Farmacologia do sistema nervoso central

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Farmacologia do Sistema Nervoso Central
Depressão
A depressão é uma doença que afeta: 
 o bem estar físico provocando cansaço, alterações no sono e mudanças de apetite.
 o bem estar mental provocando alterações de ânimo, no pensamento e no comportamento.
Sintomas Psicológicos da Depressão
 Baixo Astral
 Perda de interesse nas coisas que costuma apreciar
 Ansiedade
 Embotamento emocional
 Problemas de concentração e de memória
 Delírios
 Alucinações
 Impulsos suicidas
Sintomas Físicos da Depressão
 Problemas com sono
 Lentidão mental e física
 Aumento ou falta de apetite
 Aumento ou perda da peso
 Perda de interesse no sexo
 Cansaço
 Constipação
 Irregularidades na menstruação
Depressão
• Hipóteses Biológicas
– Hipótese monoaminérgica
• Depressões noradrenégicas
– ⇓ NA
» Utilização de fármacos inibidores da recaptação da NA (nortriptilina, desipramina)
• Depressões serotonérgicas
– ⇓ 5-HT
» Utilização de fármacos bloqueadores da recaptação da 5-HT (fluoxetina, sertralina)
Neurotransmissão Normal
Alterações Neuroquímicas da Depressão
HIPÓTESE DAS MONOAMINAS
PONTOS FALHOS
Nem todos os pacientes apresentam deficiências de metabólitos das monoaminas (medidos no sangue, líquor,tecido cerebral post mortem de pacientes deprimidos)
certas drogas que aumentam os níveis de monoaminas não são antidepressivas (cocaína, anfetamina)
existem drogas que não aumentam os níveis de monoaminas e são antidepressivas (mianserina, iprindol)
Depressão
• Hipóteses Biológicas
– Hipótese sobre alterações nos receptores
• Depressão: hipersensibilidade de receptores
monoaminérgicos
– Feedback diminuindo a síntese e liberação de neurotransmissores
ANTIDEPRESSIVOS: considerações sobre o uso
São eficazes
Demoram no mínimo 15-30 dias para o efeito
Não causam dependência
Não perdem a eficácia quando usados por tempo prolongado
Devem ser usado em doses e pelo tempo adequados
A suspensão do tratamento deve ser feita com a retirada gradual
Fármacos Antidepresivos
• Classificação
– Antidepressivos tricíclicos
– Inibidores da monoamina oxidase (IMAO)
– Novas drogas antidepressivas
– Lítio e outras drogas reguladoras do humor
Antidepressivos tricíclicos
• Mecanismo de ação
– Inibição da recaptação das aminas (NA e 5-HT)
– ⇓ do n. de receptores β pós-sinápticos e α-2 pré-sinápticos (dessensibilização)
Antidepressivos tricíclicos
• Classificação
– Aminas terciárias
• Potentes inibidores da recaptação de 5-HT
 Amitriptilina, clomipramina, doxepina e imipramina
– Aminas secundárias
• Potentes inibidores da recaptação de NA
 Desipramina, nortriptilina e protriptilina
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS
EFEITOS ADVERSOS-BLOQUEIO H1
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS
EFEITOS ADVERSOS-BLOQUEIO M1
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS
EFEITOS ADVERSOS-BLOQUEIO 1
IMAO
• Mecanismo de ação
– Inibição da MAO
• Atividade MAO: Desaminação da NA, DA e 5-HT
– A redução da MAO leva ao acúmulo das aminas
– Dessensibilização
IMAO
• Classificação
– Irreversíveis
• Não-seletivos: Iproniazida, Isocarboxazida, fenelzina, trancipromina
• MAO-A: Clorgilina
• MAO-B: Pargilina, L-Deprenil
– Reversíveis
• MAO-A: Moclobemida, brofaromina, toloxatone, cimoxatone, harmalina, amiflamina
• MAO-B: Almoxatone
IMAO: Interações
• Aminas e precursores (tiramina, triptamina, dopamina, L-dopa)
– Potencialização dos efeitos pressores
• Drogas simpatomiméticas (anfetaminas, efedrina, fenilefrina, ADT) 
– Potencialização dos efeitos pressores e hiperpiréticos (não ocorre com IMAO-A)
• Cafeína, teofilina
– Hipercinesia, agitação, hipertermia
IMAO: Interações
• Insulina
– Potencialização da hipoglicemia
• Analgésicos narcóticos
– Interação tóxica com agitação, tremor, hiperreflexia, hiperpirexia
IMAO: Toxicidade e efeitos adversos
• SNC
 Insônia
 Irritabilidade
 Agitação
 Conversão de depressão inibida em ansiosa agitada com risco de suicídio
 Conversão de depressão em hipomania ou mania
• SNA
 Boca seca
 Retenção urinária
 Constipação
 Impotência, ejaculação precoce
IMAO: Toxicidade e efeitos adversos
• ACV
 Hipertensão
• Outros
 Sindrome tipo lupus (hidralazina)
 Hepatotoxidade
 Discrasias sanguíneas
 Rashes (lesões na pele)
ISRS
• Mecanismo de ação
– Inibição seletiva da recaptação da 5-HT
– Pouca afinidade pelos receptores histaminérgicos, alfa-adrenérgicos e muscarínicos (menor incidência de efeitos colaterais)
CITALOPRAM – Cipramil Parmil
 FLUOXETINA – Eufor, Deprax, Fluxene, Nortec, Prozac, Verotina
 NEFAZODONA – Serzone
 PAROXETINA – Aropax, Pondera, Cebrilin
 SERTRALINA – Zolof, Novativ, Tolrest
FLUVOXAMINA – Luvox, Dumyrox
ISRS: VANTAGENS EM RELAÇÃO AOS ADT E IMAO
Ausência de efeitos anticolinérgicos  maior aceitação pelo paciente
Ausência de cardiotoxicidade  escolha em pacientes cardiopatas
Não aumentam o peso
Baixa toxicidade aguda
Ausência de interações com alimentos
ISRS: EFEITOS COLATERAIS
Mais comuns: náuseas, vômitos, insônia (tomar pela manhã)
Agitação e acatisia (fluoxetina)
Disfunções sexuais (todos)
IRSN
• Mecanismo de ação
– Inibição fraca da recaptação da 5-HT e NA
– Dessensibilização significativa
– Não possui afinidade pelos receptores histaminérgicos, muscarínicos, alfa-adrenérgicos e dopaminérgicos
• Venlafaxina – Effexor – Effexor XR
Toxicidade e efeitos colaterais
– Vômitos e náuseas (25%), ansiedade e disfunção sexual (semelhante ISRS)
DULOXETINA
Inibires seletivos da recaptação da Serotonina e Noradrenalina (SSNRIs).
Cymbalta, Xeristar, Cymbi
Teoricamente não possui ação no sistema colinérgico, histamínico e no bloqueio dos receptores alfa – 1 - adrenérgicos, contudo apresenta efeitos adversos característicos de ação anticolinérgica, como constipação e boca seca. 
Também é utilizada para tratamento de sintomas dolorosos em pacientes portadores de neuropatia diabética.
Antidepressivos Atípicos
MAPROTILINA e REBOXETINA
– inibidor seletivo da captação de NA
efeitos indesejáveis semelhantes ao da atropina
 sedação
 convulsões
 erupções alérgicas
 toxicidade aguda semelhante aos ADT
Antidepressivos Atípicos
 TRAZODONA
bloqueador fraco da captação de 5 HT
 bloqueia os receptores 5 HT2 e 2
 sedação, confusão, hipotensão
 disritmias cardíacas
Antidepressivos Atípicos
 MIANSERINA
bloqueio dos receptores 2, 5 HT2 e H1
 nenhum efeito sobre a captação de monoamina
 sedação, convulsões, reações de hipersensibilidade
 ausência de efeitos da atropina e cardiovasculares
Antidepressivos Atípicos
BUPROPIONA
aumento da liberação de NA
 vertigem, ansiedade e convulsões
 segura em superdosagens
Antidepressivos Atípicos
 AGOMELATINA (Valdoxan)
Agonista seletivo dos receptores de melatonina (MT1 e MT2).
Também agi simultaneamente como antagonista dos receptores de serotonina (5-HT).
Possui efeitos sobre o sistema circadiano tratando a doença por meio da regulação dos ritmos biológicos. 
Vantagem de não apresentar os mesmos efeitos colaterais dos outros antidepressivos, uma vez que, a agomelatina não possui nenhuma afinidade sobre os receptores adrenérgicos, muscarínicos, dopaminérgicos, colinérgicos ou histaminérgicos. 
Além disso, pacientes tratados com o novo fármaco relataram melhora na qualidade do sono e sensação de bem-estar desde os primeiros dias.
SIBUTRAMINA
Inúmeros estudos controlados com placebo com o cloridrato de sibutramina, têm demonstrado tratar-se de uma medicação eficaz e segura no tratamento da obesidade em adultos. 
Mecanismo de Ação:
Inibe a recaptação da serotonina e noradrenalina sem atividade de liberação e, dessa forma, modula a neurotransmissão e aumenta a saciação e a saciedade (sacietógeno). 
Estudos em animais tratados cronicamente sugerem que a sibutramina tem propriedades termogênicas, afetando o balanço energético por aumentar a taxa metabólica via receptor adrenérgico β3.
Recentemente foi demonstrado que a sibutramina também parece ser segura e eficaz no tratamento de adolescentes obesos.
SIBUTRAMINA
Nomes Comerciais:
Reductil ®, Plenty ® 
A sibutramina induz a perda de 5 a 8% de peso corporal inicial em um período de 6 meses.
Estudos têm mostrado segurança do uso de sibutramina por períodos de até 18 meses consecutivos. 
Efeitos Colaterais:
Taquicardia, elevação da pressão arterial, boca seca, cefaléia, insônia e constipação intestinal, porém mais brandos e de duração menor que os associados aos medicamentos noradrenérgicos
Estabilizadores do Humor
 íon orgânico administrado por via oral na forma de carbonato de lítio
 Provável mecanismo de ação:
interferência na formação de IP3
 interferência na formação de cAMP
 Controla a fase de mania, bem como a depressão
 Profilaxia do transtorno bipolar
 Meia vida plasmática longa
 Janela terapêutica pequena
Estabilizadores do Humor
 Efeitos indesejáveis – náuseas, sede, poliúria, hipotereoidismo, tremor, fraqueza, confusão mental e teratogênese.
 OUTRAS DROGAS ESTABILIZADORAS DO HUMOR – VALPROATO e CARBAMAZEPINA
ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS
Ansiedade
Caracterizada pela manifestação de sintomas de
maneira antecipatória independente de evento
externos:
comportamento defensivo
despertar e alerta
emoções negativas (frustração, tristeza e agressividade)
efeitos somáticos com taquicardia , sudorese , distúrbios gastrintestinais
BENZODIAZEPÍNICOS
• 1961- Diazepam: Tensil®
• Triazolam: Halcion®
• Lorazepam: Lorium® , Lorax®
• Nitrazepam: Sonebom®, Sonetrat®
• Midazolam: Dormonid®
• Alprazolam : Frontal®
• Clonazepam : Rivotril®
Os BZD promovem
Tranquilização: alivio da ansiedade – paciente relaxado e indiferente aos estimulos ao seu redor.
Sedação: diminuição da atividade cerebral, modera os estados de hiperexcitação.
Hipnótico: produz sonolência, facilita o início e a manutenção do sono.
INDICAÇÕES:
diminuir a ansiedade (ansiolíticos),
 sedação (tratamentos psiquiátricos),
 pré-anestésicos (cirurgias)
 anestésicos (exames: endoscopia)
FARMACOCINÉTICA
O equilíbrio da droga no organismo ocorre até depois de 3 dias de uso. 
Tem absorção mais lenta por via intramuscular, havendo necessidade de rapidez, a via oral ou endovenosa é preferível.
O efeito ansiolítico está relacionado com o sistema (do GABA). GABA é um neurotransmissor com função inibitória capaz de atenuar as reações serotoninérgicas responsáveis pela ansiedade. 
FARMACOCINÉTICA X CLASSIFICAÇÃO
• Bem absorvidos por via oral, pico de concentração plasmática : 1 hora
• Variam duração do efeito em função do metabólito formado:
longa duração : (60 horas) – diazepam
média duração :( 20 horas) – alprazolam
curta duração : ( 6horas) - midazolam
Ultimamente as pesquisas têm indicado a existência de receptores específicos para os benzodiazepínicos no SNC, sugerindo a existência de substâncias endógenas muito parecidas com os benzodiazepínicos. Uma espécie de “benzodiazepínicos naturais”, ou de “ansiolíticos naturais”.
MECANISMO DE AÇÃO
Aumentam a afinidade do GABA pelo receptor GABAA, potencializando a transmissão GABAérgica no SNC, provocando a hiperpolarização exacerbada dos neurônios pelo aumento da frequência e duração da abertura dos canais de cloreto e a perda de atividade cerebral (droga depressiva do SNC). 
 Cérebro depois da ingestão de benzodiazepínico
 (entrada de muito cloro – hiperpolarização)
EFEITOS FARMACOTERAPÊUTICOS
Redução da ansiedade
Redução da agressividade
Sedação
Indução do sono (manutenção)
Redução do tônus muscular
Efeito anticonvulsivante
Outros efeitos
RESPIRAÇÃO: doses hipnóticas sem efeito significativo.
Cuidados em crianças e hepatopatas.
CARDIOVASCULAR:doses pré-anestésicas diminuem PA.
TRATO DIGESTIVO: diminuem secreção.
Efeitos adversos
• Superdosagem: sono prolongado sem depressão grave da respiração e função cardiovascular.
Segurança maior do que dos barbitúricos
– Raramente fatal com overdose
– Exceto quando combinado com álcool
• Tolerância: doses progressivas para produzir os efeitos procurados.
• Dependência: suspensão do tratamento apos semanas ou meses ↑ os sintomas de ansiedade e insônia.
EFEITOS COLATERAIS E CONTRA - INDICAÇÕES
O principal efeito é a sedação, variável de indivíduo para indivíduo. Um aumento da pressão intra-ocular pode ocorrer.
Risco de malformações congênitas durante o primeiro trimestre de gravidez. 
Amamentação não deve ser efetuada quando a paciente estiver recebendo o medicamento, pois muitas são excretadas no leite humano.
BARBITÚRICOS
• Até 1960 eram os sedativos-hipnóticos mais utilizados,
• profundos depressores do SNC inclusive do Centro Respiratório.
• Pentobarbital meia vida de aprox. 6hs. raramente utilizado como hipnótico.
• Tiopental meia vida de aprox. 3hs utilizado como anestésico.
Potencializam a ação do GABA
Efeitos Farmacológicos
SNC: sedação, hipnose, anticovulsivante e anestesia geral. 
Aparelho respiratório: depressão do centro da respiração (causa de morte por parada respiratória).
ACV: hipotensão, bradicardia, arritmia cardíaca e as vezes parada cardíaca.
Ap. Urinário: oligúria ou anúria (aumento da liberação do ADH). 
PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS
Sedação, lassidão, ataxia, redução das funções físicas e mentais, diminuição da velocidade de raciocínio, disartria.
Cefaléia, visão turva, náuseas, vômitos, desconforto epigástrico e diarréia.
Dependência psíquica e física, tolerância.
Antagonista da 5-HT
Buspirona (Buspar e Ansitec)
Ansiolítico de 2ª geração
Em doses terapêuticas não causam sedação, hipnose, relaxamento muscular, não tem ação anticonvulsivante e parece não ter interação com o álcool.
Neurolépticos
Conceitos: São drogas usadas no tratamento sintomático de algumas psicoses como; esquizofrenia e mania da PMD psicose maníaco depressivo.
Sinonímia:
Tranquilizantes maiores
Drogas antiesquizofrênicas
Drogas antipsicóticas 
Bases Neuroquímicas da Esquizofrenia
Hipótese Dopaminérgica: hiperfunção da dopamina.
Mecanismo de Ação:
Bloqueiam os receptores da 
dopamina no cérebro
CLASSIFICAÇÃO
Derivados da Fenotiazina
- Clorpromazina (Amplictil) - Flutinazina (Permitil)
- Tioridazina (Melleril) -Prometazina (Fenergan)
Derivados da Butirofenona
- Haloperidol (Haldol) - Droperidol (Droperidol)
Neurilépticos Atípicos
- Sulpiride (Equilid) - Clozapina (Leponex)
- Premozina (Orap)
EFEITOS ADVERSOS
Parksonismo
Distonia ou Discinesia Aguda (contração muscular)
Acatisia (inquietação motora)
Discinesia Tardia (movimentos involuntários)
Obs: Na região Nigro – estriacal, a Dopamina impede o aumento da liberação de impulsos nas vias extrapiramidais e a diminuição da Dopamina aumenta os estímulos na musculatura.
TRATAMENTO do TRANSTORNO de DÉFICIT de ATENÇÃO / HIPERATIVIDADE
Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade
Transtorno neurobiológico, de causas genéticas, que aparece na infância e pode acompanhar o indivíduo por toda a sua vida
Resultado de complexas interações entre fatores genéticos e ambientais, sendo reconhecido pela OMS
Primeiros Registros dos TDAH
Still (1902): comportamento agressivo, desafiante, indisciplinado e com dificuldade de atenção.
Bradley (1937): estimulantes (anfetaminas). 
Hoje conhecido como Ritalina® (metilfenidato)
TDAH
Evidências de desatenção, impulsividade e hiperatividade. 
Prevalência:
3 a 7% das crianças em idade escolar
5,29% dos menores de 18 anos (M e F)
(Polanczyc et al., 2007)
3 vezes maior no sexo masculino
Dificuldade em prestar atenção a detalhes ou errar por descuido em atividades escolares;
Dificuldade em prestar atenção às atividades;
Parecer não escutar quando lhe dirigem a palavra;
Não seguir instruções e não terminar tarefas escolares;
Dificuldade em organizar tarefas e atividades;
DESATENÇÃO
Evitar tarefas que exijam
esforço mental constante;
Perder materiais necessários às tarefas;
Ser facilmente distraído por estímulos alheios à tarefa;
Apresentar esquecimentos em atividades diárias.
DESATENÇÃO (2)
IMPULSIVIDADE
Dar respostas precipitadas antes das perguntas serem concluídas;
Apresentar dificuldade em esperar a vez;
Interromper ou intrometer-se em assuntos dos outros;
HIPERATIVIDADE
Agitar-se, não permanecendo quieto na cadeira;
Levantar da cadeira quando deveria permanecer sentado;
Correr ou escalar em situações nas quais isto é inapropriado;
Dificuldade em brincar ou envolver-se silenciosamente em atividades lúdicas;
Estar frequentemente “a todo vapor”;
Falar em demasia. 
HIPERATIVIDADE (2)
SUBTIPOS DE TDAH
Com predomínio de sintomas de hiperatividade/impulsividade
TDAH combinado
Elevada taxa de prejuízo acadêmico
Com predomínio de sintomas de desatenção
mais freqüente no sexo feminino
elevada taxa de prejuízo acadêmico
são mais agressivos e impulsivos em relação ao outro subtipo
	
IDENTIFICANDO OS ALUNOS COM TDAH
Diagnóstico clínico, baseado em critérios do DSM-IV ou CID10
Início antes dos sete anos de idade
Pelo menos 6 dos sintomas de desatenção e/ou hiperatividade/impulsividade
A avaliação deve envolver os pais, a criança e a escola (professores)
História de vida 
escolar, familiar, social e médica
TDAH e as Bases Biológicas
Hipofunção do córtex pré-frontal
Déficit na concentração 
Déficit na memória Hiperatividade Impulsividade
TDAH e as Bases Biológicas
Teoria de Barkley: função de um déficit do processo inibitório O processo de Inibição envolve: 
• Inibição de impulsos para responder a reforços imediatos ou se esquivar de eventos não prazerosos.
• Interrupção do padrão comportamental de tomada de decisão.
• Inibição dos impulsos para interromper atividades alto dirigidas
Efeitos colaterais do Cloridrato de Metilfenidato
O aprimoramento cognitivo, para melhorar o desempenho cognitivo profissional e acadêmico é possibilitado pelo fato de o medicamento proporcionar o aumento na capacidade de concentração, atenção e estado de alerta também em pessoas saudáveis.