos. Receptores de Reconhecimento de Padrões (PRRs): Estas proteínas expressam em células apresentadoras de antígeno (células dendríticas e macrófagos), além de outras células pertencentes ou não ao sistema imune. Atuam na opsonização, ativação do complemento, indução da resposta inflamatória, fagocitose e apoptose. Ex.: TLR Os PRRs se classificam em quatro famílias principais: TLR, NLR, CLR e RLR. Receptores da Imunidade Inata Toll Like Receptors – TLR ➢ Possuem PRRs (Pattern Recognition Receptors) ➢ Reconhecimento dos PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns) ➢ Primeira linha de defesa- Imunidade Inata ➢ Desenvolvimento de cascata inflamatória- ativação celular liberação de citocinas. ➢ Produtos bacterianos que se ligam ao receptor TLR são os LPS, o ác. Lipoteicoico e as flagelinas. ➢ Produtos virais que se ligam a esse receptor são: RNA de fita dupla e RNA de fita simples. Produtos como polissacarídeos (fúngicos) também se ligam a esse receptor. ➢ Os TLRs são encontrados na superfície celular e em membranas intracelulares, e, assim, são capazes de reconhecer microorganismos em diferentes localizações celulares. ➢ TLR 1, 2, 4, 5 e 6: São expressos na membrana plasmática, onde reconhecem diversos PAMPs no ambiente extracelular. ➢ TLR 2 e 4: reconhecem LPS e ác. Lipoteicoico, respectivamente. ➢ TLR 3, 7, 8 e 9: são expressos no interior das células, no RE e nas membranas endossômicas, onde detectam diversos ligantes de ác. Nucleicos. NOD Like Receptors – NLR ➢ Percebem PAMPs ou DAMPs citoplasmáticos e recrutam outras proteínas que deflagram a inflamação. ➢ NOD 1 e NOD 2: Contêm domínios CARD e respondem a peptideoglicanos da parede celular bacteriana. São importantes para respostas da imunidade inata a patógenos bacterianos do trato gastrointestinal. ➢ NOD 1 reconhece moléculas bacterianas e estimula uma reação imunológica. medeia a imunidade inata e adquirida pelo reconhecimento de moléculas bacterianas contendo a porção de ácido D-glutamil-meso- diaminopimélico (iE- DAP). ➢ NOD1 interage com RIPK2 através dos CARDs de ambas as moléculas. ➢ A estimulação de NOD1 por moléculas contendo iE-DAP resulta na ativação do fator de transcrição NF-kB (ativa a expressão de citocinas inflamatórias) ➢ NOD 2 contribui para a remodelação tecidual. Ação sinérgica com TLR-4. C-Lectin Like Receptors – CLR ➢ Presentes na superfície de células fagocíticas ➢ Atuantes no englobamento de patógenos (fagocitose) ➢ Reconhecem carboidratos dependentes de Ca 2+ na superfície dos microorganismos facilitam a fagocitose desses patógenos e estimulam o desenvolvimento de respostas RIG-1 Like Receptors – RLR ➢ Retinoic acid-inducible gene ➢ Presentes no citoplasma celular ➢ Atuam no reconhecimento do RNA viral ➢ RIG-I resposta imune aos vírus RNA de várias famílias, incluindo os paramixovírus (por exemplo, sarampo), rabdovírus (por exemplo, vírus da estomatite vesicular) e ortomixovírus (por exemplo, influenza A). ➢ MDA5 :preferência por RNA de fita dupla longa (>2000pb – picornavírus) ➢ LGP2 se liga ao RNA de cadeia dupla de extremidades cegas de comprimento variável, e também ao MDA5 ligado ao RNA para regular a formação de filamentos. Sequestramento Viral de Sinalização RLR Os vírus evoluíram para subverter a sinalização de RLR para aumentar sua sobrevivência. Inibição da produção de IFNs alfa e beta. Receptores Scavengers ➢ Presentes nos macrófagos ➢ Interação com PAMS de lipoproteínas modificadas e células apoptóticas ➢ SR-A e CD 36 ➢ Indução na polarização M1/M2 ➢ CD36: fagocitose de células apoptóticas. características anti-inflamatórias e imunossupressoras ➢ Relacionados à captação de lipoproteínas oxidadas para dentro das células. São padrões de envelhecimento. ➢ São expressos por macrófagos e medeiam a fagocitose de microorganismos. ➢ Localizam-se na membrana dos fagócitos Células Natural Killer – NK ➢ Linhagem celular relacionada aos linfócitos que reconhecem células infectadas e/ou alteradas e respondem diretamente destruindo estas células e secretando citocinas pró-inflamatórias. ➢ Resposta imediata contra células infectadas ou tumores ➢ Reconhecem células estressadas sem MHC2 e anticorpos na superfície ➢ Expressão FcRIII (receptor IgG) e CD8 (que interligaria com MHC1) ➢ Parece formar células de memória para antígenos recorrentes e possui papel na indução de tolerância ➢ Função parece depender de qual receptor é mais estimulado: um que ativa ou um que inibe) Receptores Excitatórios • Ly49 • Receptor de citotoxicidadenatural (NCR). responsáveis da atividade das células NK e pela secreção de IFNγ. São capazes de se ligar às partículas virais, bactérias e a ligantes celulares relacionados com PCNA. • CD16 (FcγIIIA); tem um papel fundamental na citotoxicidade celular mediada e dependente de anticorpos. Ligam-se a IgG. Receptores Inibitórios • Killer-cell immunoglobulin-like receptors (KIRs). • CD94/NKG2: Um receptor da família de lectinas do tipo-C. • ILT ou LIR (leukocyte inhibitory receptors). • Ly49: têm isoformas tanto inibitórias como excitatórias. Receptores da Imunidade Adaptativa Os receptores de antígeno de células B têm dois sítios de reconhecimento de antígenos enquanto que aqueles de células T têm apenas um.. Linfócitos T – Receptores ➢ Células com função de defesa contra infecções ➢ Únicas células do corpo capazes de reconhecer e distinguir diferentes determinantes antigênicos ➢ Especificidade e memória ➢ Reconhecem o antígeno ligado ao MHC através dos receptores de células T (TCR) Receptores de Células T (TCR) e moléculas acessórias ➢ O início da resposta: reconhecimento, adesão às APC’s e transdução de sinais. ➢ TCR: complexo peptídeo – MHC ➢ Cadeias : maioria dos linfócitos T circulantes (reconhecimento de antígenos proteicos) ➢ Cadeiras : 5-10% dos linfócitos T circulantes (reconhecimento de antígenos não-proteicos) TCR ➢ Presente nas células T CD4 e CD8 ➢ Responsável pelo reconhecimento p- MHC O heterodímero receptor de célula T compreende duas glicoproteínas transmembrana e as cadeias alfa e beta. Há dois domínios na parte externa de cada cadeia e estas se parecem com as regiões variáveis e constantes da imunoglobulina. Há cadeias de açúcares em cada domínio. Há uma pequena sequência semelhante à região de dobradiça que conecta os domínios tipo domínio de imunoglobulina à sequência transmembrana. Esta contém cisteínas que formam uma ponte dissulfeto. As estruturas helicoidais hidrofóbicas transmembrana são peculiares por conterem aminoácidos carregados positivamente (aminoácidos básicos). A cadeia alfa tem dois resíduos carregados positivamente enquanto a cadeia beta tem um A molécula de MHC classe 1 tem três domínios globulares: alfa 1 (amarelo), alfa 2 (verde) e alfa 3 (azul). O domínio alfa 3 é estreitamente associado com a molécula não codificada pelo MHC beta 2 microglobulina (rosa). Esta última é estabilizada pela ponte dissulfeto (vermelha) e é semelhante a um domínio de imunoglobulina na estrutura tridimensional. Os sítios aloantigênicos que carreiam determinantes específicos para cada indivíduo estão nos domínios alfa 1 e 2. O último também tem uma cadeia de carboidrato (azul, CHO). Existe um fosfato no domínio citoplasmático. Papaína cliva próximo da superfície externa da membrana plasmática Co-Receptores (CF4 ou CD8) Principal função: transduzir sinal no momento do reconhecimento do antígeno, reforçar a ligação entre os linfócitos T e as APC’s. TCR ➢ A maioria não expressa CD4 ou CD8 ➢ Não reconhecem antígenos peptídicos associados ao MHC ➢ Reconhecem antígenos não-proteicos ligados ao CD1 das APC’s. Linfócitos B – Receptores ➢ Receptor BCR ➢ Antígenos Extracelulares ➢ Marcadores de superfície (CD19 e CD21) Transdução de Sinal Célula T helper (CD4+) ➢ Reconhece peptídeos apresentados em MHC2 (macrófagos e células B) ➢ Após ativação, secreção de citocinas que estimulam outras células (macrófagos, células B ou células T CD8) ➢ Após ativação, dois tipos de resposta são possíveis: resposta tipo celular (estimula células T CD8 e macrófagos) e resposta tipo humoral (estimula células B) Ativação dos Linfócitos B Linfócitos T previamente ativados Moléculas de Adesão É um grupo de moléculas encontradas na superfície celular, que medeia a adesão intracelular. A maioria delas pertence a 4 famílias de proteínas. Adesão célula-célula (adesão direta): Moléculas de adesão celular (CAMs), as quais frequentemente se agrupam em junções celulares. São receptores especializados em reconhecer outras células e a elas aderir para constituir tecidos e órgãos. Todas as CAMs são glicoproteínas integrais transmembrana, possuindo uma extremidade fazendo saliência no lado citoplasmático da membrana. Adesão célula-matriz (adesão indireta): Receptores de adesão na membrana plasmática ligam-se a componentes da matriz extracelular (ECM). Família de Proteínas Prova ERE 2020/1 1. Em relação aos órgãos linfoides, a afirmativa CORRETA é: Escolha uma opção: a. os órgãos linfoides primários são a medula óssea, o timo e o baço, que produzem e amadurecem os linfócitos; os órgãos linfoides secundários são os linfonodos, o sistema imune cutâneo e o sistema imune mucoso; b. os órgãos linfoides primários são a medula óssea, onde são gerados os linfócitos B e T, e o timo, onde os linfócitos T se desenvolvem; os órgãos linfoides secundários são os linfonodos, o baço, o sistema imune cutâneo e o sistema imune mucoso; c. o órgão linfoide primário é a medula óssea, onde são gerados os linfócitos B e T; os órgãos linfoides secundários são o timo, os linfonodos, o baço, sistema imune cutâneo e sistema imune associado às mucosas; d. os órgãos linfoides primários são a medula óssea, onde são gerados os linfócitos B e o timo, onde são gerados os linfócitos T; os órgãos linfoides secundários são os linfonodos, o baço, o sistema imune cutâneo e o sistema imune associado às mucosas; e. Nenhuma das alternativas propostas está correta 2. As proteínas da membrana podem ser usadas como marcadores fenotípicos para distinguir populações de linfócitos funcionalmente distintos. Neste sentido, a maioria dos linfócitos T auxiliares é: Escolha uma opção: a. CD3+ CD4+ CD8+ b. CD3+ CD4+ CD8- c. CD3+ CD4- CD8+ d. CD3- CD4+ CD8+ e. CD3- CD4+ CD8- 3. Os antígenos possuem estruturas químicas que favorecem a complementaridade com o anticorpo, através de ligações não-covalentes. Essas interações são semelhantes ao que acontece com reações envolvendo enzimas. Portanto são reversíveis e possuem afinidades diferentes com diversas substâncias. Sobre as funções dos antígenos, assinale a alternativa incorreta. Escolha uma opção: a. é capaz de se ligar ao anticorpo ou a receptores presentes em linfócitos B ou linfócitos T b. É toda estrutura capaz de reagir com células do sistema imune ou de interagir com anticorpo sintetizado contra si próprio c. O antígeno pode ser capaz de ativar o sistema imune e induzir a produção de anticorpo, ou seja, apresentar imunogenicidade d. os antígenos são secretados pelos plasmócitos, células que surgem a partir da diferenciação do linfócito B, uma célula do nosso sistema imunológico 4. Preencha corretamente as lacunas do texto a seguir quanto ao Complexo Maior de Histocompatibilidade (MHC), cuja função é a de apresentar antígenos associados às células para que sejam reconhecidos pelas células T. O locus do MHC contém dois tipos de genes MHC polimórficos, os genes MHC classe I e de classe II, que codificam dois grupos de proteínas com estrutura diferente, porém homólogas, além de outros genes não homólogos. As moléculas do MHC Classe ____________ são compostas por uma cadeia ____________ em um complexo não-covalente com um polipeptídeo não- polimórfico chamado de ____________, que apresentam peptídeos e são reconhecidas pelos linfócitos ____________. As moléculas MHC Classe ____________ contêm duas cadeias polimórficas, uma cadeia alfa e uma cadeia beta e apresentam peptídeos às células ____________. A sequência que preenche corretamente as lacunas do texto é: Escolha uma opção: a. II / alfa / beta-2-microglobulina / T CD4 / I / T CD-8. b. I / alfa / beta-2-microglobulina / T CD8 / II / T CD-4. c. I / alfa / beta-1-microglobulina/ T CD4 / II / NK. d. I / beta / beta-2-microglobulina / T CD8 / II / NK. e. II / beta / alfa-2-microglobulina / T CD8 / I / T CD-4. 5. As células de defesa do corpo exercem o seu papel através da fagocitose e da produção de anticorpos. Como exemplo dessas células, podemos citar, respectivamente: Escolha uma opção: a. linfócitos e neutrófilos. b. leucócitos e macrófagos. c. macrófagos e plasmócitos d. eosinófilos e mastócitos. e. eritrócitos e basófilos. 6. As citocinas são glicoproteínas produzidas por uma diversidade de células em resposta a organismos estranhos. Atuam regulando o desenvolvimento e comportamento das células efetoras, modulando a resposta imunológica. Apresentam várias propriedades gerais e funções que são elencadas abaixo: I. São pleiotrópicas e redundantes; II. Tem atividades sinérgicas e antagônicas, mas não desenvolvem efeito cascata; III. Formam receptores e iniciam suas ações autócrinas, paracrinas e endócrinas se ligando aos mesmos; IV. A secreção das citocinas é um evento rápido e autolimitado; V. Elas provocam transdução de sinal e transcrição gênica. Quais afirmativas estão corretas? Escolha uma opção: a. I,III,V somente b. I,II,III,IV,V c. I, II III e V somente d. I,III,IV somente e. I,II,III, IV somente 7. As citocinas são moléculas que participam da comunicação entre as células e desempenham um papel particularmente importante na regulação do sistema imunológico, acelerando o processo inflamatório para lidar com infecções e também para iniciar o processo de regeneração tecidual. Assinale a resposta CORRETA, nas afirmativas abaixo relacionadas quanto as citocinas: Escolha uma opção: a. as Interleucinas 1 (IL-1), Interleucina 6 (IL-6) e Fator de necrose tumoral alfa(TNFα) tem papel importante nos processos de inflamação aguda; b. as citocinas podem ser produzidas pelo linfócitos, macrófagos, eritrócitos e fibroblastos; c. as quimiocinas são conhecidas como proteínas anti-inflamatórias possuindo importante função nos processos de opsonização celular; d. a ligação das citocinas leva a alterações extracelulares, resultando na mudança do ciclo celular mas não na liberação de mediadores; 8. Sobre o complexo principal de histocompatibilidade (MHC), analise as afirmativas abaixo. I. O MHC é um conjunto de proteínas especializadas, codificadas em um lócus altamente polimórfico localizado no cromossomo 17 em humanos; II. A função fisiológica das moléculas do MHC é a apresentação de antígenos processados aos linfócitos T; III. Os antígenos de classe I estão distribuídos em todas as células brancas do sangue, menos nas hemácias e os antígenos de classe II estão distribuídos , com maior intensidade ,nas células apresentadoras de antígenos; IV. São utilizados testes imunológicos de citotoxicidade para identificar os alelos HLA; V. O HLA-B27 está relacionado a susceptibilidade de um indivíduo desenvolver doenças autoimunes como Espondilite Anquilosante e Síndrome de Reiter. Analise quais as alternativas estão corretas: Escolha uma opção: a. somente as alternativas I e II b. as alternativas I,II,III,IV e V c. somente as alternativas II,III e IV d. somente as alternativas I, III e IV e. somente as alternativas II,III,IV e V 9. O recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas do sangue para o sítio da infecção ou do dano plasmático é denominado inflamação. Com relação às etapas da resposta inflamatória, assinale a opção correta. Escolha uma opção: a. Após a união firme dos leucócitos às células endoteliais, ocorre reorganização do citoesqueleto do endotélio, permitindo a passagem dos leucócitos para o sítio da infecção, denominada diapedese. b. As primeiras células a chegarem ao sítio inflamatório são os monócitos e, horas depois, os neutrófilos. c. As quimiocinas liberadas no sítio inflamatório aumentam a afinidade das integrinas dos leucócitos ao seu ligante na célula endotelial. d. As selectinas E são moléculas de adesão expressas nas células endoteliais após ativação do endotélio pela IL-1, fator de Necrose Tumoral (TNF) e lipopolissacarídio (LPS), ligam-se com alta afinidade aos leucócitos. e. Durante a fase inicial da resposta, ocorre vasodilatação, diminuição do fluxo sanguíneo e os leucócitos aproximam-se da parede dos vasos. Essas células começam uma fase de rolamento que ocorre pela interação fraca entre as selectinas do endotélio e o MCH classe I dos leucócitos. 10. Considerando os receptores celulares da imunidade inata e imunidade adaptativa, assinale verdadeiro ou falso nas afirmativas abaixo: Os componentes da imunidade inata reconhecem estruturas que são características dos patógenos e que não estão presentes nas células do hospedeiro denominadas de Receptores de Reconhecimento de Padrões (PRRs). ( ) verdadeiro (X) falso Os receptores tipo Toll (TLR) podem estar distribuídos tanto na superfície da membrana quanto no citoplasma de determinadas células, sendo responsáveis pelo desenvolvimento da cascata inflamatória através da ativação celular e liberação de citocinas. (X) verdadeiro ( ) falso As células NK possuem receptores tanto excitatórios quanto inibitórios, sendo que alguns deles podem apresentar isoformas tanto excitatórias quanto inibitórias. (X) verdadeiro ( ) falso Os receptores de Células T possuem cadeias do tipo αβ e γδ, atuando no reconhecimento e transdução de sinais de forma independente, sem a necessidade de presença de moléculas co- estimulatórias. ( ) verdadeiro (X) falso O complexo de receptor de células B é composto por imunoglobulinas na membrana de determinadas células e proteínas Igα e Igβ associadas a elas, as quais são as responsáveis pela transdução de sinal. (X) verdadeiro ( ) falso A sequência correta é: Escolha uma opção: a. V, V, F, V, V b. F, F, V, F, V c. F, V, F, V, F d. V, F, V, V, V e. F, V, V, F, V
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