Antibióticos 3 Beta Lactâmicos II 20.09

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BIBLIOGRAFIA
• Tavares, W. Manual de Antibióticos e Quimioterápicos e Antiinfecciosos
• Uso racional de antimicrobianos e resistência Microbiana- UNIFESP/ MS/ANVISA/ OPAS- 2008
FACULDADE SÃO LUCAS
MEDICINA
FARMACOLOGIA
ANTIBIÓTICOS 3
Aula III
		Beta-Lactâmicos
Penicilinas – Ácido 6-aminopelicinâmico
Cefalosporinas – Ácido 7-aminocefalosporânico
Carbapenemas
Inibidores de beta-lactamases
Monobactâmicos
CEFALOSPORINAS
 Descoberto em 1945  Profº Giuseppe Brotzu 
 Cephalosporium acremonium
Cefalosporina C (Newton e Abraham, 1953)
HISTÓRICO
Espectro de ação amplo
Resistente à ação da penicilinase estafilocócica
Tb por um fungo, na Itália, mas só comercializada depois nos EUA. 
O estafilococos logo ficou resistente as penicilinas, pq produz enzimas que hidrolisam o anel betalactâmico, e ai a cefalosporina.
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CEFALOSPORINAS
 Descoberto em 1961  ácido 7-aminocefalosporâmico (7-ACA) 
 Deu origem às cefalosporinas
 Modificações em R1
 Espectro de ação
 Estabilidade às β-lactamases
 Afinidade da molécula pelo alvo
 Modificações em R2
 Aumento da meia-
vida
	
HISTÓRICO
Anel β-lactâmico
Anel central de todos os B-Lactâmicos (natural) + um anel exagonal + dois sítios de ligação para outros radicais (acrescentar radicais para produzir as diversas cefalosporinas)
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Anel diihidrotiazidico beta- lactâmico
 Ácido 7 amino cefalosporânico
CEFALOSPORINAS
 Bactericidas - causam morte da bactéria
 β-lactâmicos semi-sintéticos
 Mais resistentes às β-lactamases
 Atualmente 4 gerações 
CARACTERÍSTICAS
CEFALOSPORINAS
Primeira Geração
Cefalotina e Cefazolina (EV e IM)
Cefalexina e Cefadroxil (VO)
Segunda Geração
Cefuroxima, Cefaclor, Cefprozila, Cefoxitina
Terceira Geração
Cefotaxima, Ceftriaxona, Cefixima, Cefatemet, Cefpodoxima, Ceftazidima
Quarta Geração
Cefepima
CEFALOSPORINAS
CEFALOSP
AçãoEstafilococos
Ação Gram-
Presença LCR
1ª
++++
+
+
2ª
+++
++
+
3ª
++
+++
++
4ª
+++
++++
++
As gerações são pelo ano que foram sintetizadas, os radicais diferentes e aumentando o espectro de ação. 1ª não indicaria para meningite e para Gram-.
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Mecanismo de Ação
Todas são bactericidas 
Ligam-se às PBP na membrana celular e impedem a síntese da Parede Celular, e causando sua lise osmótica.
MA são de todos os Beta-Lactâmicos.
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 Cefalosporinas 
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA
Diminuição da entrada do antibiótico na bactéria, permeabilidade da membrana.
 Mecanismo de Efluxo, jogado para fora da célula.
 Alterações das PBP, do sítio de ação, por ex. o estaphilo para ficar resistentes as oxacilinas.
 Inativação enzimática do antibiótico, através da produção das Beta-Lactamases, um dos principais
CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO
Cefalosporinas de 1ª Geração 
Cefalotina (EV ou IM)
Cefazolina (EV ou IM)
Cefalexina (VO)
Cefadroxil (VO)
CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO
 Bactericida
 Bactérias gram-positivas e gram-negativas
 Resistência as β-lactamases estafilocócicas
 Sensibilidade às β-lactamases produzidas por germes gram-negativos, inativadas pelos Gram-
Características Farmacológicas 			Gerais
Cefalotina: EV ou IM, meia-vida de 30´, metabolização hepática e eliminação renal
Cefazolina: EV ou IM, meia-vida de 90 min, eliminação renal e biliar
Cefalexina: VO, meia-vida 1 hora
Características Farmacológicas 			Gerais
Cefadroxil: VO, meia-vida 1,5 hora, eliminação renal
Boa difusão em fígado, baço, bile, intestinos, pulmões, pele, coração, útero, líquidos ascítico, pleural e sinovial
Má difusão: LCR
São ativos contra:
Streptococus sp.
Staphylococcus beta-lactamase +
Clostridium sp.
Neisseria sp.
Leptospira sp.
Treponema sp.
Anaeróbios (exceto B.fragilis)
Não são ativos contra:
Klebsiella sp.
Haemophilus sp.
Serratia sp.
Pseudomonas sp.
Providencia sp.
Proteus sp.
Bacteroides fragilis
Clamídias
Legionella sp.
Mycoplasma sp.(não tem PC)
Brucella sp.
Francisella sp.
As cefalosporinas de primeira geração são apropriadas no tratamento de INFECÇÕES CAUSADAS POR S. AUREUS SENSÍVEIS À OXACILINA E ESTREPTOCOCOS. 
Mais comumente em infecções de pele, partes moles, faringite estreptocócica.
 
Também no tratamento de infecções do trato urinário não complicadas, principalmente durante a gravidez. 
Pela sua baixa toxicidade, espectro de ação, baixo custo e meia vida prolongada, a cefazolina é o antimicrobiano recomendado na profilaxia de várias cirurgias (principal) 
Cirurgias ortopédicas, eletivas, um pouco antes ou durante as cirurgias, não precisa usar por uma semana antes.
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Contra-indicações
Seu uso não é adequado em infecções causadas por Haemophilus influenzae (Gram-) ou Moraxella catarrhalis (sinusite, otite média e algumas infecções do trato respiratório baixo).
 
Como não atravessam a barreira hematoencefálica, não devem ser utilizadas em infecções do sistema nervoso central. 
Sua atividade contra bacilos gram-negativos é limitada. 
Efeitos Adversos
Dor IM
Alergia, pode ter reação cruzada com penicilina
Diarréia e vômito
Flebite quando EV
Neutropenia
Superinfecção
Não há praticamente contra-indicações (gestantes, nutrizes, recém-nascidos, etc)
Cefalosporinas de 1ª Geração 
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS – não devem ser usadas pois:
 Potencializa efeito nefropático
 Aminoglicosídeos
 Polimixinas
 Furosemida 
 Incompatível por sofrer inativação química
 Ringer lactato
 Gluconato de cálcio
Apresentação, 
Nomes Comerciais e Posologia
Cefazolina: Kefazol, frascos-ampola de 250, 500 mg e 1 g. 30 a 50 mg/kg/dia dividido de 8/8 h
Cefalotina: Keflin, frasco-ampola de 1 g. 50 a 100 mg/kg/dia dividido de 4/4 ou 6/6 horas, EV.
Cefalexina: Keflex, comprimido ou cápsula 500 mg ou 1 g ou suspensão 250 a 500 mg/5mL. 30 a 50mg/kg/dia dividido 6/6 h.VO.
Cefadroxil: Cefamox, apresentação idem. 30 mg/kg/dia dividido 8/8h. VO.
Resumo
CEFALOSPORINAS DE
 2ª GERAÇÃO
Cefalosporinas de 2ª geração
Cefuroxima (IM ou EV)
Cefaclor (VO)
Cefprozila (VO)
Cefoxitina (EV)*
Resistentes às beta-lactamases do Staphylococcus sp. e parcialmente resistentes às beta-lactamases dos Gram negativos
* Não é cefalosporina,pois é derivada do Streptomyces sp.
A cefoxitina não é uma cefalosporina, mas como tem características químicas e farmacológicas, espectro de ação semelhantes é estudada junto. A cefalosporina tem uso oral, sendo muito mais prática a sua utilização do que a oxacilina, para uso hospitalar.
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Aspectos Farmacológicos
Cefuroxima: EV, meia-vida 1,5 h, eliminação renal.
Cefaclor: VO, meia-vida 40´, eliminação renal
Cefprozila: VO, meia-vida 1,4 hora, eliminação renal
Cefoxitina: EV, meia-vida 1 h, eliminação renal
Espectro de Ação
Neisseria meningitidis
Stretoptococcus grupo A
Anaeróbios (exceto Bacteroides fragilis)*
Haemophilus sp. 
Moraxella catarrhalis
Neisseria sp.
Staphylococcus sp. 
Clostridium sp.
* Cefoxitina é eficiente contra B.fragilis
Não Atua de Forma Adequada
Vibrio sp.
Campylobacter sp.
Mycobacterium sp.
Chlamydia sp. Bordetella sp.
Mycoplasma sp. Legionella sp. Francisella sp.
Todas que a de 1ª ger não pegava. Pode ser usada por ex para infecção de ouvido.
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Indicações Cínicas
Pneumonia
Broncopneumonia
ITU por bacilos g- entéricos
Colecistites
Peritonites
Osteomielites
Sinusites
Otites
Gonorréia
Efeitos Adversos
Dor IM e IV flebites
Alergias
Superinfecção
Alteração de transaminases
Diarréia e vômito
Neutropenia, trombocitopenia, diminuição HB - hemoglobina
OBS: pode ser administrada na gestante e nutriz
Apresentação e Posologia
Cefuroxima:Zinacef, Zinnat. EV. Frasco-ampola de 250, 500 e 750 mg. 50 a 100 mg/kg/dia dividido de 8/8 h. Não ultrapassar 6 g/dia.
Cefaclor: Cefaclor. VO. Caps (250, 500 e 750 mg) e Suspensão oral (250 e 375 mg/5mL). 20-40 mg/kg/dia dividido 6/6 ou 8/8 h
Cefprozila: Cefzil. VO. Comprimido 250 e 500 mg e susp. 250 mg/5mL. 30 mg/kg/dia dividido de 12/12 h.
Cefoxitina:
Cefoxitina Sódica. EV, frasco-ampola de 1 g. 100 a 200 mg/kg/dia dividido de 4/4 ou 6/6 h.
Mais usada em crianças, pediatras adoram!!! Trata amigdalite, otite...
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Resumo
Cefalosporinas 
de 3ª Geração
 Bactericidas
Elevada potência contra bactérias GRAM NEGATIVAS, agindo inclusive CONTRA BACTÉRIAS RESISTENTES às Cefalosporinas de 1ª e 2ª Geração
Apresentam grande estabilidade ante as beta lactamases 
Algumas são capazes de agir contra PSEUDOMONAS Aeruginosa, s e outros G – não fermentadores- cefalosporinas antipseudomonas
Tem um grupo específico que age contra as pseudomonas.
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Cefalosporinas 
 3ª Geração
Algumas são indutoras de produção de β-lactamases
Alguns representantes tem ação contra Pseudomonas 
Cefalosporinas 
de 3ª Geração
Há cepas de Serratia sp., Klebsiella sp., Enterobacter sp., Citrobacter sp. e Pseudomonas sp. que produzem beta-lactamases e são resistentes.
Resistência agravada com a descrição de estirpes de bacilos G- (Klebsiela e E.coli) capazes de PRODUZIR BETA –LACTAMASES DE ESPECTRO EXPANDIDO (ESBL) - superresistentes
ESBL – mediadas por genes que conseguem produzir B-lactamases que conseguem destruir todas os beta-lactâmicos, as cefalosporinas, todas as penicilinas, todos os monobactâmicos e a bactéria só é sensível aos carbapenêmicos. E já tem bactérias que além disso, produzem metalobetalactamase que degradam os cabapenêmicos. Então são bactérias resistentes a todas as classes de Beta-Lactâmicos.
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 -lactamases de espectro ampliado
-lactamases de espectro ampliado
(extended-spectrum beta-lactamase)
Enterobactérias: E. coli e K. pneumoniae 
Mediadas por genes plasmidiais não induzíveis
Vários genes: tem, shv, per, ges, ctx, oxa 
Degradam todos os monobactâmicos e beta-lactâmicos com exceção dos carbapenens e das cefamicinas
Geralmente, inibidas pelos inibidores de -lactamases (ácido clavulânico, sulbactam e tazobactam)
Qual o antibiótico que as ESBL são sensíveis? Apenas aos Carbapenêmicos.
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Cefalosporinas 
de 3ª Geração
ESBL: enzimas de origem plasmidial e são transferíveis, e inativam: penicilinas, cefalosporinas de 1º, 2º, 3º, aztreonam.
Cefalosporinas 
de 3ª Geração de acordo com a ação contra pseudomonas
Grupo 1: Pequena ação anti-Pseudomonas e via Parenteral: Cefotaxima e Ceftriaxona.
Grupo 2: Pequena Ação Anti-Pseudomonas e via Oral: Cefixima, Cefetamet e Cefpodoxima
Grupo 3: Potente Ação Anti-Pseudomonas e via Parenteral: Ceftazidima
Grupo 1
Cefotaxima/Ceftriaxona
Produzida em 1977
Ação sobre bactérias Gram + e -, exceto Pseudomonas sp.
1.000 x mais potente que a Cefazolina contra E. Coli, Serratia sp., Morganella sp., Enterobacter sp., Klebsiella sp.
Menos ativo que a Cefalotina contra Staphylococcus sp. Beta-lactamase +
Não é ativo contra Chlamydia sp., Mycoplasma sp., Listeria sp. , Legionella sp. e Enterococcus sp. e Bacteroides fragilis
Tem que acrescentar a penicilina.
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Cefotaxima / Ceftriaxona 
EV. Meia-vida 90 min a Metabolização hepática e eliminação renal
Ceftriaxona: meia-vida (concentração máxima diminui pela metade) de 7h , eliminação renal e biliar – só 1x ou 2x por dia, não muito graves
Pouca penetração no LCR com meninges íntegras, praticamente todos os atb.
Quando a barreira hematocefálica inflamada perde a seletividade, aumenta a permeabilidade e entra tudo, neutrófilo, proteína. Quando tem meningite e dá um atb como vancomicina (específica para estaphilo e strepto resistentes) que só penetra pela diminuição da barreira, não pode dar corticóide pq é um antiinflamatório que vai restituir a barreira e o atb não vai mais penetrar. O único antibiótico que penetra com barreira íntegra é o CLORAFENICOL.
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Indicações Clínicas
Bacilos Gram –
Sepse por Gram – hospitalar
Haemophilus sp. Beta-lactamase+ em BCP de crianças e DPOC
Meningites por meningococo, pneumococo, hemófilo e enterobactérias -Recém-nascido, lactente e pré-escolar.
Gonorréia, Sífilis
Doença de Lyme
Efeitos Adversos, Apresentação e Posologia
Alergia, Aumento de TGO/TGP
Diarréia, Neutropenia, Super-infecção
OBS: pode ser administrada na gestante e nutriz
Cefotaxima (Claforan): frasco-ampola 500mg e 1 g, EV, 1 a 2 g a cada 4 ou 6 horas (adulto) ou 50 a 200 mg/kg/dia dividido 6/6h crianças
Ceftriaxona (Rocefin): frasco-ampola, 500 mg e 1 g, EV, Dose única diária 2 a 4 g em crianças 100mg/kg/dia dose única diária
Grupo 2
Cefixima, Cefetamet e Cefpodoxima
Cefixima produzida em 1984
Pouca ação anti-Pseudomonas
VO
Têm espectro de ação semelhante à Cefotaxima: 
Ação sobre bactérias Gram + e -, exceto Pseudomonas sp.
Ação contra E. Coli, Serratia sp., Morganella sp., Enterobacter sp., Klebsiella sp.
Pouco ativo contra Staphylococcus sp. Beta-lactamase +
Não é ativo contra Chlamydia sp., Mycoplasma sp., Listeria sp. , Legionella sp. e Enterococcus sp. e Bacteroides fragilis
Drogas disponíveis no Brasil: cefoxitina (cefamicina), cefuroxima, cefuroxima axetil e cefaclor. 
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Características Farmacológicas, Posologia e Apresentação
Cefixima (Plenax): CP de 400 mg e suspensão de 100 mg/5mL. Dose de 400mg em dose única diária em adultos e 4 a 8 mg/kg/dia em dose única para crianças. VO. Meia-vida 3 a 4 h. Eliminação renal.
Cefetamet (Globocef):CP de 500mg e suspensão de 250 mg/5mL. Dose de 500mg a 1 g 12/12h adultos e 20mg/kg/dia 12/12 h em crianças. Meia-vida 3 h. Eliminação Renal.
Cefpodoxima (Orelox): CP de 100 e 200 mg e suspensão de 40 mg/5mL. Dose de200 a 400 mg 12/12 h em adultos. 8 a 10 mg/kg/dia 12/12 h em crianças. Meia-vida 2,5 h. Eliminação renal.
Terapia sequencial – começa no hospital e vai dar alta para o paciente ir para casa, começa tomando endovenosa e substitui por ele mesmo ou similar oral.
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Indicações Clínicas e Efeitos Adversos
ITU por enterococos
Otite Média
Sinusite
BCP
Gonorréia
Embora não cause alterações em animais de lab, não se sabe a ação na gravidez humana
Efeitos Adversos: idem demais cefalosporinas
Naum deve ser usado na gravidez
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			Grupo 3
 Ceftazidima 
Potente ação contra Gram -, inclusive para Pseudomonas sp.
Baixa ação contra Staphylococcus sp.
Sem ação contra Bacteroides fragilis (anaeróbios)
30% de cepas de Pseudomonas sp. De hospitais terciários mostram resistência
Meia-vida 1,8 h (1h e 48), eliminação renal e biliar
Pouca penetração no LCR com meninges íntegras
Ação contra a pseudomonas, é a de preferência para usar mais já tem 30% de resistência.
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Indicações Clínicas, Posologia e Apresentaão
Infecções hospitalares com evidência de envolvimento de Pseudomonas sp., como pielonefrites, BCP, sepse e meningoencefalite
Fortaz, frasco-ampola com 1 g. EV. Em adultos 1 a 2 g de 8/8 a 12/12 h. Criança: 60 a 100 mg/kg/dia dividido de 8/8 a 12/12 h.
Efeitos Adversos: idem às demais cefalosporinas
Para infecções que o paciente adiquiriu dentro do hospital, paciente queimado, que já tá muito tempo no hospital, no ventilador acaba adquirindo uma infecção de pseudomonas, ou infecção urinária por pseudomonas.
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Resumo
Cefalosporinas de 4ª Geração
Cefepima EV
Altamente potente contra Gram -, Pseudomonas sp. e enterobactérias.
Espectro similar a Ceftazidima
Meia-vida de 2 h.Eliminação renal.
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Cefalosporinas de 4ª Geração
Baixa ação indutora de beta-lactamases (exceção entre as cefalosporinas)
Indicações: infecções hospitalares como BCP,ITU, pele e sub-cutâneo, ginecológicas por Pseudmonas sp. e enterobactérias
As cefalosporinas elas induzem a produção de beta-lactamases, ou seja, destroem os antibióticos. A exceção é a cefalosporina de 4ª ger. Então, ter cuidado, pq as bactérias dentro do hospital vão se tornar multirresistentes.
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Cefalosporinas de 4ª Geração
 Não é ativa contra
S.aureus meticilinorresistentes
Pneumococo penicilinorresistente
Enterococos
B.fragilis
L.monocytogenes
Tem que saber a epidemiologia do seu hospital, as bactérias que tem nele, e as bactérias que são resistentes.
Se não tem uma infecção, sepse, tem que fazer HEMOCULTURA, para identificar o agente, junto com o ANTIBIOGRAMA, quais os antibióticos aquela bactéria é resistente ou sensível.
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Cefalosporinas 4ª Geração
INDICAÇÕES CLÍNICAS
Infecções intra-hospitalares severas ou refratárias com a suspeita ou presença de enterobactérias do gênero Klebsiella, Serratia, enterobacter, Proteus, Morganela e P. aeruginosa.
Meningite, sepse, infecções respiratórias graves urinárias graves, de pele e tecido subcutâneo e intra-abdominais
Monoterapia no neutropênico febril
Neutropênico febril – o paciente que usa quimioterápicos e que depois da sessão de quimio, imunossuprimido, com baixa de neutrófilos, começa a ter febre, ficando difícil de identificar a bactéria, normalmente é a indicação dos heumatologistas.
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Cefepima
Nome Comercial: Maxcef
Uso IV ou IM
Frasco-ampola com 500 mg, 1 e 2 g.
Adulto : 1 a 2 g 12/12 h
Criança: 50 mg/kg/dia 12/12 h
Efeitos Adversos: idem demais cefalosporinas
Geralmente IM não é usado. Mesmo com outras gerações ele não muda os efeitos adversos!
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Resumo