Estudo Dirigido e Resumo para AP2 (1)

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Estudo Dirigido e Resumo para AP2 de Imunologia 
 
Este material foi produzido por um grupo de alunas, NÃO É GABARITO. 
 
Sugerimos uma sequência de estudos da disciplina que obedeça a leitura do material didático, 
deste resumo, e por fim, do esquema abaixo. Olhar o esquema buscando compreendê-lo antes 
de estudar poderá causar mais dano que auxílio. 
 
Deixo abaixo um esquema mental que desenvolvi antes da AP2, cuja construção me deu 
subsídios para responder mais de metade da prova. Sugiro que cada um construa os próprios 
esquemas mentais ao longo dos estudos, buscando compreender que em imunologia, os 
eventos se sucedem de forma lógica, onde um leva a outro. 
 
1º Pense em Th = 12 (diferenciação em linfócito T CD4 perfil T helper = 12). Tente associar na 
sua mente a letra T ao número 1 e a letra h ao 2. Pense em números que multiplicados e/ou 
somados sejam igual a 12. 
 
2º Para a diferenciação dos perfis T helper é necessário que haja no microambiente 
INTERLEUCINA (IL) permitindo que a célula Th0 possa se diferenciar em 2 tipos; Th 1 e Th 2, 
associe mentalmente que para os dois tipos a célula Th0 precisará de IL-2. 
 
3º Pense que a diferenciação em Th1 é matematicamente objetiva (1x12=12) e Th2 subjetiva 
(1x4+4=12). 
 
4º Pense que o perfil Th1 é pró-inflamatório (cuja principal citocina produzida é o IFN-, mas 
também IL-2 e TNF-α) e o perfil Th2 é antinflamatório (Cuja principal citocina produzida é a 
IL-10, mas também, IL-4, IL-5 e IL-13 – IL-4 tem efeito autócrino, potencializando a 
diferenciação Th2), e que os perfis são antagônicos, ou seja, as citocinas produzidas em um 
dos perfis inibe o outro. 
 
5º Pense que nos dois perfis haverá ação sobre Macrófagos (M0) e Linfócitos B (LB), 
principalmente. Que M0 quando ativados tem a função fagocítica, microbicida aumentada 
(Fago.), ou seja, função pró-inflamatória e LB produzem anticorpos específicos de acordo com 
a função efetora necessária ao perfil, ou seja, Opsonizante (Ac. Op.) no perfil pró-inflamatório 
e Neutralizante (Ac. Neu.) no perfil antinflamatório, além do swithing de classe para IgE. 
 
6º Pense que cada um dos perfis está associado às Hipersensibilidades, sendo que, o perfil 
pró-inflamatório quando cronificado (mantido por muito tempo) gera lesão tecidual, portanto, 
Hipersensibilidade do tipo IV (também chamada tardia, caracterizada por acúmulo de M0 e 
lesão tecidual), está associada ao perfil Th1, e no perfil Th2 como há a inativação de M0, por 
ser antinflamatória e mais intensa produção de anticorpos que sempre são específicos; 
lembre-se que essa especificidade cronificada se referirá a alergia, produção de IgE, que é 
característica da Hipersensibilidade do tipo I, ou imediata. 
 
7º Como acima dois tipos de hipersensibilidade foram caracterizadas, restam as outras duas 
(Tipo II e III) que podem ser caracterizadas, ambas, por serem dependentes de anticorpos Ig 
M ou Ig G, onde ocorrerá ativação do complemento. Tipo II haverá formação do complexo de 
ataque a membrana com citotoxicidade (ex: eritroblastose fetal, onde há a destruição das 
hemácias do feto) e no Tipo III haverá a formação de imunocomplexos (ligação de anticorpos a 
moléculas do complemento com deposição local ou sistêmica, causando lesões). 
 
8º Conforme for estudando vá ampliando seu esquema mental, adicionando novas 
informações. 
 
Agora, finalmente, vamos ao esquema. Repita a leitura até o passo 7 observando o esquema. 
 
 
 
AULA 11: Complexo Principal de histocompatibilidade (MHC), processamento e 
apresentação de antígenos 
 
O TCR só reconhece um antígeno quando ele é processado e apresentado associado a 
moléculas de MHC. Antígenos podem ser fagocitados por polimorfonucleares ou macrófagos e 
células dendríticas. Os antígenos livres, células dendríticas e os macrófagos são carreados 
através da linfa para os órgãos linfoides que drenam a região. Nesses órgãos, os linfócitos B 
reconhecem o antígeno pelo seu receptor BCR e, ao serem ativados, produzem anticorpos. As 
células T, também presentes nesses órgãos, serão ativadas por meio do reconhecimento do 
antígeno pelo TCR, associados a outros co-estímulos. Entretanto, para que o TCR reconheça o 
antígeno, ele deve atender a alguns requisitos. Dentre eles, dois são essenciais: ser constituído 
por fragmentos peptídicos de aproximadamente 10-30 aminoácidos; estar associado à 
molécula de MHC. 
 
As moléculas do MHC pertencem às superfamílias das imunoglobulinas e incluem os 
anticorpos, o TCR e algumas moléculas de adesão. MHC de classe I e II que estão ligados ao 
processamento e apresentação de antígenos. As moléculas do MHC de classe I, que estão 
presentes na maioria das células nucleadas, são reconhecidas principalmente pelo TCR de 
linfócitos T CD8, ao passo que as moléculas de classe II, presentes na superfície das células 
apresentadoras de antígenos, são reconhecidas pelo TCR dos linfócitos T CD4. 
 
As moléculas do MHC de classe I são glicoproteínas expressas na membrana celular da maioria 
das células nucleadas dos vertebrados. É constituída pela cadeia α (com as subunidades α1, α2 
e α3) contém um domínio hidrofóbico que atravessa a membrana plasmática e forma uma 
pequena cauda citoplasmática, que corresponde à região carboxi-terminal da molécula, que se 
liga de forma não-covalente a β2-microglobulina. A região em que o peptídeo se liga 
corresponde à região amino-terminal e é composta pelos segmentos α1 e α2 que formam uma 
fenda ou bolsa, na qual ele se encaixa. Essa região também é responsável pela variabilidade da 
molécula. Os antígenos proteicos precisam ser processados para gerar peptídeos pequenos o 
suficiente para se ligarem à molécula do MHC. A região globular, invariável, que corresponde 
ao segmento α3, se liga ao co-receptor CD8 do linfócito T. Essa ligação confere a especificidade 
da molécula de classe I com a célula T CD8. O domínio α3, também se liga de forma não-
covalente à molécula β2-microglobulina, sendo esse complexo estabilizado pelo peptídeo 
processado que se liga nos domínios α1 e α2. Somente nessa forma estável a molécula do MHC 
de classe I é expressa na superfície das células. 
 
As moléculas do MHC de classe II também são glicoproteínas expressas na membrana de 
células apresentadoras de antígenos (APC: células dendríticas, os macrófagos e os linfócitos 
B). Molécula de classe II é formada por um heterodímero constituído de uma cadeia α e uma β, 
ligadas de forma não-covalente. Ambas, α e β, são polimórficas, ou seja, são variáveis e 
possuem domínios α1 e α2, e, β1 e β2, respectivamente, a porção variável corresponde aos 
segmentos α1 e β1. Os domínios α1 e β1 interagem para formar a fenda de ligação ao peptídeo 
a ser apresentado à célula T. Os segmentos α2 e β2 apresentam domínios globulares e não são 
polimórficos, ou seja, não apresentam variabilidade. O domínio globular do segmento β2 se 
liga à molécula co-receptora CD4. 
 
Resumindo: A molécula de classe I é composta pela cadeia α e β2-microglobulina, sendo que a 
cadeia α é subdividida em α1, α2 e α3. E as regiões α1 e α2 apresentam variabilidade e formam a 
fenda de ligação ao peptídeo. A molécula de classe II é composta pelas cadeias α e β que também 
são subdivididas em α1 e α2, e, β1 e β2. Sendo as regiões α1 e β1 variáveis, e juntas formam a 
fenda de ligação ao peptídeo. 
 
Funções: O termo “processamento” é utilizado para designar os eventos bioquímicos 
envolvidos na produção de fragmentos antigênicos (peptídeos), originados de moléculas 
maiores. Já àqueles que levam a ligação desses fragmentos com a molécula do MHC e a sua 
exposição na superfície celular para o reconhecimento pelo linfócito T antígeno-específico, 
denominamos “apresentação”. As moléculas do MHC, de classe I e II, têm apenas uma fenda de 
ligação que acomoda um único peptídeo. Entretanto, essas moléculas apresentam uma ampla 
especificidade de ligação de peptídeos, ou seja, cada molécula pode ligar diferentes peptídeos 
originados dos mais diversos antígenos. A especificidade antigênicafina é dada pelo receptor 
da célula T. Isto significa que a especificidade da resposta celular é dada pelo TCR do linfócito 
T que reconhece especificamente o peptídeo. O resultado deste reconhecimento são a ativação 
e a proliferação da célula que reconheceu o peptídeo apresentado pelo MHC. 
 
A principal função da molécula do MHC é apresentar fragmentos de macromoléculas na 
superfície celular, em um arranjo específico que permite o seu reconhecimento por células do 
sistema imune, principalmente os linfócitos T αβ+, o que resulta na ativação da resposta 
imune adaptativa. 
 
As moléculas do MHC de classe I apresentam peptídeos presentes no citoplasma das células, 
os quais podem ser próprios, originados de parasitas intracelulares, como vírus, bactérias, 
protozoários, ou de células tumorais. As células que possuem moléculas de MHC de classe I 
associadas a peptídeos de origem microbiana ou tumorais são alvos de células T CD8 ativadas 
que induzem à morte células infectadas ou transformadas. Por isso todas as células nucleadas 
possuem MHC de classe I, pois são passíveis de infecções por organismos intracelulares ou de 
se transformarem em células cancerosas. 
 
Já as moléculas do MHC de classe II, presentes em células B, macrófagos e células dendríticas, 
apresentam peptídeos originados do meio extracelular, que englobam organismos ou 
substâncias presentes nesses locais. As células T CD4, ou células T auxiliares (Th – T helper), 
são ativadas pelo contato e reconhecimento de um peptídeo estranho apresentado pela 
molécula do MHC de classe II. As células T CD4 ativadas auxiliam a resposta imune, pois 
participam na ativação de células B para que produzem anticorpos e ativam os macrófagos 
para que eles matem mais eficientemente os microrganismos fagocitados. 
 
Correlacione os itens abaixo, cuja função da apresentação de antígenos seja A para MHC 
de classe I e B para MHC de classe II. 
 
1. ( A ) Antígenos tumorais. CD8 Citolíticos – Célula infectada 
2. ( B ) Vacina anti-hepatite B. Esta vacina é constituída de uma proteína recombinante 
chamada HBSAg e é administrada por via intramuscular. Antígeno fagocitado e apresentado. 
3. ( A ) Infecção pelo vírus da hepatite B. Célula infectada 
4. ( B ) Infecção pela bactéria Staphylococcus aureus. Não é um parasita intracelular. 
Reconhecimento extracelular, antígeno fagocitado e apresentado. 
 
Comentário: a produção de anticorpos é fundamental para a proteção contra o vírus da 
hepatite e, nos dois casos (2 e 3), são produzidos anticorpos neutralizantes. No caso da vacina, o 
antígeno injetado intramuscularmente é fagocitado e apresentado via MHC de classe II pelas 
APCs, incluindo linfócitos B, que reconhecem o antígeno vacinal pelo seu receptor, o BCR. Este 
processo pode também acontecer na infecção pelo vírus quando ele se encontra na fase 
extracelular. Como resultado, os linfócitos B são ativados e se diferenciam em células produtoras 
de anticorpos. No caso da infecção pelo vírus, as células infectadas apresentarão os antígenos via 
MHC de classe I, mas a apresentação de antígenos via classe II também acontece por alguns 
mecanismos, que podemos citar: os vírus, ao emergirem de uma célula infectada para infectar 
outra célula, podem ser fagocitados; as células mortas ou não pela infecção viral ou pela ação 
das células T citolíticas (CD8) também poderão ser fagocitadas. Em ambos os casos, os antígenos 
virais poderão ser apresentados via MHC de classe II, o que terá como consequência a ativação 
de linfócitos B e produção de anticorpos. 
 
PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS 
 
Antígenos apresentados via moléculas de MHC de classe I são, na maioria das vezes, gerados 
dentro da mesma célula que produziu a molécula de classe I. Os peptídeos gerados são 
derivados de proteínas que se encontram no citosol da célula, que podem ser da própria 
célula, de origem viral ou de outros microrganismos intracelulares e antígenos tumorais. 
Alguns microrganismos fagocitados conseguem escapar das vesículas fagolisossomais para o 
citoplasma, o que faz com que sejam processados e apresentados via MHC de classe I ao 
infectarem uma célula. Os antígenos proteicos são degradados em peptídeos no proteassoma 
(complexo multiproteolítico). Os peptídeos são, então, transportados do citoplasma para o 
retículo endoplasmático rugoso pela proteína transportadora dimérica TAP, a qual encontra-
se inserida na membrana do retículo endoplasmático. A cadeia α e a molécula β2-
microglobulina são sintetizadas no retículo endoplasmático, cuja ligação com o peptídeo é 
fundamental. Assim, os peptídeos transportados pela TAP para dentro do retículo 
endoplasmático se ligam à molécula nascente do MHC classe I, estabilizando-a. O complexo 
estável move-se para o complexo de Golgi, e daí é transportado para a superfície da célula em 
vesículas exocíticas. A molécula de classe I associada ao peptídeo e expressa na superfície 
celular é reconhecida pela célula T CD8. Esse reconhecimento específico pelo TCR da célula T 
CD8, associado a outros estímulos co-estimulatórios, resulta na ativação do linfócito T CD8. 
 
As moléculas do MHC das nossas células estão continuamente apresentando peptídeos 
endógenos de proteínas normais presentes no citoplasma celular. As células T CD8 
reconhecem esses peptídeos como próprios e não há o desencadeamento de uma resposta 
imune. Entretanto, caso haja qualquer alteração no citoplasma da célula devido à presença de 
parasitas intracelulares ou início de um processo tumoral, essa alteração é detectada pela 
presença de peptídeos estranhos apresentados e em consequência é desencadeada a resposta 
imune contra o parasita ou célula transformada. Esse processo funciona como uma forma de 
“checagem” que permite que os linfócitos T citotóxicos eliminem qualquer tipo de célula 
infectada ou de origem tumoral, assim como, células que fagocitam antígenos particulados, 
quando proteínas podem ser translocadas da vesícula fagocítica para o citosol e, assim, ser 
apresentadas via MHC de classe I. 
 
A apresentação de antígenos pela molécula do MHC de classe I pode ser realizada por 
qualquer célula nucleada do organismo animal, que não funciona como uma célula 
apresentadora de antígenos (APC). Para a célula T CD8 ser ativada, proliferar e se diferenciar 
em uma célula efetora, ela precisa reconhecer o antígeno peptídico associado à molécula de 
classe I e também receber sinais co-estimuladores da APC ou de uma célula T CD4 auxiliar. 
Caso esses co-estímulos não aconteçam, a célula T CD8 não será ativada. 
 
Exceção da ativação da célula T CD8: As células infectadas por organismos intracelulares ou 
as células tumorais são capturadas pelas células dendríticas. Normalmente os antígenos 
fagocitados são apresentados via MHC de classe II. Entretanto, as células infectadas ou tumorais, 
ao serem fagocitadas pelas células dendríticas, os antígenos presentes nessas células são também 
apresentados via MHC de classe I, e, assim, a célula T CD8 reconhece o antígeno no contexto do 
MHC de classe I e recebe os sinais co-estimulatórios adequados para se ativar. Este mecanismo é 
chamado apresentação cruzada. Neste caso, ocorre uma exceção para o conceito de que 
antígenos fagocitados são apresentados pela molécula do MHC de classe II e os antígenos 
citosólicos são apresentados pelas de classe I. 
 
As moléculas do MHC de classe II também se ligam a peptídeos originados da degradação 
proteica, mas, nesse caso, geralmente os peptídeos resultam da proteólise de moléculas 
endocitadas ou partículas fagocitadas pelas APCs e, por essa razão, são referidos como 
peptídeos ou antígenos exógenos. As partículas fagocitadas são internalizadas em vesículas 
intracelulares, os endossomas, que se fundem com os lisossomas, que contêm enzimas 
proteolíticas. A vesícula resultante dessa fusão é o fagolisossoma, ou lisossoma secundário. O 
processo de degradação do antígeno ocorre em condições ácidas, que é o pH ótimo para a ação 
das enzimas proteolíticas, presentesnos endossomas e lisossomas. Os endossomas 
apresentam uma grande quantidade de moléculas do MHC de classe II que se ligam aos 
peptídeos originados da degradação dos antígenos exógenos. Quando recém-sintetizada no 
retículo endoplasmático, a molécula do MHC de classe II tem a fenda protegida por uma 
proteína denominada cadeia invariante (Ii), de modo que a fenda não pode acomodar 
peptídeos presentes no retículo endoplasmático. Nos endossomas, as enzimas proteolíticas 
digerem a cadeia Ii, até que restem 24 aminoácidos associados à fenda. Este pequeno 
fragmento é chamado CLIP, que ao ser removido, permitirá que os peptídeos exógenos se 
liguem à fenda do MHC classe II, quando o complexo tem estabilidade para ser expresso na 
membrana da APC. Dessa forma, esse complexo molecular, MHC classe II/peptídeo, pode ser 
reconhecido especificamente pelo TCR dos linfócitos T CD4, de modo que, a molécula 
acessória CD4 se liga na região conservada da molécula de classe II constituída pelo domínio 
β2 da cadeia β, que associado aos sinais co-estimulatórios dados pela APC, resulta na ativação 
e proliferação da célula T CD4. 
 
 
A restrição da apresentação de antígenos intra e extracelulares às moléculas de classe I e II é 
fundamental para o direcionamento e regulação da resposta imune. 
 
Para cada um dos componentes listados a seguir, indique se eles estão associados a 
processamento e apresentação de antígenos de origem intracelular (IN) ou extracelular 
(EX) ou ambos (AM). 
 
1. ( IN ) Molécula do MHC de classe I. 
2. ( EX ) Molécula do MHC de classe II. 
3. ( EX ) Cadeia invariante (Ii). Protege a fenda da molécula de MHC II, evitando que ela se ligue 
a peptídeo presentes no RE. 
4. ( EX ) Enzimas hidrolíticas lisossomais. Antígenos externos são processado em 
fagolisossomos. 
5. ( IN ) Proteassoma. Peptídeos internos são processados em proteossomas. 
6. ( IN ) Proteína TAP. Presente na superfície do RE que permite a entrada do peptídeo para a 
associação com o MHC I. 
7. ( AM ) Retículo endoplasmático. É onde as moléculas de MHC I e II são produzidas. 
8. ( AM ) Transporte de vesículas do retículo endoplasmático para o complexo de Golgi. De 
onde são endereçadas para a via exocítica, neste caso, para expressão na membrana. 
9. ( EX ) CLIP. Fragmento de 24 aminoácidos associado à fenda do MHC II que ao ser removido 
permitirá a ligação do peptídeo de origem externa. 
10. ( EX ) HLA-DM. Enzima que retira o CLIP no endossomo. 
 
1. Caracterize estruturalmente e funcionalmente as moléculas do MHC I e MHC II. 
 
• MHC de classe I: Estão presentes em todas as células nucleadas, e são reconhecidas 
principalmente pelo TCR dos linfócitos TCD8; 
 
• MHC de classe II: Estão presentes em todas as células apresentadoras de antígenos 
(APCs), como por exemplo, macrófagos, células dendríticas e linfócitos B. Esse tipo de MHC é 
reconhecido pelo TCR dos linfócitos TCD4. 
 
a) A origem dos antígenos: 
 
As moléculas de MHC de classe I apresentam aos linfócitos T CD8, antígenos de origem 
citoplasmática. Mas antes de serem apresentados, esses antígenos serão processados e os 
peptídeos resultantes são associados ao MHC de classe I. Esses peptídeos podem ser próprios 
da célula, podem ser de origem tumoral ou podem ser de patógenos intracelulares. O MHC de 
classe I está presente na superfície de quase todas as células nucleadas. Dessa forma, todas 
as células que possuem MHC de classe I associada a peptídeos serão alvo dos linfócitos T 
CD8, que induzirão a morte dessas células. Por isso, o linfócito T CD8 é conhecido como 
citotóxico, por destruir células. 
 
A molécula de MHC de classe II apresenta aos linfócitos T CD4 peptídeos originados do 
meio extracelular. O MHC de classe II está presente na superfície de todas as células 
apresentadoras de antígenos, como exemplo, macrófagos e fagócitos. Estes irão englobar 
organismos ou substâncias presentes no meio extracelular, processa-los e associa-los as suas 
moléculas de MHC classe II. Dessa forma, todas as células apresentadores de antígenos (APCs) 
que possuem moléculas de MHC de classe II associadas a peptídeos, serão alvo dos linfócitos T 
CD4, que assim serão ativados e participarão da ativação de células B (produtoras de 
anticorpos). 
 
b) Células ativadas e suas respectivas funções: 
 
O MHC de classe I ativa as células T CD8. A função do linfócito T CD8 é reconhecer os 
peptídeos antigênicos apresentados via MHC de classe I e provocar a lise da célula 
infectada, impedindo assim, a replicação viral. 
 
O MHC de classe II ativa as células T CD4. A função desses linfócitos é reconhecer os 
peptídeos apresentados complexados ao MHC de classe II, ativar células B, auxiliando 
assim, a produzir anticorpos. 
 
2.0. Descreva de modo resumido como ocorre o processamento e apresentação de 
antígenos via MHC de classe I. 
 
2.1. Como ocorre o processamento e a apresentação de antígenos a células T CD8? 
 
Os antígenos apresentados via MHC de classe I são peptídeos de origem intracelular 
derivados de proteínas de origem viral, de outros patógenos intracelulares, de antígenos 
tumorais ou da própria célula. Qualquer microrganismo que for transportado pra dentro da 
célula por vesículas fagocíticas, será tratado pela célula como intracelular e será também 
processado via MHC de classe I. 
 
As proteínas que forma reconhecidas pelo MHC como não próprias serão degradas por 
proteossomas. Dessa degradação serão gerados vários peptídeos, os quais serão 
transportados do citoplasma até o RE pela proteína transportadora TAP (proteína 
transportadora associada ao processamento do antígeno). Dentro do RE, esses peptídeos se 
ligam a moléculas de MHC de classe I recém sintetizadas. Essa ligação torna o MHC estável, o 
que o permite seguir para o complexo Golgiense, de onde é transportada para a superfície 
da célula por vesículas exocíticas. 
 
Na superfície da célula, a molécula de MHC classe I associada/complexada ao peptídeo será 
reconhecida pelo linfócito T CD8. O TCR do linfócito T CD8 reconhece especificamente o 
peptídeo associado ao MHC se ligando ao complexo. Se o peptídeo for reconhecido como 
próprio do organismo, nenhuma reação imune ocorrerá. Mas se for reconhecido como não 
próprio, o linfócito T CD8 será ativado e desencadeará uma resposta imune que induzirá a 
morte da célula. 
 
Moléculas de MHC estão continuamente apresentando peptídeos de proteínas próprias 
do organismo. Esse processo funciona como uma forma de checagem do sistema imune. A 
célula T CD8, para ser ativada quando reconhece os antígenos peptídicos como impróprio e se 
diferenciar em CTL (linfócito T citolítico) efetor, necessita primeiro, receber sinais de MHCs 
de Classe I de uma célula T CD4 (T helper). Caso não receba esses sinais, O T CD8 não 
será ativado. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Duas vias possíveis de “obtenção” de antígenos (peptídeos) para complexação ao MHC I e ativação de linfócitos T CD8. 
 
3.0. Descreva sucintamente como ocorre o processamento e apresentação de antígenos 
via MHC de classe II. 
 
3.1. Como ocorre o processamento e a apresentação de antígenos às células T CD4? 
 
Células apresentadoras de antígenos, como as células dendríticas e os macrófagos, 
fagocitam partículas extracelulares. Essas partículas são internalizadas através de uma 
vesícula chamada endossoma/fagossona. Outra vesícula, o lisossoma, se funde com o 
endossoma, formando o fagolisossoma. O lisossoma contém enzimas proteolíticas e uma 
grande quantidade de MHC de classe II. Sendo assim, no fagolisossoma, encontramos muitas 
moléculas de MHC II e enzimas. 
 
Os peptídeos gerados a partir da degradação dos antígenos exógenos, se ligam a 
molécula de MHC de classe II. Quando recém-sintetizada no retículo endoplasmático, a 
molécula do MHC de classe II tem a fenda protegida por uma proteína denominada cadeia 
invariante (Ii). Desse modo, a fenda do MHC classe II não pode acomodar peptídeos presentes 
no retículo endoplasmático. Essa molécula de classe II é, então, direcionadapara os 
endossomas, onde se encontram os peptídeos exógenos resultantes da proteólise dos 
antígenos externos. Nos endossomas, as enzimas proteolíticas digerem a cadeia Ii, porém, não 
totalmente, restando 24 aminoácidos ainda associados à fenda da molécula de classe II. Agora, 
este pequeno fragmento passa a ser chamado CLIP (do inglês class II associated invariant 
chain peptide). No endossoma a retirada do CLIP é realizada pela enzima HLA-DM (em 
humanos). Com a remoção do CLIP, os peptídeos exógenos podem se ligar à fenda da 
molécula de classe II que torna a molécula mais estável. Assim, somente as moléculas do 
MHC de classe II em complexo com peptídeos têm estabilidade suficiente para serem 
expressas na membrana da célula apresentadora de antígenos. Dessa forma, esse complexo 
molecular, MHC classe II/peptídeo, pode ser reconhecido especificamente pelo TCR dos 
linfócitos T CD4. Nestes, a molécula acessória CD4 se liga na região conservada da molécula 
de classe II constituída pelo domínio β2 da cadeia β. O reconhecimento da molécula do MHC 
classe II associada ao peptídeo pelo TCR da célula CD4, associado aos sinais co-
estimulatórios dados pela APC, resulta na ativação e proliferação da célula T CD4. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4. Qual é a distribuição celular do MHC I e MHC II? Qual é a função do MHC? 
 
A principal função da molécula do MHC é apresentar fragmentos de macromoléculas na 
superfície celular, em um arranjo específico que permita o seu reconhecimento por células do 
sistema imune, principalmente os linfócitos T αβ+, o que resulta na ativação da resposta 
imune adaptativa. MHC I está presente em quase todos os tipos de células nucleadas e o MHC 
II está presente nas APCs. 
 
• MHC de classe I: Estão presentes em todas as células nucleadas, e são reconhecidas 
principalmente pelo TCR dos linfócitos TCD8; 
 
• MHC de classe II: Estão presentes em todas as células apresentadoras de antígenos 
(APCs), como por exemplo, macrófagos, células dendríticas e linfócitos B. Esse tipo de MHC é 
reconhecido pelo TCR dos linfócitos TCD4. 
 
5. Cite a origem do antígeno apresentado via MHC I e II e qual tipo celular reconhece 
essas moléculas. 
 
As moléculas de MHC de classe I apresentam aos linfócitos T CD8, antígenos de origem 
citoplasmática. Mas antes de serem apresentados, esses antígenos serão processados e os 
peptídeos resultantes são associados ao MHC de classe I. Esses peptídeos podem ser próprios 
da célula, podem ser de origem tumoral ou podem ser de patógenos intracelulares. O MHC de 
classe I está presente na superfície de quase todas as células nucleadas. Dessa forma, todas 
as células que possuem MHC de classe I associada a peptídeos serão alvo dos linfócitos T 
CD8, que induzirão a morte dessas células. Por isso, o linfócito T CD8 é conhecido como 
citotóxico, por destruir células. 
 
A molécula de MHC de classe II apresenta aos linfócitos T CD4 peptídeos originados do 
meio extracelular. O MHC de classe II está presente na superfície de todas as células 
apresentadoras de antígenos, como exemplo, macrófagos e fagócitos. Estes irão englobar 
organismos ou substâncias presentes no meio extracelular, processa-los e associa-los as suas 
moléculas de MHC classe II. Dessa forma, todas as células apresentadores de antígenos (APCs) 
que possuem moléculas de MHC de classe II associadas a peptídeos, serão alvo dos linfócitos T 
CD4, que assim serão ativados e participarão da ativação de células B (produtoras de 
anticorpos). 
 
AULA 12: Ontogenia e maturação de células B e T 
 
A ontogenia e a maturação dos linfócitos B e T nada mais são do que o processo que vai desde 
os primórdios da sua formação na medula óssea até o completo amadurecimento na própria 
medula, para os linfócitos B, e no timo para os linfócitos T. O completo amadurecimento dos 
linfócitos é caracterizado pela expressão de determinadas moléculas na superfície celular e 
pela competência em responder a um dado estímulo antigênico. Somente após a 
recombinação somática ter se completado é que os linfócitos estarão em condições de 
responderem a determinado estímulo antigênico, caracterizando a maturação propriamente 
dita. Durante o processo de ontogenia e maturação dos linfócitos B e T, outros eventos devem 
ocorrer concomitantemente à recombinação somática e após a mesma ter se consumado. No 
percurso do amadurecimento dos linfócitos, ocorrem mudanças na sua localização bem como 
na sua relação com antígenos próprios e não próprios. A recombinação somática se inicia no 
estágio de pró-linfócito, passa pelo estágio de pré-linfócito e termina no final do estágio de 
linfócitos imaturos. 
 
Célula-tronco  Medula óssea  Resposta a citocinas e moléculas presentes no estroma da 
medula óssea  Nenhuma Relação com antígenos próprios e não-próprios; 
 
Pró-linfócito (célula progenitora)  Medula óssea (pró-linfócitos B e T) e timo (pró-linfócitos 
T)  Resposta a citocinas e moléculas presentes no estroma da medula óssea e do timo. 
Observa-se grande atividade de fatores de transcrição nas células. Inicia-se a recombinação 
somática  Nenhuma Relação com antígenos próprios e não-próprios; 
 
Pré-linfócito (célula precursora)  Medula óssea (pré-linfócitos B) timo (pré-linfócitos T)  
Recombinação somática em processo  Nenhuma Relação com antígenos próprios e não-
próprios; 
 
Linfócito imaturo  Medula óssea (linfócitos B imaturos) Timo (linfócitos T imaturos)  
Recombinação somática em processo de finalização  Interação com antígenos próprios; 
 
Linfócito maduro (NAIVE – “inocente” – que não tiveram contato com antígenos)  Medula 
óssea (linfócitos B), timo (linfócitos T), órgãos linfoides secundários e tecidos (linfócitos B e T) 
 Recombinação somática já estabelecida  Capacidade de interação com antígenos não 
próprios; 
 
Linfócito efetor  Órgãos linfoides secundários e tecidos  Produção de anticorpos (por 
linfócitos B), secreção de citocinas, e moléculas que medeiam reações de citotoxicidade celular 
(linfócitos T)  Interação com antígenos não próprios. 
 
Um número muito elevado de células B é produzido na medula óssea, mas apenas uma 
pequena parcela destas células sai da medula e ganha a circulação periférica. As células B 
maduras, que vão para a circulação periférica, expressam em sua membrana as 
imunoglobulinas IgM e IgD, e são chamadas células ou linfócito B naive, as quais irão povoar 
órgãos linfoides periféricos onde podem, por meio dos seus receptores antigênicos de 
membrana (IgM de membrana), reconhecer antígenos. 
 
A diferenciação da célula pró-B em célula pré-B requer a participação de células do estroma da 
medula óssea que secretam citocinas (como IL-7) e interagem com ambos os grupos celulares 
induzindo o processo. A interação entre V-CAM-1 (presente no estroma), e VLA-4 (presente 
nos linfócitos em desenvolvimento), faz com que, nos pró-B, ocorra interação entre o receptor 
C-KIT e uma molécula presente na superfície de células do estroma, denominada LIGANTE DE 
C-KIT. A interação entre c-kit e o ligante de c-kit estimula o início da divisão celular e da 
diferenciação das células pró-B em pré-B. As moléculas Igα e Igβ, estarão presentes na 
superfície das células até o estágio final de diferenciação em plasmócitos. 
 
O desenvolvimento dos linfócitos B é caracterizado pela expressão de moléculas na superfície 
e no citoplasma da célula. A correta sequência de eventos é que vai definir o sucesso do 
desenvolvimento de células B competentes. Quando moléculas de IgM presentes na superfície 
de linfócitos B imaturos interagem com antígenos, em especial com antígenos próprios na 
medula óssea, ocorre morte celular por apoptose ou ANERGIA ( que é o estado de ausência de 
resposta contra antígenos), o que caracteriza a seleção negativa de linfócitos B. 
 
Cerca de apenas 10% do total de células B produzidas na medula diariamente ganha a 
circulação sanguínea, os outros 90% morrem, provavelmente, devido ao processo de seleção 
negativa que ocorre para eliminar os linfócitosB imaturos capazes de reconhecer antígenos 
próprios, por meio da IgM de membrana, evitando a produção de auto anticorpos. 
 
Outro fenômeno que ocorre nessa fase do desenvolvimento dos linfócitos B é a “edição do 
receptor”, que vai acontecer em alguns linfócitos que apresentam imunoglobulinas auto 
reativas. Este processo parece contribuir com a tolerância a componentes (antígenos) do 
próprio organismo e com a manutenção de diversidade das imunoglobulinas e consiste na 
troca da região variável de uma das cadeias leves das imunoglobulinas, fazendo com que ela 
passe a apresentar outra especificidade (diferente daquela que reconhecia antígenos 
próprios), permitindo-a “escapar” da morte por apoptose. A edição é possível porque, nessa 
fase, os genes RAG podem ainda ser reativados, proporcionando novas recombinações na 
região variável da cadeia leve, que ocorre principalmente em cadeias Kapa, mas pode ocorrer 
também em cadeias lambda. 
 
Seguindo o seu processo de amadurecimento, os linfócitos B que passam a apresentar, na 
membrana IgD em co-expressão com a IgM são chamados linfócitos B maduros. As moléculas 
de IgM se associam não-covalentemente às moléculas Igα e Igβ. Esse conjunto recebe o nome 
de BCR, receptor de célula B, onde o reconhecimento do antígeno é feito pela molécula de 
imunoglobulina e a transdução do sinal pelas proteínas Igα e Igβ. 
 
Os linfócitos B maduros deixam a medula, ganham a circulação sanguínea, e podem co-
expressar os outros isotipos de imunoglobulinas (IgA, IgE, IgG). A expressão dos isotipos: IgG, 
IgA1, IgA2 e IgE vai ocorrer mediante rearranjo do DNA (processo de mudança de classe - 
switching). A partir do estágio da célula pré-B, não ocorrem mais rearranjos na região do DNA, 
salvo nos casos de edição do receptor, que somente ocorrerá em alguns linfócitos B imaturos 
que apresentarem auto reatividade a antígenos na medula. No entanto, ele poderá variar 
(mudar de classe isotípica) por causa do switching de classes! 
 
Os linfócitos B irão, então, povoar órgãos linfoides secundários, e após serem estimulados por 
antígenos, mais de uma vez, poderão sofrer mutações (trocas de bases de DNA) pontuais que 
resultarão em aumento da afinidade (força de ligação) entre o novo anticorpo e o antígeno que 
já era anteriormente reconhecido pelo linfócito B. A esse processo de aumento da força de 
ligação entre antígeno e anticorpo em função das mutações pontuais, que acontece na 
resposta imune secundária (resposta imune de repetição contra o mesmo antígeno), 
chamamos maturação de afinidade do anticorpo. Por causa desse fenômeno na resposta 
imune de repetição (vacina, por exemplo), os anticorpos agora produzidos têm força de 
ligação muito maior com o antígeno do que quando foram, pela primeira vez, produzidos, 
durante a resposta imune primária. 
 
Após o contato com antígenos, os linfócitos B, agora chamados efetores, têm ainda dois 
destinos possíveis: (1) se transformam em células produtoras de anticorpos as quais têm vida 
curta, são os plasmócitos; e, (2) se transformam em células B de memória, as quais têm vida 
mais longa e capacidade de produção rápida de anticorpos em resposta a antígenos, quando 
novamente em contato com eles. 
 
 
 
O MHC está envolvido na resposta imune mediada pelos linfócitos T cujos TCRs são do tipo 
alfa beta (células Tαβ), os quais apenas reconhecem antígenos processados e complexados à 
moléculas de MHC. A molécula CD3 é expressa em todos os linfócitos T. Os linfócitos T que 
expressam a molécula CD4 (auxiliares ou helper) reconhecem antígenos processados e 
apresentados complexados ao MHC classe II. Os linfócitos T que expressam a molécula CD8 
(citolíticos ou citotóxicos) reconhecem antígenos processados e apresentados complexados ao 
MHC classe I. Para a ativação dos linfócitos T é também necessário que haja: (1) adesão estável 
entre a célula apresentadora de antígeno e a célula T; e, (2) transdução de sinais de ativação 
para a célula T. 
 
O complexo receptor do linfócito T é o conjunto formado pelo TCR, CD3 e pelas cadeias ζ (zeta); 
essas moléculas se associam entre si de maneira não-covalente. Quando o TCR reconhece 
antígenos, o CD3 e as cadeias ζ transduzem os sinais que são fundamentais para a ativação do 
linfócito T. 
 
O timo regride com a idade, tornando-se um órgão vestigial após a puberdade. Algumas 
células T podem sobreviver até vinte anos como células de memória. As células precursoras 
dos linfócitos T saem da medula óssea e migram para o timo. Chamamos timócitos às células 
que estão se desenvolvendo em linfócitos T, no timo. Os timócitos mais imaturos encontram-
se no seio subcapsular da região cortical do timo e de lá migram para a região do córtex onde 
ocorre a maioria dos eventos de maturação quando passam a expressar o TCR e se 
diferenciam em linfócitos T CD4 ou CD8. Os linfócitos T, já maduros, migram para a região 
medular do timo, de onde saem para a circulação periférica via vasos linfáticos ou sanguíneos. 
 
No timo, as citocinas, em especial IL-7, produzidas pelas células do estroma (principalmente 
células epiteliais), bem como as moléculas de MHC classe I e classe II, são fundamentais no 
processo de amadurecimento dos linfócitos T. Na região cortical, macrófagos, células 
dendríticas e células epiteliais expressam níveis elevados de moléculas de MHC classe II. Na 
região medular, as células dendríticas e as epiteliais expressam elevados níveis de moléculas 
de MHC classe I e II. Já os macrófagos desta região expressam elevados níveis de moléculas de 
MHC classe I. 
 
A maturação dos linfócitos T obedece aos seguintes estágios: pró-T (célula progenitora) e pré-
T (célula precursora), ambos no timo. As células pró-T não expressam TCR, CD3, cadeia ζ, nem 
os marcadores CD4 e CD8, por isso, são chamadas duplo-negativas (devido a ausência de CD4 
e CD8). O estágio pré-T se caracteriza pela ausência da expressão de CD4 e CD8 e pela baixa 
expressão da cadeia β do TCR, tendo ocorrido a recombinação somática desta cadeia do TCR. 
Nesta fase do desenvolvimento, o CD3 e as proteínas ζ, juntamente com a cadeia beta do TCR 
associada à cadeia invariante pré-Tα, se associam não-covalentemente e, em conjunto, 
formam o chamado complexo receptor pré-T. 
 
Na sequência do desenvolvimento, os timócitos passam a expressar concomitantemente as 
moléculas CD4 e CD8, e são chamados timócitos duplo-positivos, quando os genes TCR alfa 
sofrem recombinação somática, ocorrendo a formação completa do TCR do tipo alfa beta que é 
expresso na superfície celular em conjunto com o CD3 e as proteínas zeta, formando o 
complexo receptor do linfócito T propriamente dito. 
 
Assim, os timócitos duplo-positivos estão aptos a reconhecer antígenos e sofrer os processos 
de seleção negativa e positiva no timo, os quais passarão a ser CD4 ou CD8 positivas. 
 
Os processos de seleção negativa e positiva asseguram que o repertório dos linfócitos T seja 
restrito ao MHC próprio e ao mesmo tempo tolerante, não reativo a auto antígenos e consiste, 
respectivamente, na morte e na sobrevivência das células. Os timócitos são selecionados 
negativamente ou positivamente em função da “força de interação” entre o TCR que 
reconhecerá peptídeos apresentados por APCs no contexto de MHC classe II (CD4) ou classe I 
(CD8). Quando a força de interação entre o peptídeo apresentado e o TCR é intensa (de alta 
afinidade), ocorre a seleção negativa e o timócito morre. Quando a força de interação é fraca 
(de baixa afinidade), mas, suficiente para desencadear processos de ativação importantes para 
a sobrevivência da célula, ocorre a seleção positiva do timócito. 
 
Uma vez que moléculas de TCR passam a ser expressas na superfície dos linfócitos duplo-
positivos, eles podem sobreviver cerca de três dias sem que haja a estimulação de seus TCRs. 
Mais de 90% de timócitos duplo-positivos morrem no córtex tímico por apoptose, e 
provavelmente esta morte é ocasionada porque não são selecionados positivamente. 
 
No córtex tímico, os timócitosimaturos duplo-positivos são gerados sem estímulos 
antigênicos e expressam TCR do tipo alfa beta. Ainda no córtex, encontram células epiteliais 
expressando uma variedade de auto peptídeos processados e apresentados por MHC classe I e 
classe II. Se o TCR do timócito imaturo duplo-positivo reconhece um peptídeo apresentado 
por MHC classe I (com força de interação fraca) e ao mesmo tempo o seu CD8 interage com as 
moléculas MHC classe I, então essa célula receberá sinais que proporcionarão a progressão do 
seu desenvolvimento e, em consequência, prevenirão sua morte por apoptose. Esta célula 
deixará de apresentar o CD4 e continuará a apresentar o CD8. Assim, um timócito passa a ser 
simples-positivo (neste caso, CD8 positivo) e restrito ao MHC de classe I próprio. De maneira 
similar, ocorrerá a seleção de timócitos CD4, simples-positivos restritos ao MHC classe II. Os 
timócitos que não reconhecerem antígenos apresentados pelas células epiteliais tímicas 
morrerão. As interações fracas entre o TCR dos timócitos e os auto antígenos apresentados 
pelas células epiteliais tímicas, que conduzem à seleção positiva, levarão ao amadurecimento 
de células T que reconhecerão antígenos estranhos com alta afinidade. Se os timócitos em 
desenvolvimento reconhecerem auto antígenos com alta afinidade, eles serão negativamente 
selecionados. 
 
A seleção negativa e ausência de seleção positiva levam timócitos a morte por apoptose. Na 
seleção negativa, a morte é induzida, ao passo que na ausência de seleção positiva as células 
“são deixadas para morrer” simplesmente porque sofrem “negligência de estímulo” isto é, não 
são estimuladas por antígenos. 
 
Devido a esse mecanismo (seleção negativa), o sistema imune não responde a seus próprios 
antígenos e desenvolve a auto tolerância (self-tolerance). 
 
Sequência de eventos na maturação dos linfócitos T: 
 
Ausência da expressão de CD4, CD8 e CD3 (célula pró-T – na Medula e no Timo); Expressão da 
cadeia beta do TCR (célula pré-T – no Timo); Expressão concomitante de TCR completo, CD3, 
CD4 e CD8 (timócitos duplopositivos – no Timo); e, Seleção positiva e negativa de timócitos 
(timócitos simples-positivos– no Timo). 
 
A capacidade de reconhecimento de antígenos por parte dos linfócitos T naive marca o seu 
estágio de maturação plena. 
 
6. Quais são as principais etapas da ontogenia e maturação dos linfócitos B e T? 
 
Linfócitos B: 
 
Célula-tronco  Medula óssea  Resposta a citocinas e moléculas presentes no estroma da 
medula óssea  Nenhuma Relação com antígenos próprios e não-próprios; 
 
Pró-linfócito  Medula óssea (pró-linfócitos B e T) e timo (pró-linfócitos T)  Resposta a 
citocinas e moléculas presentes no estroma da medula óssea e do timo. Observa-se grande 
atividade de fatores de transcrição nas células. Inicia-se a recombinação somática  Nenhuma 
Relação com antígenos próprios e não-próprios; 
 
Pré-linfócito  Medula óssea (pré-linfócitos B) timo (pré-linfócitos T)  Recombinação 
somática em processo  Nenhuma Relação com antígenos próprios e não-próprios; 
 
Linfócito imaturo  Medula óssea (linfócitos imaturos B) Timo (linfócitos imaturos T)  
Recombinação somática em processo de finalização  Interação com antígenos próprios; 
 
Linfócito maduro (LINFÓCITO NAIVE – “inocente” – que não teve contato com antígenos)  
Medula óssea (linfócitos B), timo (linfócitos T), órgãos linfoides secundários e tecidos 
(linfócitos B e linfócitos T)  Recombinação somática já estabelecida  Capacidade de 
interação com antígenos não próprios; 
 
Linfócito efetor  Órgãos linfoides secundários e tecidos  Produção de anticorpos (por 
linfócitos B), secreção de citocinas, e moléculas que medeiam reações de citotoxicidade celular 
(linfócitos T)  Interação com antígenos não próprios. 
 
Linfócitos T 
 
Ausência da expressão de CD4, CD8 e CD3 (célula pró-T – na Medula e no Timo); Expressão da 
cadeia beta do TCR (célula pré-T – no Timo); Expressão concomitante de TCR completo, CD3, 
CD4 e CD8 (timócitos duplopositivos – no Timo); e, Seleção positiva e negativa de timócitos 
(timócitos simples-positivos– no Timo). 
 
6.1. Qual a importância dos processos de ontogenia e maturação dos linfócitos T e B? 
 
A ontogenia e a maturação dos linfócitos T e B se constituem em processos biológicos chave 
para o estabelecimento da geração de diversidade de anticorpos e de TCRs e, ao mesmo 
tempo, para o estabelecimento da tolerância ao que é próprio (self-tolerance). 
 
7. Como acontece a seleção positiva e negativa de linfócitos B e T no timo? 
 
7.1. Explique como ocorre a seleção negativa de linfócitos B imaturos. Qual a 
importância dessa seleção? 
 
Cerca de apenas 10% do total de células B produzidas na medula diariamente ganha a 
circulação sanguínea, isto é, saem da medula óssea. Os outros 90% morrem ainda na medula. 
Acredita-se que parte dessa perda se deva ao processo de seleção negativa que ocorre para 
eliminar as células capazes de reconhecer antígenos próprios presentes na medula 
óssea. Este processo de seleção consiste na morte por apoptose de linfócitos B imaturos que 
reconhecem, por meio da IgM de membrana, auto antígenos na medula óssea, evitando, 
assim, a produção de auto anticorpos por parte daquelas células. 
 
A seleção negativa de linfócitos B evita a produção de auto anticorpos. As doenças 
autoimunes são ocasionadas pela presença de clones de linfócitos T e/ou B que reconhecem 
auto antígenos; como ocorre: no diabetes tipo 1, lúpus eritematoso sistêmico, tireoidite de 
Hashimoto etc. (AULA 3 – pág.: 63 – v.1) 
 
LIVRO – pág.: 54 
 
A SELEÇÃO NEGATIVA e a SELEÇÃO POSITIVA DE TIMÓCITOS consistem respectivamente 
na morte e na sobrevivência de tais células no timo. Os timócitos são selecionados 
negativamente ou positivamente em função da “força de interação” entre o TCR que 
reconhecerá peptídeos apresentados por APCs no timo no contexto de MHC classe II (CD4) ou 
classe I (CD8). Quando a força de interação entre o peptídeo apresentado pelas APCs e o TCR 
do timócito é intensa (de alta afinidade), ocorre a seleção negativa e o timócito morre. 
Quando a força de interação entre o peptídeo apresentado pelas APCs e o TCR do timócito é 
fraca (de baixa afinidade), mas, suficiente para desencadear processos de ativação 
importantes para a sobrevivência da célula, ocorre a seleção positiva do timócito. 
 
8. Qual é a importância do processo de seleção negativa e positiva? Qual a intensidade 
da força de interação envolvida nestes processos? 
 
RESPONDIDA NA QUESTÃO ANTERIOR 
 
8.1. Por que o sistema imune não reconhece os peptídeos do que é próprio ao 
organismo como antígenos? 
 
Por causa da seleção negativa dos linfócitos. Quando existem ligações fracas entre o TCR dos 
timócitos e os auto antígenos apresentados via MHC, ocorre a seleção positiva. Quando essas 
interações são fortes, os timócitos serão negativamente selecionados. Este processo 
eliminará os clones de células T que reconheceriam auto antígenos. A seleção negativa dos 
linfócitos B ocorre para eliminar as células capazes de reconhecer antígenos próprios 
contra os quais seriam geram anticorpos. Este processo de seleção consiste na morte por 
apoptose de linfócitos B imaturos que reconhecem, por meio da IgM de membrana, auto 
antígenos na medula óssea. 
 
9. Em que consiste o processo de edição do receptor que ocorre em alguns linfócitos B? 
LIVRO pág.: 42 
 
A edição de receptores é a troca da região variável de uma das cadeias leves das 
imunoglobulinas auto reativas de linfócitos B imaturos, por outra cadeia leve que não confere 
auto reatividade, fazendo com que ela passe a apresentar outra especificidade. 
 
A edição vai acontecer em alguns linfócitos B imaturos que apresentam imunoglobulinas 
auto reativas. Esse fenômeno ocorre na região variável de uma das cadeias leves das 
imunoglobulinas, fazendo com que elas passem a apresentar outra especificidade (diferente 
daquela que reconhecia antígenos próprios), e, portanto tenha chances de escapar da morte 
porapoptose. A edição de receptores acontece na fase imatura do linfócito B, e é possível 
porque, nessa fase, os genes RAG podem ainda ser reativados, proporcionando novas 
recombinações na região variável da cadeia leve. Ela ocorre principalmente em cadeias 
Kapa, mas pode ocorrer também em cadeias lambda. 
 
10. O que é maturação de afinidade do anticorpo? LIVRO – pág.: 44 
 
Os linfócitos B irão povoar órgãos linfoides secundários, e após serem estimulados por 
antígenos, mais de uma vez, poderão sofrer modificações na região variável do seu DNA. Essas 
modificações consistem em mutações (trocas de bases de DNA) pontuais que resultarão em 
aumento da afinidade (força de ligação) entre o novo anticorpo produzido pela mesma célula 
B (cujo DNA sofreu a mutação) e o antígeno que já era anteriormente reconhecido pelo 
linfócito B em questão (antes de o mesmo sofrer a mutação no seu DNA). A esse processo de 
aumento da força de ligação entre antígeno e anticorpo em função das mutações 
pontuais no DNA dos linfócitos B, que acontece na resposta imune secundária (isto é, na 
resposta de repetição contra o mesmo antígeno), chamamos maturação de afinidade do 
anticorpo. 
 
Por causa do fenômeno da maturação de afinidade dos anticorpos, observamos que, na 
resposta imune de repetição (que acontece quando uma vacina é aplicada, por exemplo), os 
anticorpos agora produzidos têm força de ligação muito maior com o antígeno do que quando 
foram, pela primeira vez, produzidos, isto é, durante a resposta imune primária. Após o 
contato com antígenos, os linfócitos B, agora chamados efetores, têm ainda dois destinos 
possíveis: (1) se transformam em células produtoras de anticorpos as quais têm vida curta, 
isto é, são terminais, e são chamadas plasmócitos; e, (2) se transformam em células B de 
memória. Essas têm vida mais longa e capacidade de produção mais rápida de anticorpos em 
resposta a antígenos, quando novamente em contato com os mesmos. 
 
Essas mudanças ocorrem em função dos estímulos recebidos por esses linfócitos, dentre eles, 
os estímulos proporcionados por citocinas, e também em função do local onde estes se 
encontram quando são estimulados. 
 
AULA 13 e 14: Ativação dos linfócitos T e B 
 
A capacidade de reconhecimento de antígenos por parte dos linfócitos T naive marca o seu 
estágio de maturação plena. A partir desse estágio, as células T que reconhecerem antígenos 
podem se tornar células efetoras (que vão atuar na resposta imune em curso) ou podem se 
tornar células T de memória. O perfil de atuação das células T vai depender de se estão 
expressando o TCR do tipo γδ ou αβ, estes últimos se expressam em CD4 (T helper) ou CD8 (T 
citotóxicas). Quando antígenos ganham o interior do organismo, eles podem ser transportados 
para órgãos linfoides, onde são processados pelas APCs que os expressam na sua membrana 
celular no contexto de moléculas de MHC classe I ou classe II. No linfonodo, o encontro dessas 
APCs com as células T capazes de reconhecer os antígenos co-expressos leva à proliferação de 
clones - expansão clonal. Assim, a partir dessa expansão clonal haverá a geração de células T 
efetoras ou de memória. As células T efetoras ganham a circulação sanguínea, localizam os 
antígenos, reconhecem-nos novamente e realizam suas funções. Por exemplo, as células T CD4 
secretam citocinas que vão ativar outras células, como os macrófagos, a exercerem suas 
funções microbicidas, e as células T CD8 a exercerem suas funções citolíticas. O complexo BCR 
é formado pela molécula de imunoglobulina na superfície da célula e pelas Igα e Igβ. 
 
A transdução de sinais resultante do reconhecimento antigênico pelo TCR na membrana da 
célula T é feita pelo CD3 e cadeias ζ, e a transdução de sinais resultantes do reconhecimento 
antigênico pela molécula de anticorpo na membrana do linfócito B é feita pelas Igα e Igβ. 
 
O clustering do complexo TCR irá aproximar proteínas anteriormente distantes fisicamente. 
Da interação entre essas proteínas, agora fisicamente próximas, vai se iniciar o processo de 
ativação ou regulação da ativação das células. Esses processos levam à ocorrência de reações 
em cadeia chamadas “cascatas”. 
 
À transdução de sinais segue-se a transcrição de genes que vão marcar a resposta da célula 
que pode ser a secreção de uma dada citocina pelo linfócito T, ou a produção de anticorpos 
pelo linfócito B. 
 
Tanto na ativação dos linfócitos T quanto dos linfócitos B, são necessários dois tipos de sinais. 
O primeiro é dado por reconhecimento dos antígenos pelos receptores antigênicos (TCR ou 
BCR), e o segundo por moléculas presentes na superfície dos linfócitos, que aumentam a 
intensidade da ativação. 
Dois tipos de enzimas que adicionam e removem grupos fosfatos de resíduos de aminoácidos 
atuam na sinalização intracelular, que ocorre pela dinâmica de fosforilação e desfosforilação 
de resíduos de aminoácidos de proteínas na membrana e no citoplasma da célula. Os dois 
tipos de enzimas são: as quinases (que adicionam grupos fosfatos em resíduos de tirosina, ou 
serina e treonina - PTKs) e as fosfatases (que removem grupos fostatos de resíduos 
fosforilados - PTPs). A ativação celular é proporcionada pelo primeiro sinal (antígeno) e pelo 
segundo sinal tanto em linfócitos T quanto em linfócitos B (os ITAMs de componentes dos 
TCRs e BCRs e de moléculas que medeiam o segundo sinal). 
 
Os elementos fundamentais para a geração de linfócitos T efetores e de memória são: (1) as 
proteínas do complexo TCR (CD3, cadeias ζ e o TCR αβ ou γδ), envolvidas no primeiro sinal de 
ativação; e, (2) moléculas envolvidas no segundo sinal de ativação, dentre elas as moléculas 
CO-ESTIMULADORAS. Essas moléculas estão expressas na superfície das APCs e interagem 
com seus contra receptores na superfície dos linfócitos T que, em conjunto com o primeiro 
sinal, leva ao seu estímulo. Na ausência do co-estímulo, as células T, cujos TCRs reconhecem 
antígenos apresentados por APCs, falharão em responder ao estímulo antigênico. Essas células 
T, uma vez privadas do co-estímulo, morrem por apoptose ou entram em estado de anergia, 
no qual as células não responderão mais aos antígenos para os quais seus TCRs são 
específicos. A anergia explica em parte o estado de tolerância (ausência de resposta) que pode 
ser desenvolvido contra antígenos em determinadas situações. 
 
Algumas das principais moléculas envolvidas nos processos de ativação e regulação da 
ativação dos linfócitos T: 
 
Molécula na 
superfície do 
linfócito T 
Função Características 
Contra ligante na 
superfície da APC 
CD40L (ligante 
de CD40 ou 
(CD154) 
Regula (aumentando) a 
expressão de B7-1 e B7-2 
Proteína heterodimérica de 32 kD 
pertencente à família dos receptores de 
TNF-alfa 
CD40 
CD4 
Sinalização intracelular e 
adesão entre APC e 
linfócito T 
Proteína heterodimérica composta por 
duas cadeias alfa 55kD da superfamília das 
imunoglobulinas 
Região não-
polimórfica do 
MHC classe I e II 
CD8 
Sinalização intracelular e 
adesão entre APC e 
linfócito T 
Proteína que pode se expressar na forma 
homodimérica (duas cadeias alfa de 34kD) 
ou heterodimérica (uma cadeia alfa e uma 
Região não-
polimórfica do 
MHC classe I 
beta também de 34kD) 
CD28 
Sinalização intracelular 
para ativação 
Proteína homodimérica de 44 kD 
pertencente à família das imunoglobulinas 
B7-1 (CD80) B7-
2(CD86) 
CD2 
Sinalização intracelular e 
adesão entre APC e 
linfócito T 
Proteína de 50 kD pertencente à família 
das imunoglobulinas 
LFA-3 
CTLA-4 (Ptn 4 
Associada a 
Linfócito T - 
CD152) 
Sinalização intracelular 
para inibição da ativação 
ocasionada por CD28-B7-
1 ou CD28-B7-2 
Proteína da superfamília das 
imunoglobulinas (33 e 50 kD) 
B7-1 (CD80) B7-
2(CD86) 
 
A interação entre moléculas co-estimuladoras na superfície das APCs e na superfície dos 
linfócitos T vai depender da expressão dessas moléculas em ambos os tipos celulares. Algumas 
dessas moléculas são constitutivas e outras são indutíveis, de modoque para que sejam 
identificados é necessário que antes tenham tido sua expressão induzida. Ou seja, em um 
processo de estimulação antigênica dos linfócitos T, caso moléculas indutíveis não estejam 
sendo expressas é provável que haja um defeito gênico que irá gerar um quadro de 
imunocomprometimento com infecções recorrentes. 
 
A estimulação do linfócito pelo reconhecimento de antígenos apresentados por APCs se 
constitui no primeiro sinal. O TCR não possui atividade enzimática intrínseca e a transdução 
de sinais decorrente de sua interação com o antígeno vai depender da atuação de proteínas 
quinases (que catalisam a fosforilação de resíduos de tirosina) associadas ao CD3 e às cadeias 
ζ. Quando o TCR se liga ao peptídeo no MHC da célula apresentadora de antígenos, as 
moléculas de CD4 (auxiliares ou T helper) ou CD8 (nos linfócitos T citotóxicos) se ligam, ao 
mesmo tempo, nas regiões não-polimórficas do MHC de classe II ou classe I respectivamente. 
 
Essa aproximação física, dos co-receptores CD4 ou CD8 ao complexo TCR (incluindo o CD3 e 
as cadeias ζ), se constitui no clustering, o qual, proporcionará a aproximação da tirosina-
quinase (LCK) presente na porção citoplasmática dos co-receptores (CD4 ou CD8), induzirá a 
fosforilação de resíduos de tirosina em ITAMs do CD3 e cadeias ζ, levando à ativação de várias 
moléculas sinalizadoras que transduzirão os sinais de ativação. Outra tirosina quinase 
associada ao TCR é a FYN presente na porção citoplasmática do CD3 e que tem papel similar à 
Lck, sendo que ambas pertencem à FAMÍLIA DAS TIROSINA-QUINASES SRC, as quais atuam 
induzindo mudança conformacional na proteína onde adicionam grupos fosfatos aos resíduos 
de tirosina. 
 
Cada ITAM das cadeias ζ possui dois resíduos de tirosina que, ao se tornarem fosforilados, 
servem como “DOCAS” (permitindo a ancoragem) para outra tirosina-quinase denominada 
ZAP-70, a qual pertence à FAMÍLIA SYK DE TIROSINA-QUINASES. A ZAP-70 ativada fosforila 
diversas proteínas adaptadoras que atuam para a ligação de moléculas de sinalização. Uma 
vez ativadas, essas proteínas adaptadoras servem de “docas” para muitas outras proteínas que 
estão envolvidas nas vias de sinalização, que irá culminar, via ativação de proteína G de 
membrana em hidrólise dos fosfolipídios de membrana fosfatidilinositol 4,5 difosfato (PIP2), 
gerando inositol fosfato 1,4,5- trifosfato (IP3) e Diacil glicerol. O IP3 difunde-se através do 
citoplasma e do retículo endoplasmático, onde estimula a liberação de Ca2+, estocado nas 
membranas do retículo endoplasmático. O Ca2+ se liga, ativando a calmodulina (ptn 
dependente de Ca2+) que estimula diversas proteínas, como a calcineurina, importante para a 
ativação de fatores de transcrição. O DAG é hidrofóbico e permanece na membrana. Os níveis 
elevados de Ca2+ no citoplasma e a elevação do DAG causam a translocação de proteína 
quinase C (PKC) inativa do citosol para a membrana, onde é ativada por DAG. A PKC fosforila 
resíduos de serina e treonina em proteínas das células, induzindo diversos processos de 
transdução de sinais intracelulares. Assim, caracteriza-se a cascata de reações. 
 
Resumindo; as vias de transdução de sinal iniciam-se pela ligação de antígeno ao TCR 
estimulando quatro tipos de enzimas que estimulam vias de transdução de sinais, que são: (1) 
Ras, levando à ativação de ERK (uma MAP-quinase); (2) Rac, levando à ativação de JNK (uma 
MAP-quinase); (3) PLCγ-1-Ca2+ levando à ativação de calcineurina (uma fosfatase do tipo 
serina-treonina); (4) PLCγ-DAG levando à ativação de PKC (uma quinase do tipo serina-
treonina). 
 
O TCR não possui atividade enzimática intrínseca, e a transdução de sinais decorrente de sua 
interação com o antígeno vai depender da atuação de proteínas quinases associadas ao CD3 e 
às cadeias ζ. Quando o TCR se liga ao peptídeo no MHC da célula apresentadora de antígenos, 
as moléculas de CD4 ou CD8 se ligam ao mesmo tempo no MHC de classe II ou classe I. O 
clustering proporcionará a aproximação da tirosina quinase (Lck) presente na porção 
citoplasmática dos co-receptores (CD4 ou CD8) e induzirá à fosforilação de resíduos de tirosina 
em ITAMs do CD3 e cadeias ζ, levando à ativação de várias moléculas sinalizadoras que 
transduzirão os sinais de ativação. Cada ITAM das cadeias ζ possui dois resíduos de tirosina 
que ao se tornarem fosforilados funcionam como docas para outra tirosina-quinase 
denominada ZAP-70, que ativada se auto fosforila e também a diversas proteínas que são 
chamadas de adaptadoras que quando ativadas servem de docas para muitas outras proteínas 
que estão envolvidas nas vias de sinalização. As proteínas adaptadoras recrutam as proteínas 
Ras e Rac, que possuem atividade GTP (guanosina trifosfato) intrínseca e a Isoforma γ1 da 
enzima fosfolipase C (PLCγ1), que é uma enzima do citoplasma. As proteínas Ras.GTP e Rac.GTP 
ativarão respectivamente as quinases ERK e JNK componentes da via de sinalização MAP 
quinases que, quando fosforiladas, irão ativar o fator de transcrição AP-1. A fosfolipase IP 3 e 
DAG é fosforilada por ZAP-70, torna-se ativa e catalisa a hidrólise dos fosfolipídios de 
membrana, gerando DAG e IP 3. O IP 3 estimula a liberação de Ca2+ estocado nas membranas 
do retículo endoplasmático, e este se liga a uma proteína cálcio-dependente chamada 
calmodulina. O complexo cálcio-calmodulina estimula diversas proteínas, dentre elas a 
calcineurina, que é importante para a ativação de fatores de transcrição. Os níveis elevados de 
Ca2+ no citoplasma causam a translocação de proteína quinase C (PKC) inativa do citosol para 
a membrana onde é ativada por DAG. A PKC fosforila resíduos de serina e treonina em 
proteínas das células e está envolvida em diversos processos de transdução de sinais 
intracelulares. 
 
O reconhecimento de antígenos pelos linfócitos B não depende da apresentação à molécula 
de anticorpo na superfície do linfócito B por uma APC. Os anticorpos reconhecem os antígenos 
na sua conformação nativa e isso dependerá da natureza do antígeno. No caso de antígenos 
proteicos, em geral, o reconhecimento da forma nativa acontecerá na presença de células T 
helper (CD4). Esse tipo de antígeno é classificado como T dependente. No caso de antígenos 
não proteicos (polissacarídeos e lipídeos, por exemplo), não haverá a necessidade da presença 
de células T, sendo esses antígenos classificados como T independentes (antígenos TI). A 
resposta de linfócitos B a antígenos TI produz anticorpos da classe IgM e algumas subclasses 
de IgG, e em geral, são de mais baixa afinidade quando comparados com anticorpos 
produzidos por antígenos T dependentes. 
 
A ativação de linfócitos B por antígenos levando à produção de anticorpos pode ser dividida 
nas seguintes fases: 
 
1- Fase de reconhecimento, quando ocorre a interação do antígeno com moléculas de IgM e 
IgD na superfície do linfócito B, o que acontece nos órgãos linfoides secundários e a 
consequente ativação dos linfócitos. 
 
2- Fase de ativação, quando a célula B passa por processos semelhantes àqueles descritos para 
os linfócitos T e são levados a se proliferarem. 
 
3- Fase de proliferação, quando ocorre a expansão dos clones de linfócitos B estimulados pelo 
antígeno. É nessa fase que os linfócitos iniciam sua diferenciação. 
 
4- Fase de diferenciação, quando os linfócitos B se diferenciam em células produtoras de 
anticorpos (plasmócitos) ou células B de memória. 
 
Correlacione: 
 
a. Nos complexos receptores TCR e BCR, as moléculas envolvidas no “primeiro sinal”. 
 
No TRC são as moléculas de CD3 e cadeias ζ que transduzem o primeiro sinal e no BCR são as 
cadeias Igα e Igβ, o que ocorre quando as células T e B são estimuladas por antígenos. 
 
b. Nos co-receptores, as moléculas envolvidas no “segundo sinal”. 
 
Nos linfócitos T, são as moléculas de CD28 que, ao se ligarem a B7-1 ou B7-2 na APC, 
aumentarão a capacidade de resposta ao antígeno. Nos linfócitos B, é o complexo co-receptor 
CR2 (composto pelo CR2, CD19 e o CD81). O CR2, ao se ligarcom o C3d do complemento, dispara 
o segundo sinal de ativação do linfócito B quando este é estimulado por antígenos. No caso do 
linfócito B, no segundo sinal, o antígeno participa “indiretamente” do processo. O CR2 se liga ao 
C3d que está acoplado ao antígeno. Assim, o antígeno é uma espécie de “ponte” para estimular o 
CR2, isto é, o antígeno proporciona a interação entre o C3d e o CR2. 
 
 
 
 
Os linfócitos T helper ou auxiliadores (CD4+ MHC classe II restritos) participam da ativação 
dos linfócitos B no processo que leva à produção de anticorpos, por meio de estímulos 
provenientes da interação de moléculas (receptores e contra-receptores) na superfície de 
ambas as células, bem como à produção de citocinas pelas células T. A dinâmica de circulação 
de linfócitos e a anatomia dos órgãos linfoides secundários, proporcionam o encontro de 
antígenos e linfócitos. 
 
No curso da resposta imune, cerca de 24 a 48 horas após a entrada do antígeno no organismo, 
observa-se que os linfócitos T naive reconhecem antígenos apresentados pelas APCs 
profissionais em zonas dos órgãos linfoides ricas em linfócitos T. Os linfócitos B reconhecem 
os antígenos nos folículos e, ativados, migram em direção a zonas ricas em linfócitos T. As 
interações T-B ocorrem na região de interface entre os folículos e nas regiões ricas em 
linfócitos T. 
 
Os linfócitos B reconhecem os antígenos na forma nativa, os internalizam, processam em 
vesículas endossomais e os apresentam como peptídeos complexados à moléculas de MHC 
classe II, atuando como APC, o que irá aumentar no linfócito B a expressão de B7-1 e B7-2, que 
se ligam ao CD28 do linfócito T, ativando-os pelo primeiro sinal (reconhecimento antigênico) e 
pelo segundo sinal (interação entre moléculas co-estimuladoras CD28-B7-1-B7-2). Os 
linfócitos T helper passam, então, a expressar o ligante de CD40 (CD40L), o qual se liga ao 
CD40 do linfócito B (que o expressa constitutivamente), e esses linfócitos proliferam e se 
diferenciam. O CD40 é um “receptor de TNF” (Fator de Necrose Tumoral), uma citocina. 
Durante a interação célula T com célula B, a porção citoplasmática do CD40 se liga a proteína 
do citoplasma TRAF (Fator Associado ao Receptor de TNF). As TRAFs iniciam a cascata de 
sinalização intracelular que levarão à ativação dos fatores de transcrição NF-kB e AP-1, e ao 
aumento da expressão de mais moléculas B7 na superfície do linfócito B, potencializando 
ainda mais a ativação da célula B e a produção de anticorpos. 
 
A produção de citocinas por parte dos linfócitos T é outro fator que proporciona a estimulação 
dos linfócitos B, que expostos a elevadas concentrações de citocinas pelo contato direto com 
os linfócitos T tem sua capacidade de proliferação aumentada quando estimulados, passando a 
expressar mais receptores para citocinas e também para induzir o switching de diferentes 
isotipos de cadeia pesadas. 
 
Nos linfócitos B, as Igs se expressam na membrana e, por isso, possuem uma sequência de 
aminoácidos hidrofóbicos transmembrana logo após o último domínio globulínico. Nas células 
secretoras de anticorpos não há essa sequência transmembranas e essa troca na maneira 
como são expressas as imunoglobulinas que reflete a eliminação da sequência de nucleotídeos 
(através do splicing alternativo do RNA) permite que sejam secretadas. A secreção de 
imunoglobulinas é influenciada pela ação de citocinas, como a IL-2, IL-4 e IL-6. 
 
Nos órgãos linfoides, as células secretoras de anticorpos (plasmócitos) são encontradas nos 
sítios extra foliculares (nos sítios foliculares encontram-se os linfócitos B). Assim, essas 
células se localizam na polpa vermelha do baço e na região da medula dos linfonodos. As 
células secretoras de anticorpos (plasmócitos) são morfologicamente distintas dos linfócitos 
B. Eles são maiores e secretam abundantes quantidades de anticorpos que circulam na 
corrente sanguínea, já os plasmócitos raramente o fazem e têm vida curta. 
 
Algumas das células B ativadas que não se desenvolvem em células secretoras de anticorpos 
se desenvolvem em células B de memória, que adquirem a capacidade de sobreviver por 
longos períodos de tempo, aparentemente sem a necessidade de estimulação antigênica. 
Quando são novamente estimuladas pelo antígeno, proliferam rapidamente, caracterizando 
maior rapidez na produção de anticorpos na resposta secundária. As células B de memória 
possuem anticorpos de isotipos diferentes (pois, já sofreram switching) e tem alta afinidade ao 
antígeno (uma vez que já sofreram maturação de afinidade), em comparação com as células B 
naive. As células B de memória podem recircular ou ficar nos órgãos linfoide secundários. 
 
A geração de células de memória ocorre em localidades anatômicas chamadas centros 
germinativos dos folículos Linfoides, que se formam entre o quarto e o sétimo dia após a 
exposição dos linfócitos B aos antígenos no folículo. Alguns linfócitos B ativados migram para 
as regiões mais profundas do folículo e proliferam de maneira extraordinária, de modo que, 
em cinco dias, uma única célula B pode dar origem a uma progênie de 5.000 clones. Cada 
centro germinativo se origina a partir de um único ou de poucos linfócitos B com 
especificidade ao antígeno, o qual se forma em torno dos prolongamentos citoplasmáticos de 
células dendríticas (as quais possuem receptores para Fc de Igs), e que formam uma rede de 
retenção de antígenos e sustentação dos centros germinativos, os quais dependem também da 
presença de células T helper. Portanto, apenas antígenos T dependentes (proteicos) podem 
estimular a formação desses folículos. 
 
Para que os linfócitos B que estão se proliferando possam ser ativados, é necessário que 
recebam o primeiro sinal dado pelo reconhecimento do antígeno pela molécula de 
imunoglobulina. À medida que a resposta imune progride, os antígenos vão sendo 
naturalmente eliminados. A escassez de antígenos irá favorecer a morte daqueles linfócitos B 
que não foram estimulados por apoptose induzida por “negligência” de estímulo. A maturação 
de afinidade tem a propensão de ocorrer nesse ambiente de escassez de antígenos, pois 
propicia que aqueles clones portando anticorpos com alta afinidade sejam selecionados, uma 
vez que na escassez de antígeno, “ganham” aqueles anticorpos que têm maior capacidade de 
se ligarem. Esse fato explica parcialmente por que observamos a formação de anticorpos de 
maior afinidade à medida que a resposta imune progride. 
 
Liste 3 atividades das células foliculares dendríticas que sejam importantes na 
produção de anticorpos. 
 
1. Participam ativamente da formação dos folículos linfoides (onde os linfócitos B proliferam 
vigorosamente como parte do processo de diferenciação em células produtoras de anticorpos). 2. 
Participam da formação dos centros germinativos que dependem da presença de linfócitos T 
helper e da interação entre CD40 e CD40L (que é fundamental para a produção de anticorpos). 3. 
Proporcionam ao folículo linfoide chances mais ampliadas de “sequestrar” antígenos, para que 
os mesmos possam estar disponíveis para os linfócitos B serem ativados. 
 
O controle da resposta imune humoral (de produção de anticorpos) é necessário para o 
equilíbrio do sistema. Esse controle se faz em vários níveis. Um deles pela própria estrutura 
do sistema, que permite a sobrevivência nos centros germinativos apenas das células 
estimuladas. Outro controle é o feedback que se faz mediante a ligação da porção Fc de 
anticorpos na própria célula B, que apresenta receptor para Fc de IgG. Esse é um controle 
fisiológico para regular a produção de anticorpos, e é feito pela transdução de sinais que 
bloqueiam vias ativadoras da sua produção. O domínio citoplasmático do receptor apresenta 
uma sequência de seis aminoácidos compartilhada com outros receptores do sistema imune 
que medeiam sinais de desativação (negativos). Essa sequência é denominada ITIM que é um 
ITAM “ao contrário”. O resíduo de tirosina é fosforilado (como em ITAM) e se torna uma doca(como em ITAMs) só que a sequência ITIM se torna uma doca para uma tirosina fosfatase, e 
não para tirosina-quinase. Assim, os eventos de sinalização intracelular desencadeados pela 
ação de ITIM irão bloquear as vias de ativação desencadeada por ITAM (presentes nas Igα e 
Igβ do BCR). Para que ITIM seja ativado, é necessário que, simultaneamente, haja a interação 
do complexo antígeno-anticorpo na célula, isto é, do antígeno com o BCR e do anticorpo com o 
receptor de Fc. Este fato provavelmente não ocorre na resposta imune no seu início, porque 
anticorpos IgM são formados e ocorre a formação de C3d pela fixação de complemento 
naquele período da resposta imune. 
 
Desenvolvimento de uma vacina hipotética de longa duração contra antígenos da cápsula de 
pneumococos com uso de engenharia genética: Considerando que os antígenos da cápsula de 
pneumococos sejam antígenos do tipo TI (Linfócito T independente), a tendência é que eles não 
induzam respostas com a produção de células de memória. Se pudermos utilizar técnicas de 
engenharia genética, então podemos fazer uma proteína recombinante composta por estruturas 
da cápsula de pneumococos e por uma proteína da bactéria que induza resposta T dependente. 
Esta estratégia irá garantir a participação dos linfócitos T e aumentar as chances de a vacina 
produzir células B de memória, e, portanto, ser duradoura. 
 
11. Quais elementos que compõem os complexos TCR e BCR? 
 
O complexo TCR é constituído pelo TCR propriamente dito (formado pelas cadeias αβ ou γδ), 
pela molécula CD3 e pelas cadeias ζ; e o complexo BCR é formado pela molécula de 
imunoglobulina na superfície da célula e pelas Igα e Igβ. Nem o TCR αβ ou γδ nem a molécula 
de imunoglobulina são dotados de segmentos intracitoplasmáticos capazes de transduzir 
sinais. A transdução de sinais resultante do reconhecimento antigênico pelo TCR na 
membrana da célula T é feita pelo CD3 e cadeias ζ, e a transdução de sinais resultantes do 
reconhecimento antigênico pela molécula de anticorpo na membrana do linfócito B é feita 
pelas Igα e Igβ. 
 
11.1. Qual a diferença dos BCRs para os TCRs no que diz respeito ao reconhecimento de 
antígenos? (AP2 2006-1) 
 
Os BCRs reconhecem antígenos na sua forma nativa. Já os TCRs, para que reconheçam os 
antígenos, esses devem ser processados e seus fragmentos peptídicos devem ser associados a 
moléculas de MHC. 
 
12. Como acontece o primeiro e segundo sinal para ativação de linfócitos B e T? 
 
Os linfócitos B reconhecem os antígenos na forma nativa, os internalizam, processam em 
vesículas endossomais e os apresentam como peptídeos complexados à moléculas de MHC 
classe II, atuando como APC, o que irá aumentar no linfócito B a expressão de B7-1 e B7-2, que 
se ligam ao CD28 do linfócito T, ativando-os pelo primeiro sinal (reconhecimento antigênico) e 
pelo segundo sinal (interação entre moléculas co-estimuladoras CD28-B7-1-B7-2). Os 
linfócitos T helper passam, então, a expressar o ligante de CD40 (CD40L), o qual se liga ao 
CD40 do linfócito B (que o expressa constitutivamente), e esses linfócitos proliferam e se 
diferenciam. 
 
12.1. Quais elementos estão envolvidos no primeiro sinal e no segundo sinal de 
ativação dos linfócitos T? 
 
O primeiro sinal é o reconhecimento antigênico, nele estão envolvidos o MHC, o TCR, o CD3, as 
cadeias zeta, a LCK, os ITAMs e o ZAP-70. No segundo sinal, estão envolvidos o CD28 e o B7-
1/B7-2. 
 
12.2. Como os linfócitos T são ativados? Explique a importância do primeiro e do 
segundo sinal e as respectivas moléculas envolvidas. 
 
Tanto na ativação dos linfócitos T quanto na ativação dos linfócitos B, observamos que são 
necessários dois tipos de sinais. O primeiro sinal é dado por reconhecimento dos 
antígenos pelos receptores antigênicos (TCR ou BCR), e o segundo sinal é dado por 
moléculas presentes na superfície dos linfócitos, que aumentam a intensidade da ativação 
dos linfócitos T ou B. Dois tipos de enzimas que adicionam e removem grupos fosfatos de 
resíduos de aminoácidos estarão atuando, para que ocorra a sinalização intracelular. Isto 
porque a sinalização ocorre mediante a dinâmica de fosforilação e desfosforilação de resíduos 
de aminoácidos de proteínas na membrana e no citoplasma da célula. Os dois tipos de enzimas 
são: as quinases (adicionam grupos fosfatos em resíduos de tirosina, ou serina e treonina e 
sçao abreviadas como PTKs) e as fosfatases (removem grupos de fosfato de resíduos de 
tirosina). 
 
Os elementos fundamentais para a geração de linfócitos T efetores e de memória são: 
 
1- as proteínas do complexo TCR (CD3, cadeias ζ e o TCR αβ ou γδ), envolvidas no primeiro 
sinal de ativação; 2- outras moléculas envolvidas no segundo sinal de ativação, dentre elas as 
moléculas CO-ESTIMULADORAS. 
 
As MOLÉCULAS CO-ESTIMULADORAS proporcionam o segundo sinal que é necessário para a 
ativação dos linfócitos T. Essas moléculas estão expressas na superfície das células 
apresentadoras de antígenos (APCs) e interagem com seus contra-receptores na 
superfície dos linfócitos T. Essa interação, em conjunto com aquela resultante do primeiro 
sinal, leva ao estímulo do linfócito T. Na ausência do co-estímulo, as células T, cujos TCRs 
reconhecem antígenos apresentados por APCs, falharão em responder ao estímulo antigênico. 
Essas células T, se privadas do co-estímulo, ou morrem por apoptose, ou entram em estado de 
anergia. Neste último caso, as células não responderão mais aos antígenos para os quais seus 
TCRs são específicos, quando novamente em contato com APCs. A anergia explica em parte o 
estado de tolerância (ausência de resposta) que pode ser desenvolvido contra antígenos em 
determinadas situações. 
 
A afinidade de ligação dos peptídeos apresentados pelo MHC ao TCR é baixa (da ordem de 10–5 
a 10–6). Estima-se que a interação entre uma molécula de TCR com um peptídeo na molécula 
de MHC dure cerca de apenas dez segundos. Em geral, uma APC exibe entre 1.000 e 10.000 
moléculas de MHC portando peptídeos. Assim, uma APC pode interagir com o mesmo número 
de TCRs na membrana da célula T. Sabemos que o tempo é decisivo no processo de 
comunicação. Portanto, para que um linfócito T possa ser ativado, esse tempo mínimo 
(chamado limiar) deve ser alcançado. Se o tempo limite não for alcançado, a incompleta 
sinalização pode gerar nenhuma ativação, ativação parcial, ou ainda inativação funcional. A 
interação da célula T naive com o antígeno apresentado pela APC estimula a célula a entrar no 
ciclo de divisão celular (G0 a G1), culminando com a expressão do receptor da citocina IL-2 de 
alta afinidade e na secreção de IL-2. A IL-2 ativa a célula a completar seu ciclo de proliferação 
e a se diferenciar em célula efetora ou de memória. 
 
12.3. Explique resumidamente como ocorre a ativação dos linfócitos B para produção 
de anticorpos. 
 
O reconhecimento de antígenos pelos linfócitos B não depende da apresentação dos mesmos à 
molécula de anticorpo na superfície do linfócito B por uma APC. No caso dos antígenos serem 
proteicos, em geral, o seu reconhecimento na forma nativa acontecerá, porém haverá a 
necessidade da presença de células T helper (CD4). Esse tipo de antígeno é classificado como T 
dependente. Se os antígenos não são proteicos (polissacarídeos e lipídeos, por exemplo), não 
haverá a necessidade da presença de células T para a estimulação dos linfócitos B e, portanto, 
esses antígenos são classificados como T independentes (antígenos TI). A resposta de 
linfócitos B a antígenos TI produz anticorpos da classe IgM e algumas subclasses de IgG, e em 
geral, são de mais baixa afinidade quando comparados com anticorpos produzidos por 
antígenos T dependentes. 
 
A ativação de linfócitos B por antígenos levando à produção de anticorpos pode ser dividida 
nas seguintes fases: 
 
1- Na fase de reconhecimento, quando ocorre a interação do antígeno com moléculas de IgM e 
IgD na superfície do linfócito B. Isso acontece nos órgãos linfoides secundários. A partir deste 
reconhecimento os linfócitos