mod 3 - caso 3

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Toxicidade por fármacos e envenenamento
- A maioria dos medicamentos são venenos em potencial; nas dosagens terapêuticas o fármaco é usado com vantagens para a saúde, mas em doses mais elevadas pode produzir efeito tóxico.
● Relação dose-resposta
- A relação dose-resposta relaciona as características de exposição a um agente e seu espectro de efeito e implica que haverá aumento na resposta tóxica diante do aumento da dose. Porém nem todas as pessoas exibem resposta tóxica na mesma dose. 
- Existem dois tipos de relações dose-resposta: (1) a relação dose-resposta individual, que descreve a resposta de um organismo individual a diferentes doses de uma substância química, também chamada resposta “graduada”, porque o efeito medido é contínuo entre intervalos de doses; e (2) uma relação dose-resposta quântica, que caracteriza a distribuição de respostas diante de doses diferentes em uma população de organismos individuais.
- A variância populacional pode ser observada a partir da frequência cumulativa do percentual de pessoas que geram resposta tóxica ao longo de determinada faixa de concentrações. TD₅₀ é a dose que, por previsão, é capaz de causar resposta tóxica em 50% da população. Se a resposta monitorada for morte, a LD₅₀ será a dose de morte prevista em 50% da população. 
- A concentração de um fármaco para a qual 50% da população têm a resposta desejada (DE= dose eficaz) e a curva dose-resposta para o efeito letal (DL = dose letal) deste mesmo fármaco podem ser usadas para gerar o índice terapêutico (IT) que quantifica a segurança relativa de um fármaco → IT = DL₅₀ /DE₅₀ 
- Fármacos que têm IT baixos devem ser administrados com cautela (ex. quimioterápicos antineoplásicos). Fármacos com IT muito altos são extremamente seguros e incluem alguns antibióticos, a menos que ocorram respostas alérgicas.
- As vitaminas e os metais essenciais são necessários para a vida e sua falta pode causar efeitos adversos (lançado no eixo vertical), assim como pode o excesso, dando origem a curvas concentração-dependência com formato de “U”. Em doses baixas, os efeitos adversos são observados, pois existe deficiência deste nutriente para manter a homeostasia. A medida que a dose aumenta, a homeostasia é obtida e é alcançado o fundo da curva dose-resposta em “U”. A medida que a dose aumenta, ultrapassando a quantidade necessária para manter a homeostasia, pode ocorrer toxicidade por dose excessiva. Portanto, os efeitos adversos são observados tanto com doses baixas quanto com altas.
- O uso das doses média eficaz e média letal apresenta desvantagens porque as doses médias não consideram as inclinações das curvas dose-resposta dos efeitos terapêutico e letal, que podem diferir. Como alternativa podem ser comparados a DE99 do efeito terapêutico com a DL1 do efeito letal (dose tóxica), resultando na margem de segurança → Margem de segurança = DL1/ DE99
● Tipos de toxicidade com fármacos terapêuticos
- Na terapêutica, um fármaco geralmente produz vários efeitos, mas apenas um deles é almejado como objetivo primário do tratamento; a maioria dos outros efeitos são efeitos indesejáveis ou colaterais desse fármaco em tal indicação terapêutica. 
- Os efeitos adversos dos fármacos geralmente incomodam, mas não são deletérios (ex. efeitos como boca seca). Alguns efeitos indesejados podem ser caracterizados como efeitos tóxicos.
▪ Reações dose-dependentes
- Os efeitos tóxicos dos fármacos podem ser classificados como farmacológicos, patológicos ou genotóxicos. A incidência e a gravidade da toxicidade é proporcional à concentração do fármaco no organismo e a duração da exposição. Doses excessivas proporcionam exemplos dramáticos da toxicidade dose-dependente.
▫ Toxicidade farmacológica
- A depressão do SNC produzida pelos barbitúricos é facilmente previsível sob o aspecto da dose-dependência. A progressão dos efeitos clínicos evolui da ansiólise à sedação, da sonolência ao coma.
- A toxicidade farmacológica também pode ocorrer quando é administrada a dosagem correta.
▫ Toxicidade patológica
- O paracetamol é metabolizado a conjugados glicuronídeos e sulfatos não tóxicos e a um metabólito muito reativo, N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI) via isoformas de CYP. O NAPQI é referido como um intermediário biologicamente reativo e tais intermediários resultam com frequência do metabolismo de fármacos. Em dosagem terapêutica o NAPQI se liga a glutationa nucleofílica, mas em doses excessivas, o esgotamento da glutationa pode levar aos achados patológicos de necrose hepática.
PARACETAMOL 
- Analgésico e antipirético. 
- Dose tóxica: 6 a 7,5 g em adultos e 140 mg/kg em crianças. 
- Quadro clínico: 
Sintomas iniciais → náuseas, vômitos, anorexia, diarréia, sudorese e dor abdominal (1ªs 24 horas). 
Após 2 a 4 dias → podem aparecer alterações hepáticas graves, com síndrome hepato-renal, seguida de morte. 
- Tratamento: Esvaziamento gástrico, carvão ativado, catártico (substância que acelera a defecação). Antídoto: N-acetilcisteína (FluimucilR).
▫ Efeitos genotóxicos
- As radiações ionizantes e várias substâncias químicas ambientais são conhecidas por lesar o DNA e podem levar a toxicidades mutagênicas e carcinogênicas (ex. fármacos quimioterátipos antineoplásicos).
▪ Reações alérgicas
- Reação imunológica que resulta da sensibilização prévia a uma determinada substância química ou a outra molécula de estrutura semelhante. Na primeira exposição o organismo, após incorporar a substância, produz anticorpos. Esses, após atingirem uma determinada concentração no organismo, ficam disponíveis para provocarem reações alérgicas no indivíduo, sempre que houver nova exposição àquela substância. 
- Em geral, as relações de dose-resposta não são evidentes na provocação das reações alérgicas. 
- Uma vez ocorrida a sensibilização, reações alérgicas podem resultar da exposição a doses relativamente muito baixas desses produtos químicos. No entanto, para um determinado indivíduo alérgico, reações alérgicas são dose-dependentes. Reações de sensibilização variam em severidade desde um leve distúrbio de pele até um choque anafilático fatal.
- As respostas alérgicas foram divididas em quatro grupos gerais com base no mecanismo da reação imunológica envolvida:
▫ Tipo I: reações anafiláticas
- A anafilaxia é mediada pelos anticorpos IgE. 
- A fração Fc da IgE pode ligar-se aos receptores existentes nos mastócitos e nos basófilos. Se a fração Fab da molécula do anticorpo ligar-se em seguida ao antígeno, vários mediadores (p. ex., histamina, leucotrienos e prostaglandinas) serão liberados e causarão vasodilatação, edema e resposta inflamatória.
- Os alvos principais desse tipo de reação são o trato gastrintestinal (alergias alimentares), a pele (urticária e dermatite atópica), as vias respiratórias (rinite e asma) e os vasos sanguíneos (choque anafilático).
- Tais respostas tendem a ocorrer rapidamente depois da exposição a um antígeno ao qual o indivíduo já estava sensibilizado e são conhecidas como reações de hipersensibilidade imediata.
▫ Tipo II: reações citolíticas
- As alergias do tipo II são mediadas pelos anticorpos IgG e IgM, sendo geralmente atribuídas à sua capacidade de ativar o sistema complemento.
- Os tecidos-alvos principais das reações citolíticas são as células do sistema circulatório. 
- Exemplos de resposta alérgicas do tipo II são a anemia hemolítica induzida pela penicilina, a púrpura trombocitopênica induzida pela quinidina e a granulocitopenia causada pelas sulfonamidas. 
- Felizmente, essas reações autoimunes aos fármacos geralmente regridem alguns meses depois do afastamento do agente desencadeante.
▫ Tipo III: reações de Arthus
- As reações tipo III são mediadas predominantemente pela IgG; o mecanismo envolve a formação de complexosantígeno-anticorpo que, em seguida, fixam complemento. Os complexos são depositados no endotélio vascular, onde se desenvolve uma resposta inflamatória destrutiva conhecida como doença do soro.
- Esse fenômeno difere da reação tipo II porque a resposta inflamatória é induzida por anticorpos dirigidos contra antígenos teciduais. 
- Os sinais e sintomas clínicos da doença do soro incluem erupções cutâneas urticariformes, artralgia ou artrite, linfadenopatia e febre. 
- Vários fármacos incluindo os antibióticos comumente usados podem causar reações tipo doença do soro. Em geral, essas reações estendem-se por 6-12 dias e regridem em seguida, depois da eliminação do fármaco desencadeante.
▫ Tipo IV: reações de hipersensibilidade tardia
- As reações do tipo IV são mediadas pelos linfócitos T e macrófagos sensibilizados. Quando as células sensibilizadas entram em contato com o antígeno, a reação inflamatória é formada pela produção de linfocinas e pelo afluxo subsequente dos neutrófilos e macrófagos. 
- A dermatite de contato causada pelo sumagre venenoso é um exemplo de reação de hipersensibilidade tardia ou tipo IV.
▪ Reações idiossincráticas
- A idiossincrasia refere-se a uma determinada reação geneticamente anormal a uma substância química. 
- A resposta idiossincrática pode evidenciar-se por sensibilidade extrema às doses baixas ou por insensibilidade extrema às doses altas dos fármacos.
- As reações idiossincráticas podem ser atribuídas aos polimorfismos genéticos que acarretam diferenças individuais na farmacocinética dos fármacos, de fatores farmacodinâmicos como as interações fármaco-receptor ou da variabilidade na expressão de atividade enzimática. 
▪ Interações fármaco-fármaco
- As interações entre fármacos, de modo similar às alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas verificadas após dosagem excessiva, podem modificar a velocidade de absorção, a ligação às proteínas ou a velocidade de metabolização ou excreção de um ou dos dois fármacos que estão interagindo.
- A farmacodinâmica pode ser alterada pela competição nos receptores ou por interações farmacodinâmicas independentes do receptor quando dois fármacos têm ações similares através de mecanismos celulares diferentes. Indução e inibição do metabolismo de fármacos pelas CYPs estão entre as interações mais desafiadoras clinicamente.
-> Interações farmacocinéticas:
▫ Interações da absorção
- A absorção gastrintestinal de fármacos pode ser afetada pelo uso concomitante de outros fármacos que (1) possuam grande área de absorção no organismo, (2) sofram ligação ou quelação, (3) alterem o pH gástrico, (4) alterem a motilidade intestinal ou (5) afetem o transporte por proteínas como a glicoproteína P e transportadores de ânions orgânicos. 
- Deve-se distinguir entre efeitos sobre a taxa de absorção e efeitos sobre a extensão da absorção.
- A redução apenas na taxa de absorção de um fármaco raramente é relevante do ponto de vista clínico, enquanto a redução na extensão da absorção será clinicamente importante se resultar em concentrações séricas subterapêuticas.
▫ Interações de distribuição
- Dentre os mecanismos por meio dos quais as interações medicamentosas alteram a distribuição dos fármacos estão (1) competição por ligação às proteínas plasmáticas, (2) deslocamentos dos sítios de ligação nos tecidos e (3) alterações nas barreiras teciduais, como a inibição da glicoproteína P na barreira hematoencefálica.
▫ Interações no metabolismo
- Com frequência, um fármaco pode influenciar o metabolismo de um ou vários fármacos e isso é especialmente notável com as CYPs hepáticas.
- A indução (estimulação) das isoenzimas do citocromo P450 no fígado e no intestino delgado pode ser causada por diversos fármacos (barbitúricos, rifabutina, fenitoína, etc). Os indutores enzimáticos também podem aumentar a atividade metabólica de fase II, como a glicuronidação.
- A indução enzimática não ocorre rapidamente; os efeitos máximos costumam ocorrer após 7 a 10 dias, e há necessidade de período igual ou superior para volta ao normal após ter-se interrompido a indução. 
- A inibição do metabolismo em geral ocorre mais rapidamente do que a indução enzimática, e pode se iniciar assim que se atinge concentração tecidual suficiente do inibidor. 
- Dentre os fármacos que inibem o metabolismo de outros fármacos pelo citocromo P450 estao a amiodarona, androgênios, cimetidina, omeprazol, entre outros. 
▫ Interações na excreção renal
- A excreção renal de determinados fármacos que sejam ácidos fracos ou bases fracas pode ser influenciada por outros fármacos que afetem o pH urinário.
- Para alguns fármacos, a secreção ativa nos túbulos renais é uma via importante de eliminação. Glicoproteína P transportadores de ânions orgânicos e transportadores de cátions orgânicos estão envolvidos na secreção ativa de alguns fármacos nos túbulos, e a inibição desses transportadores pode inibir a eliminação renal com aumento na concentração sérica do fármaco.
-> Interações farmacodinâmicas:
- Quando são administrados fármacos com efeitos farmacológicos semelhantes, geralmente observa-se uma resposta aditiva ou sinérgica. Os dois fármacos podem ou não atuar no mesmo receptor para produzir esse efeito.
- Teoricamente, os fármacos que atuam no mesmo receptor ou no mesmo processo costumam ter efeito aditivo, como benzodiazepínicos e barbitúricos.
- Os fármacos que atuam em receptores ou processos sequenciais diferentes podem atuar sinergicamente, como nitratos e sildenafila ou sulfonamidas mais trimetoprima. 
- Por outro lado, fármacos com efeitos farmacológicos opostos podem reduzir a resposta de um ou de ambos. 
▫ Interações na ação terapêutica
- Ex.: Um fármaco que causa hipoglicemia (sulfonilureias) estimulando a liberação de insulina pelo pâncreas, enquanto outros fármaco (metformina) diminui a produção de glicose pelo fígado. Juntos, os dois fármacos podem controlar a hiperglicemia diabética.
- A interação de fármacos pode ser:
▫ Aditiva → quando o efeito final é igual à soma dos efeitos de cada um dos fármacos envolvidos.
▫ Sinérgica → quando o efeito final é maior que a soma dos efeitos de cada fármaco em separado.
▫ Potencialização → descreve a criação de um efeito tóxico de um dos fármacos pela presença de outro.
▫ Antagonismo → interferência de um fármaco com a ação de outro.
-> Antagonismo funcional ou fisiológico → quando duas substâncias químicas produzem efeitos opostos na mesma função fisiológica.
-> Antagonismo químico ou inativação → quando a reação entre dois compostos visa neutralizar seus efeitos.
-> Antagonismo disposicional → alteração da disponibilidade de um fármaco (interferindo na absorção, metabolismo, distribuição ou excreção) de modo que menos fármaco alcance o local de atuação ou sua permanência no organismo é reduzida.
-> Antagonismo de receptor → implica no bloqueio do efeito de um fármaco com uso de outro fármaco que compete no local receptor.
● Terapia com antídotos
- A terapia com antídotos envolve o antagonismo ou a inativação química de um veneno absorvido.
- Os antivenenos e os fármacos quelantes se ligam e inativam diretamente os venenos.
- O metabolismo de um fármaco também pode ser alterado por um antídoto.
- Entre os antídotos específicos mais comuns estão a N-acetil-L-cisteína contra o envenenamento por paracetamol, os antagonistas opioides contra a dosagem excessiva por opioides e os fármacos quelantes contra a intoxicação por certos íons metálicos. 
● Paracetamol (acetaminofeno; N-Acetil-p–aminofenol)
- Metabólito ativo da fenacetina.
- Eleva o limiar ao estímulo doloroso, exercendo assim um efeito analgésico contra a dor devido a uma variedade de etiologias.
- É uma alternativa eficaz ao ácido acetilsalicílico (AAS) como analgésico-antipirético,mas seus efeitos anti-inflamatórios são muito mais fracos.
- Não é um substituto adequado para o AAS ou outros AINEs em condições inflamatórias crônicas.
- Tem baixa incidência de efeitos colaterais GI
- A overdose aguda pode causar lesão hepática grave
- O uso crônico de 2g/dia ou menos não se associa tipicamente a disfunção hepática
▪ Mecanismo de ação
- Tem efeitos analgésicos e antipiréticos similares aos do AAS
- Inibidor fraco da COX-1 e da COX-2 nos tecidos periféricos, não possuindo efeito anti-inflamatório significativo.
▪ Farmacocinética
- Administrado por via oral
- As concentrações plasmáticas de pico ocorrem em 30-60 min e a meia-vida no plasma é de cerca de 2 h após doses terapêuticas.
- O paracetamol liga-se levemente às proteínas plasmáticas e é parcialmente metabolizado por enzimas microssomais hepáticas e convertido em sulfato e glicuronídeo de paracetamol, que são farmacologicamente inativos. Menos de 5% são excretados de modo inalterado.
- Uma pequena proporção do paracetamol sofre N-hidroxilação mediada por CYP, de modo a formar NAPQI (N-acetil-p-benzoquinona), um intermediário altamente reativo e metabólito que normalmente reage com grupos sulfidrila da glutationa (GSH), e então adicionalmente é metabolizado em ácido mercaptúrico e excretado na urina. 
- Entretanto, após a ingestão de altas doses de paracetamol, o metabólito é formado em quantidades suficientes para provocar a depleção dos GSH hepáticos, contribuindo significativamente para os efeitos tóxicos da overdose → tóxico para o fígado e rim.
▪ Usos terapêuticos
- Adequado para uso como analgésico ou antipirético;
- É o analgésico de primeira linha na osteoartrite e é particularmente útil em pacientes nos quais o ácido acetilsalicílico está contraindicado (p. ex., aqueles com úlcera péptica, hipersensibilidade ao ácido acetilsalicílico ou crianças com doença febril).
- Dose oral convencional → 325-650 mg a cada 4-6 h, sendo que as doses totais não devem exceder 4.000mg
▪ Intoxicação por paracetamol
- A ingestão aguda de mais de 7,5 g de paracetamol ou o uso repetido de doses supraterapêuticas pode resultar em toxicidade.
- O efeito adverso agudo mais sério da overdose de paracetamol é uma necrose hepática potencialmente fatal. Necrose tubular renal e coma hipoglicêmico também podem ocorrer.
- O mecanismo pelo qual a overdose de paracetamol acarreta lesão e morte hepatocelular envolve sua conversão ao metabólito tóxico NAPQI.
- As vias de conjugação com glicuronídeo e sulfato saturam-se, e quantidades crescentes sofrem N-hidroxilação mediada por CYP para formar NAPQI → Na overdose de paracetamol, há depleção dos níveis hepatocelulares do GSH
- O metabólito altamente reativo NAPQI liga-se de forma covalente a macromoléculas celulares, acarretando disfunção dos sistemas enzimáticos e desarranjo estrutural e metabólico. Além disso, a depleção dos GSH intracelulares torna o hepatócito altamente suscetível ao estresse oxidativo e à apoptose.
- Condições em que há indução do CYP (p. ex., consumo exagerado de álcool) ou depleção dos GSH (p. ex., jejum ou má nutrição) aumentam a suscetibilidade à lesão hepática.
- Os sintomas que surgem durante os primeiros dois dias de envenenamento agudo por paracetamol refletem a agressão gástrica (náuseas, dor abdominal e anorexia) e denunciam a potencial seriedade da intoxicação. As transaminases plasmáticas se elevam, às vezes de forma bastante notável, aproximadamente 12-36 h após a ingestão.
- Os sinais clínicos de lesão hepática manifestam-se em 2-4 dias após a ingestão de doses tóxicas, como dor subcostal direita, hepatomegalia dolorosa, icterícia e coagulopatia.
- Podem ocorrer lesão renal ou insuficiência renal franca.
- As anormalidades das enzimas hepáticas chegam tipicamente ao máximo decorridas 72-96 h da ingestão. - O início de uma encefalopatia ou a piora da coagulopatia depois disso constituem mau prognóstico.
- A biopsia hepática revela necrose centrolobular que poupa a área periporta. Em casos não fatais, as lesões hepáticas são reversíveis após semanas ou meses.
▪ Conduta na overdose de paracetamol
- O carvão ativado, quando administrado até 4 h após a ingestão, diminui a absorção de paracetamol em 50-90% e é o método preferido de descontaminação gástrica. A lavagem gástrica em geral não é recomendada.
- A N-acetil-cisteína (NAC) é indicada para os que correm risco de lesão hepática.
- A NAC funciona destoxificando a NAPQI. A NAC repõe as reservas de GSH e pode conjugar-se diretamente à NAPQI agindo como um substituto dos GSH.
Toxicidade hepática pela expoxição a xenobióticos
Pontos-chave:
- O fígado capta nutrientes, vitaminas, metais, xenobióticos e produtos residuais de bactérias procedentes do sangue para catabolismo, acúmulo e/ou excreção na bile. 
- A formação da bile é essencial para a captação de nutrientes lipídicos no intestino delgado, para proteção do intestino delgado e para excreção de xenobióticos.
- Colestase: é uma diminuição do volume da bile produzida ou diminuição da secreção de solutos específicos na bile que leva ao aumento dos níveis séricos de sais biliares e de bilirrubina. 
- Os hepatócitos têm enzimas de fase I, que biotransformam xenobióticos em substâncias eletrofílicas, e de fase II, que adicionam um grupo polar a uma molécula, facilitando a excreção. 
- O balanço entre as enzimas de fase I e II determinará se um xenobiótico causará dano hepático (disfunção hepática, dano celular, falência do órgão) ou será detoxificado. 
 Fisiologia do fígado
Funções hepáticas:
- O fígado é o primeiro órgão a ter contato co m nutrientes, vitaminas, metais, xenobióticos, assim como produtos do metabolismo das bactérias. 
- veias do estômâgo + veias do intestino veia porta metabolização, armazenamento e/ou excreção na bile circulação sistêmica (o que não for excretado)
- A exposição aguda ou crônica aos toxicantes pode comprometer a função do fígado. Os xenobióticos podem inibir ou impedir os processos de síntese hepática. Além disso, os xenobióticos podem destruir as células hepáticas, levando a uma substituição da massa celular por tecido cicatricial.
Organzação estrutural:
- O fígado é dividido em lóbulos hexagonais: vênulas centrais (vênulas hepáticas terminais), no centro e espaço porta nos cantos (tríade portal – ducto biliar, ramo da veia porta, arteríola hepática). 
- sangue da vênula porta e da arteríola hepática vênulas perfurantes sinusoides hepatócitos vênulas centrais/terminais deixa o fígado pela veia hepática veia cava inferior. 
- A unidade funcional do fígado é denominada ácino. A base do ácino é formada pelos ramos terminais da veia porta e da arteríola hepática. 
- O ácino apresenta 3 zonas: 1 – mais próxima á entrada do sangue; 2- intermediária e 3 – adjacente à veia hepática terminal.
- Sangue que entra no ácido: depletado de O2, proveniente da veia porta (60-70%) + sangue oxigenado da arteríola hepática (40-30%). No percurso até a vênula hepática o O2 deixa o sangue em direção aos hepatócitos, com elevada demanda metabólica. 
- Os hepatócitos da zona 1 estão expostos a uma concentração maior de O2 em relação aos da zona 3. A zona 3 encontra-se em hipóxia em comparação com outros tecidos.
- Zona 1: níveis mais elevados de glutationa
- Zona 3: níveis elevados de proteínas do citocromo P450, particularmente a isoenzima CYP2E1 induzível pelo etanol.
	
	
	
Formação da bile:
- Função especializada do fígado.
- Bile: fluido amarelo que contém ácidos biliares, glutationa, fosfolipídeos, colesterol, bilirrubina, proteínas, metais, íons e xenobióticos.
- Os hepatócitos iniciam o processo transportando ácidos biliares, glutationa e até mesmo xenobióticos e seus produtos de biotransformação, para o lúmen dos canalículos biliares. Os canalículos terminarão no ducto biliar.
- A bile pode ser armazenada econcentrada na vesícula biliar antes de sua liberação para o duodeno.
- A maior parte dos ácidos biliares conjugados (conjugados de taurina e glicina) e alguns livres são transportados para dentro dos hepatócitos por transporte dependente de sódio.
- PTAOs (polipeptídeos transportadores de ânios inorgânicos): fazem a captação de ácidos biliares conjugados e livres não dependentes de sódio; fármacos e toxinas hepáticas. 
- P-glicoproteínas resistentes à múltiplas drogas: transporta para os canalículos as substâncias catiônicas lipofílicas, estrógenos e lipídeos
- PRM2: excreção de glutationa, glicuronídeos e sulfatos. 
- Os ductos biliares modificam a bile por absorção e secreção de solutos. As células epiteliais biliares também expressam enzimas das fases I e II, que podem contribuir para a biotransformação de toxicantes presentes na bile.
- A secreção para dentro dos ductos normalmente antecede a excreção de toxicantes pela via fecal ou urinária; exceto quando as substâncias são transferidas para o lúmen intestinal via bile, absorvidas e redirecionadas para o fígado, via sangue portal, um processo conhecido como circulação êntero-hepática.
Fisiopatologia do fígado
Mecanismos e tipos de danos hepáticos induzidos pela exposição a xenobióticos:
- Depende da intensidade da ação, do tipo de células afetadas e se a exposição foi aguda ou crônica.
Morte celular por necrose ou apoptose:
- Necrose: edema celular, quebra da membrana plasmática, desintegração nuclear e influxo de células inflamatórias. A quebra da membrana plasmática leva ao aumento da concentração sérica das enzimas citosólicas TGO e TGP.
- Apoptose: diminuição do volume celular, fragmentação nuclear, formação de corpos apoptóticos e ausência de inflamação. Tem a finalidade de eliminar as células que não são mais necessárias ao desenvolvimento ou de remover células envelhecidas.
- A morte do hepatócito pode ser zonal/focal (hepatócitos isolados ou pequenos aglomerados) ou panacinar (espalhado – morte maciça de hepatócitos). 
- Mecanismos de danos induzidos por xenobióticos: peroxidação lipídica, ligação à macromoléculas, lesão mitocondrial, ruptura do citoesqueleto e influxo de cálcio. 
Colestase canalicular:
- Definição: diminuição do volume de bile formada ou dificuldade em secretar solutos específicos na bile. Essa patologia leva a ao aumento da concentração sérica de substâncias normalmente concentradas na bile, como sais biliares e bilirrubina.
- Excreção de bilirrubina diminuída acúmulo na pele e olhos icterícia e eliminação da bilirrubina na urina, tornando-a amarela brilhante ou marrom-escura.
- Pode ser transitória ou crônica. Quando é substancial está associada a inchaço, morte celular e inflamação. 
- O aumento da captação hepática, a diminuição da excreção biliar e o aumento da reabsorção biliar (via cole-hepática) de um fármaco podem contribuir para o seu acúmulo no fígado. 
- Os xenobióticos têm efeito sobre a integridade funcional dos transportadores sinusoides e canaliculares e sobre os processos de fechamento do lúmen canalicular.
- Existem substâncias que acarretam o rompimento das junções que formam a barreira entre o lúmen canalicular. Essas junções, quando íntegras permitem apenas a passagem de água e de pequenos íons. O rompimento dessas junções permite que solutos saiam do lúmen canalicular. 
- Alfa- naftilisotiocianato: exemplo de substância que causa rompimento dessa junção.
- Clorpromazina: diinuia a captação de ácidos biliares e a contratilidade canalicular.
- Estrógenos: diminuem a enzima Na+, K+-ATPase, necessária para o transporte de sais biliares dependente de Na pela MP e alterações na sua composição lipídica. Além disso, diminuem o transporte de conjugados de glutationa e reduzem o nº de transportadores de sais biliares. 
Fibrose e cirrose:
- Fibrose hepática: acúmulo de fibras colágenas em resposta a um dano direto ou a uma inflamação. Em exposições crônicas, as células hepáticas são substituídas por tecido fibroso cicatricial, o que pode levar à destruição da arquitetura do fígado. 
- Cirrose: o fígado fica subdividido por tecido fibroso rodeando nódulos de hepatócitos em regeneração. Nesse caso, o fígado tem capacidade mínima de realizar as suas funções. Essa patologia é irreversível e tem um prognóstico ruim quanto à sobrevivência. 
Outras patologias:
- Lesão do ducto biliar
- Dano sinusoidal
- Esteatose hepática
- Ruptura do citoesqueleto
- Tumores
Dano hepático induzido por xenobióticos
- A localização e os processos de especializados de captação e secreção biliar acarretam maior exposição do fígado em relação a outros tecidos. 
- A elevada capacidade de bioativação influencia a taxa de exposição a toxicantes. 
Captação e concentração:
- O epitélio poroso dos sinusoides facilita o contato entre as moléculas circulantes e os hepatócitos. Assim, os xenobióticos lipofílicos se difundem para os hepatócitos com facilidade. 
- O fígado concentra substâncias lipofílicas. Além disso, outras substâncias são extraídas do sangue, porque são substratos para os transportadores sinusoidais, a exemplo do ferro (reserva de ferro na proteína ferritina). 
- citotoxicidade do ferro livre doação de elétrons para a formação de EROS estresse oxidativo destrutivo dano hepático. 
Bioativação e detoxificação:
- Elevada atividade de enzimas de fase I e fase II nos hepatócitos. 
- Enzimas de fase I: conversão de xenobióticos em metabólitos eletrofílicos reativos. 
- Enzimas de fase II: adicionam um grupo polar a uma molécula, favorecendo sua remoção do organismo. 
Paracetamol:
- Seguro quando usado em doses terapêuticas glicuronidação ou sulfatação com ↓ bioativação da molécula. 
- Superdosagem toxicidade severa
- Fatores que podem aumentar a toxicidade: dieta, medicamentos, diabetes, obesidade, jejum
Paracetamol bioativação pela P450 intermediário reativo N-acetil-p-benzoquinona (NAPQI) pode depletar a glutationa ou formar aductos (fármaco+proteína) covalentes com proteínas hepáticas liberação de citocinas pelas cél. de Kupffer ativadas ativação do óxido nítrico estresse oxidativo – espécies reativas de nitrogênio morte celular
- N-acetilcisteína: aumenta a síntese de glutationa pelo hepatócito
- Enzima CYP2E1: isoenzima do citocromo P450
CYP2E1 ↑ velocidade de biotransformação do paracetamol em NAPQI ↑ EROS portanto, essa enzima potencializa a toxicidade do paracetamol. 
- Essa enzima está presente em muitos xenobióticos e no etanol.
Alcoolistas são vulneráveis aos efeitos hepatotóxicos do paracetamol em doses terapêuticas porque o etanol induz a atividade da enzima CYPE1. 
- Teoria two hit (modelo de 2 passos): “marca” o hepatócito para posteriores danos destrutivos por espécies reativas de nitrogênio. 
fármaco P450 aductos ( agem como antígenos) ativação do s. imune formação de anticorpos ligação de anticorpos a aductos
- Enzima CYP3A: tbm isoenzima CP450 
Regeneração:
- o fígado tem elevada capacidade de regeneração.
- Dano celular proliferação de células hepáticas maduras capaz de restaurar a massa original do fígado
- O reparo tecidual segue a relação dose-resposta até um limite em que a severidade do dano inibe a proliferação de células.
Inflamação e respostas imunes:
- A migração de neutrófilos, linfócitos e outras células inflamatórias para as regiões lesadas do fígado é característica da hepatotoxicidade. 
- Hepatite: lesão do hepatócito por qualquer dano em que a morte celular está associada com um influxo de células inflamatórias
- As células inflamatórias, em geral, facilitam a remoção benéfica de de células hepáticas lesadas. Contudo, podem ocorrer efeitos prejudiciais. 
- neutrófilos ativados liberam proteases citotóxicas e EROS para o meio
- Diclofenaco (AINE): a bioativação hepática desse fármaco leva a formação de múltiplos aductos, que podem se localizar em proteínas da membrana do hepatócitoem que o reconhecimento pelos anticorpos é viável.
Ativação de células sinusoidais:
- Célula imune presente no sinusoide hepático
- A ativação dessa célula é visto como um fator primário ou secundário em lesão induzida por substâncias químicas:
1. células de Kupffer e células de Ito exibem morfologia ativada após exposição aguda e crônica a hepatotoxicantes. 
2. Pré-tratamentos que ativam ou inativam as células de Kupffer modulam a extensão do dano produzido pelos toxicantes clássicos. 
3. Células de Kupffer ativadas secretam citotoxinas solúveis ERN e EROS
4. Exposição aguda ou crônica a álcool direta ou indiretamente afeta as células sinusoidais.
Lesão mitocondrial:
- DNA mitocondrial codificação de proteínas da cadeia de transporte de elétrons da mitocôndria.
- Fármacos análogos a nucleosídeos usados na terapia de hepatite B e aids dano direto no DNA mitocondrial incorporação da base análoga ou finalização antecipada da cadeia de polipeptídeos código alterado dano mitocondrial hepático 
- Exemplo: abuso de álcool dano mitocondrial pelo desequilíbrio da relação bioativação/detoxificação para etanol, levando 
a um acúmulo de seu metabólito ativo, o acetaldeído, dentro da mitocôndria, uma vez que a aldeído desidrogenase mitocondrial é a principal enzima envolvida na detoxificação do acetaldeído. 
- A bioativação de grandes quantidades de etanol pela álcool desidrogenase impede a reação de detoxificação, pois as duas enzimas requerem o cofator comum NAD (nicotinamida adenina dinucleotídeo) que está depletado. Qualquer tipo de alteração induzida pelo etanol que aumente a permeabilidade da cadeia de transporte mitocondrial levaria a um aumento da liberação de EROS capaz de atacar os constituintes circundantes da mitocôndria.
Lesão hepática idiossincrática: 
- Evento adverso raro mas potencialmente grave, imprevisível, não relacionadas à dose. 
- Tais reações são a principal causa para a reprovação de fármacos submetidos a ensaios clínicos e a principal razão para notificação ao sistema de farmacovigilância, indicação de uso restrito ou mesmo suspensão comercial de medicamentos. 
- Pode ser observado após a exposição a medicamentos fitoterápicos e suplementos alimentares. 
- Causa provável dessa patologia: combinação de genes imperfeitos + eventos adversos. 
 	
● Fármacos sedativo-hipnóticos
- Fármacos que tem a capacidade de produzir sedação (com alívio concomitante da ansiedade) ou de incentivar o sono.
- Um fármaco sedativo (ansiolítico) deve reduzir a ansiedade e exercer um efeito calmante. O grau de depressão do SNC produzido por um sedativo deve ser o mínimo compatível com sua eficácia terapêutica. 
- Um fármaco hipnótico deve produzir sonolência e estimular o início e a manutenção de um estado de sono. Os efeitos hipnóticos envolvem uma depressão mais pronunciada do SNC do que a sedação, o que pode ser obtido com muitos fármacos pertencentes a essa classe, simplesmente pelo aumento da dose.
- A depressão da função do SNC graduada e dependente da dose constitui uma característica da maioria dos fármacos sedativo-hipnóticos. Entretanto, cada fármaco difere na relação entre a dose e o grau de depressão do SNC.
A inclinação linear para o fármaco A é típica de muitos dos agentes sedativo-hipnóticos mais antigos, incluindo os barbitúricos e os álcoois. No caso dessas substâncias, um aumento da dose acima do necessário para produzir hipnose pode levar a um estado de anestesia geral. Em doses ainda mais altas, esses sedativo-hipnóticos podem deprimir os centros respiratório e vasomotor no bulbo, levando ao coma e à morte. 
O desvio de uma relação dose-resposta linear (fármaco B), exigem incrementos proporcionalmente maiores da dose para obter uma depressão do SNC mais profunda do que a hipnose. Este parece ser o caso dos benzodiazepínicos e de alguns hipnóticos mais recentes.
▪ Classificação química
- A maioria dos benzodiazepínicos contém um grupo carboxamida na estrutura em anel heterocíclica de sete membros. 
- É necessário um substituinte eletronegativo na posição 7, como um grupo halogênico ou nitro, para a atividade sedativo-hipnótica.
- Exemplos de benzodiazepínicos: Diazepam, Lorazepam, Flurazepam, entra outros.
 → amidas derivadas de ácidos carboxílicos
- O ácido barbitúrico é a 2,4,6-trioxoexaidropirimidina. Esse composto carece de atividade depressora central, mas a presença de grupos alquila (grupos derivados da remoção de um ou mais átomos de H de um hidrocarboneto saturado) e arila (grupos derivados dos hidrocarbonetos aromáticos que perderam um H) na posição cinco confere atividade sedativo-hipnótica e às vezes outras atividades.
- Exemplo de barbitúricos: Fenobarbital, Pentobarbital e Secobarbital.
- A glutetimida e o meprobamato possuem uma estrutura química distinta, porém são praticamente equivalentes aos barbitúricos nos seus efeitos farmacológicos.
- A classe dos sedativo-hipnóticos também inclui compostos de estrutura química mais simples, incluindo o etanol e o hidrato de cloral.
- Outros fármacos com novas estruturas químicas para uso em transtornos do sono. O zolpidem, uma imidazopiridina, a zaleplona, uma pirazolopirimidina, e a eszopiclona, uma ciclopirrolona.
- Outras classes de fármacos que exercem efeitos sedativos incluem os antipsicóticos e muitos agentes antidepressivos.
- Certos agentes anti-histamínicos causam sedação, mas também costumam exercer efeitos pronunciados sobre o SNP. 
▪ Farmacocinética
▫ Absorção e distribuição
- As taxas de absorção oral dos sedativo-hipnóticos diferem, dependendo de vários fatores, incluindo lipofilicidade.
- Os barbitúricos e outros sedativo-hipnóticos mais antigos, bem como os hipnóticos mais recentes (eszopiclona, zaleplona, zolpidem), são, em sua maioria, absorvidos rapidamente no sangue após administração oral.
- A lipossolubilidade desempenha um importante papel na determinação da taxa de penetração de determinado sedativo- hipnótico no SNC.
- Todos os sedativo-hipnóticos atravessam a barreira placentária durante a gravidez. Se forem administrados durante o período pré-parto, podem contribuir para a depressão das funções vitais do recém-nascido. Os agentes sedativo-hipnóticos também são detectáveis no leite materno e podem exercer efeitos depressores no lactente amamentado pela mãe.
▫ Biotransformação
- A transformação metabólica em metabólitos mais hidrossolúveis é necessária para a depuração dos sedativo-hipnóticos do corpo.
- Os sistemas enzimáticos microssômicos de metabolismo dos fármacos no fígado são de suma importância nesse aspecto, de modo que a meia-vida de eliminação desses fármacos depende principalmente da taxa de sua transformação metabólica.
1. Benzodiazepínicos (BZ)
- O metabolismo hepático é responsável pela depuração de todos os BZ.
- A maioria dos BZ sofre oxidação microssômica (reações de fase I), incluindo N-desalquilação e hidroxilação alifática catalisada por isozimas do citocromo P450, especialmente a CYP3A4.
- Subsequentemente, os metabólitos são conjulgados (reações de fase II) para formar glicuronídeos, que são excretados na urina.
- Todavia, muitos metabólitos de fase I dos BZ são farmacologicamente ativos, alguns com meias-vidas longas. 
- Os BZ com o fármaco original ou os metabólitos ativos apresentando meias-vidas longas têm, previsivelmente, mais tendência a causar efeitos cumulativos (como a sonolência excessiva) com a administração de múltiplas doses. 
- O metabolismo de vários BZ de uso comum (diazepam, midazolam, triazolam) é afetado por inibidores e indutores das isozimas P450 hepáticas.
2. Barbitúricos
- Com exceção do fenobarbital, apenas uma quantidade insignificante dos barbitúricos é excretada em sua forma inalterada.
- As principais vias metabólicas envolvem a oxidaçãopor enzimas hepáticas, formando alcoóis, ácidos e cetonas, que aparecem na urina sob a forma de conjugados glicuronídeos.
- Nos seres humanos, a taxa global de metabolismo hepático depende de cada fármaco em particular, porém costuma ser lenta (com exceção dos tiobarbitúricos).
- As meias-vidas de eliminação do secobarbital e do pentobarbital variam de 18 a 48 horas em diferentes indivíduos. A meia-vida de eliminação do fenobarbital nos seres humanos é de 4 a 5 dias. 
- A administração de múltiplas doses desses fármacos pode levar a efeitos cumulativos.
▫ Excreção
- Os metabólitos hidrossolúveis dos sedativo-hipnóticos, que são formados, em sua maior parte, pela conjugação de metabólitos de fase I, são excretados principalmente pelo rim.
- Na maioria dos casos, as alterações da função renal não exercem efeito pronunciado sobre a eliminação dos fármacos originais. - O fenobarbital é excretado até certo grau (20 a 30% nos seres humanos) de modo inalterado na urina, e a sua taxa de eliminação pode ser significativamente aumentada pela alcalinização da urina. Isso se deve, em parte, a um aumento da ionização em pH alcalino, visto que o fenobarbital é um ácido fraco.
-> Fatores que afetam o bioprocessamento
- Em pacientes muito idosos e naqueles com doença hepática grave, a meia-vida de eliminação desses fármacos com frequência está aumentada de modo significativo. Nesses casos, a administração de múltiplas doses normais desses sedativo- hipnóticos pode resultar em efeitos excessivos sobre o SNC.
- A atividade das enzimas microssômicas hepáticas envolvidas no metabolismo de fármacos pode estar aumentada em pacientes expostos por longo período a certos sedativo-hipnóticos mais antigos (indução enzimática).
- O aumento da biotransformação de outros agentes farmacológicos em consequência da indução enzimática por barbitúricos constitui um mecanismo potencial subjacente às interações medicamentosas.
▪ Farmacodinâmica dos benzodiazepínicos, barbitúricos e hipnóticos mais recentes
▫ Farmacologia molecular do receptor de GABAA
- Os BZ, os barbitúricos, o zolpidem, a zaleplona, a eszopiclona e muitos outros fármacos ligam-se a componentes moleculares do receptor de GABAA presente nas membranas neuronais do SNC. 
- Esse receptor, que atua como canal iônico de cloreto, é ativado pelo neurotransmissor inibitório GABA.
- O receptor de GABAA é uma glicoproteína heteroligomérica que consiste em cinco ou mais subunidades que atravessam a membrana. Múltiplas formas das subunidades α, β e γ estão dispostas em diferentes combinações pentaméricas, de modo que os receptores de GABAA exibem heterogeneidade molecular. O GABA parece interagir em dois sítios entre as subunidades α e β, deflagrando a abertura dos canais de cloreto, com consequente hiperpolarização da membrana. A ligação dos BZ e dos fármacos hipnóticos mais recentes, como o zolpidem, ocorre em um único local, entre as subunidades α e γ, facilitando o processo de abertura dos canais iônicos de cloreto. O antagonista dos BZ, o flumazenil, também liga-se a esse sítio e pode reverter os efeitos hipnóticos do zolpidem. 
 
- Os barbitúricos ligam-se também a múltiplas isoformas do receptor de GABAA, porém em sítios diferentes daqueles com os quais os benzodiazepínicos interagem.
- Ao contrário dos BZ, o zolpidem, a zaleplona e a eszopiclona ligam-se mais seletivamente, visto que esses fármacos só interagem com isoformas do receptor de GABAA que contêm subunidades α1.
- A heterogeneidade dos receptores de GABAA pode constituir a base molecular para as ações farmacológicas variadas dos BZ e de fármacos relacionados.
- Em contraste com o GABA, os BZ e outros sedativo-hipnóticos exibem baixa afinidade pelos receptores de GABAB, que são ativados pelo fármaco espasmolítico, o baclofeno. 
▫ Neurofarmacologia
- O GABA (ácido γ-aminobutírico) é um importante neurotransmissor inibitório do SNC.
- Acredita-se que os BZ potencializam a inibição GABAérgica em todos os níveis do neuroeixo, incluindo a medula espinal, o hipotálamo, o hipocampo, a substância negra, o córtex cerebelar e o córtex cerebral.
- Os BZ parecem aumentar a eficiência da inibição sináptica GABAérgica. Eles não substituem o GABA, mas parecem potencializar seus efeitos de modo alostérico (através de mudança conformacional), sem ativar diretamente os receptores de GABAA ou abrir os canais de cloreto associados. O aumento da condutância dos íons cloreto, induzido pela interação dos BZ com o GABA, assume a forma de um aumento da frequência de eventos de abertura dos canais.
- Os barbitúricos também facilitam as ações do GABA em múltiplos locais do SNC; todavia, diferentemente dos BZ, parecem aumentar a duração de abertura dos canais de cloreto regulados pelo GABA. 
- Em altas concentrações, os barbitúricos também podem ser GABAmiméticos, ativando diretamente os canais de cloreto.
- Os barbitúricos são menos seletivos do que os BZ nas suas ações, visto que também deprimem as ações do neurotransmissor excitatório, o ácido glutâmico, por meio de sua ligação ao receptor de AMPA.
- Os barbitúricos também exercem efeitos sobre as membranas não sinápticas, paralelamente a seus efeitos sobre a neurotransmissão do GABA e do glutamato.
- Essa multiplicidade de locais de ação dos barbitúricos pode constituir a base de sua capacidade de induzir anestesia cirúrgica completa e de seus efeitos depressores centrais mais pronunciados (que resultam em sua baixa margem de segurança), em comparação com os BZ e os hipnóticos mais recentes.
▫ Ligantes dos sítios de ligação dos benzodiazepínicos
- Os componentes da macromolécula do receptor de GABAA-canal iônico de cloreto que atuam como sítios de ligação dos benzodiazepínicos exibem heterogeneidade.
- Foram relatados três tipos de interações ligante-receptor de benzodiazepínicos:
◊ Os agonistas facilitam as ações do GABA, e isso ocorre em múltiplos sítios de ligação de BZ no caso dos benzodiazepínicos. Os não benzodiazepínicos zolpidem, zaleplona e eszopiclona são agonistas seletivos nos sítios de BZ que contêm uma subunidade α1.
◊ Os antagonistas são exemplificados pelo derivado BZ sintético, o flumazenil, que bloqueia as ações dos BZ, da eszopiclona, da zaleplona e do zolpidem, mas não antagoniza as ações dos barbitúricos, do meprobamato ou do etanol.
◊ Os agonistas inversos atuam como moduladores alostéricos negativos (reduz a afinidade da enzima pelo substrato e, assim, diminui a velocidade da reação) da função do receptor de GABA. Sua interação com sítios de BZ no receptor de GABAA pode produzir ansiedade e convulsões, uma ação que foi demonstrada para vários compostos, particularmente as β-carbolinas, como o n-butil-β-carbolina-3-carboxilato (β-CCB). Além de suas ações diretas, essas moléculas podem bloquear a ligação e os efeitos dos benzodiazepínicos.
Além dos BZ, dos barbitúricos e dos hipnóticos mais recentes (p. ex., zolpidem), muitos outros fármacos com efeitos sobre o SNC podem modificar a função desse importante receptor ionotrópico, incluindo o álcool e certos anestésicos intravenosos (etomidato, propofol), além do tiopental.
▫ Efeitos em nível orgânico
◊ Sedação
- Os BZ, os barbitúricos e a maioria dos fármacos sedativo-hipnóticos mais antigos exercem efeitos calmantes, com redução concomitante da ansiedade em doses relativamente baixas.
- Entretanto, na maioria dos casos, as ações ansiolíticas dos sedativo-hipnóticos são acompanhadas de alguns efeitos depressores sobre as funções psicomotoras e cognitivas.
- Os BZ e os fármacos sedativo-hipnóticos mais antigos são capazes de desinibir comportamento previamente suprimido e isso pode estar relacionado com os efeitos de desinibição comportamental dos sedativo-hipnóticos, incluindo euforia, comprometimentodo discernimento e perda do autocontrole, que podem ocorrer com doses na faixa daquelas usadas para o tratamento da ansiedade.
- Os benzodiazepínicos também exercem efeitos amnésicos anterógrados dependentes da dose (incapacidade de lembrar eventos que ocorrem durante a duração de ação do fármaco).
◊ Hipnose
- Por definição, todos os sedativo-hipnóticos induzem o sono quando administrados em doses altas o suficiente. 
- Os efeitos dos sedativo-hipnóticos sobre os estágios do sono dependem de diversos fatores, incluindo o fármaco específico, a dose e a frequência de sua administração.
- Os efeitos gerais dos benzodiazepínicos e dos sedativo-hipnóticos mais antigos sobre os padrões do sono normal são os seguintes: (1) a latência até o início do sono é reduzida (tempo até adormecer); (2) a duração do estágio 2 do sono NREM aumenta; (3) a duração do sono REM diminui; e (4) a duração do estágio 4 do sono NREM de ondas lentas é reduzida. Todos os hipnóticos mais recentes diminuem a latência até o sono persistente.
- O início mais rápido do sono e o prolongamento do estágio 2 representam, presumivelmente, efeitos úteis do ponto de vista clínico.
- A interrupção deliberada do sono REM provoca ansiedade e irritabilidade, seguidas de aumento de rebote do sono REM no final do tratamento.
- Apesar de possíveis reduções do sono de ondas lentas, não há qualquer relato de distúrbio na secreção dos hormônios hipofisários ou suprarrenais quando barbitúricos ou benzodiazepínicos são usados como hipnóticos. 
- A administração de sedativo-hipnóticos por mais de 1 a 2 semanas resulta em alguma tolerância a seus efeitos sobre os padrões de sono.
◊ Anestesia
- Alguns sedativo-hipnóticos, quando administrados em altas doses, deprimem o SNC até o ponto conhecido como estágio III de anestesia geral.
- Entre os barbitúricos, o tiopental e o metoexital são muito lipossolúveis, penetrando rapidamente no tecido cerebral após administração intravenosa, uma característica que favorece seu uso para indução da anestesia. A rápida redistribuição tecidual (mas não a rápida eliminação) responde pela curta duração de ação desses fármacos, o que constitui uma característica útil na recuperação da anestesia.
- Os benzodiazepínicos (incluindo o diazepam, o lorazepam e o midazolam) são usados por via intravenosa na anestesia, frequentemente em associação com outros agentes. 
◊ Efeitos anticonvulsivantes
- Muitos sedativo-hipnóticos são capazes de inibir o desenvolvimento e a propagação da atividade elétrica epileptiforme no SNC.
◊ Relaxamento muscular 
- Alguns sedativo-hipnóticos, em particular membros dos grupos dos carbamatos (p. ex., meprobamato) e dos benzodiazepínicos, exercem efeitos inibitórios sobre os reflexos polissinápticos e sobre a transmissão internuncial (neuronio de associação) e, em altas doses, também podem deprimir a transmissão na junção neuromuscular esquelética.
◊ Efeitos sobre a respiração e a função cardiovascular
- Em doses hipnóticas administradas a pacientes sadios, os efeitos dos sedativo-hipnóticos sobre a respiração são comparáveis às alterações observadas durante o sono natural.
- Entretanto, mesmo em doses terapêuticas, os sedativo-hipnóticos podem produzir depressão respiratória significativa em pacientes com doença pulmonar. Os efeitos sobre a respiração estão relacionados com a dose, e a depressão do centro respiratório medular constitui a causa habitual de morte por superdosagem de sedativo-hipnóticos.
- Nos estados de hipovolemia, na insuficiência cardíaca e em outras doenças que comprometem a função cardiovascular, os agentes sedativo-hipnóticos, quando administrados em doses normais, podem causar depressão cardiovascular, provavelmente em consequência de suas ações sobre os centros vasomotores medulares.
- Em doses tóxicas, tanto a contratilidade do miocárdio quanto o tônus vascular podem ser deprimidos por efeitos centrais e periféricos, resultando em colapso circulatório.
▪ Tolerância e dependência
- A tolerância (diminuição da responsividade a determinado fármaco após exposição repetida) constitui uma característica comum do uso dos sedativo-hipnóticos, podendo levar à necessidade de aumentar a dose requerida para manter uma melhora sintomática ou para promover o sono.
- Pode ocorrer tolerância cruzada parcial entre os sedativo-hipnóticos com o etanol.
- As propriedades desejáveis percebidas de alívio da ansiedade, euforia, desinibição e promoção do sono levaram ao uso compulsivo e incorreto de praticamente todos os agentes sedativo-hipnóticos.
- As consequências do uso abusivo desses agentes podem ser definidas em termos tanto psicológicos quanto fisiológicos.
- O componente psicológico pode, no início, equivaler a padrões simples de comportamento neurótico. 
- Quando o padrão de uso dos sedativo-hipnóticos torna-se compulsivo, surgem complicações mais graves, incluindo dependência e tolerância.
- A dependência pode ser descrita como uma alteração do estado fisiológico, que exige a administração contínua do fármaco para impedir o aparecimento de uma síndrome de abstinência. No caso dos sedativo-hipnóticos, essa síndrome caracteriza-se por estados de ansiedade aumentada, insônia e excitabilidade do SNC, que podem progredir para convulsões. 
- Os sedativo-hipnóticos — incluindo os benzodiazepínicos — são, em sua maioria, capazes de produzir dependência quando usados por longo período.
- Quando são usadas doses mais altas de sedativo-hipnóticos, a interrupção abrupta do fármaco resulta em sinais mais graves de abstinência.
- As diferenças na gravidade dos sintomas de abstinência de sedativo-hipnóticos específicos estão relacionadas, em parte, com a sua meia-vida, visto que os fármacos com meias-vidas longas são eliminados de modo lento o suficiente para produzir abstinência gradual, com poucos sintomas físicos.
▪ Farmacologia clínica dos sedativo-hipnóticos
Ansiedade
- A escolha de BZ para o tratamento da ansiedade baseia-se em vários princípios farmacológicos bem definidos: (1) rápido início de ação; (2) índice terapêutico relativamente alto, além da disponibilidade do flumazenil para o tratamento da superdosagem; (3) baixo risco de interações medicamentosas com base na indução das enzimas hepáticas; e (4) efeitos mínimos sobre as funções cardiovasculares ou autônomas.
- As desvantagens dos BZ incluem risco de dependência, depressão das funções do SNC e efeitos amnésicos. Além disso, os BZ exercem depressão aditiva do SNC quando administrados com outras substâncias, incluindo o etanol.
- Deve-se prescrever uma dose que não comprometa a atividade mental ou as funções motoras durante as horas de vigília → estratégia: administrar a maior parte da dose diária ao deitar, com o uso de doses menores durante o dia.
- As prescrições devem ser feitas por curtos períodos, visto que existe pouca justificativa para um tratamento a longo prazo (definido como o uso de doses terapêuticas durante dois meses ou mais).
Transtornos do sono
- As terapias não farmacológicas úteis para problemas do sono incluem dieta e exercícios físicos apropriados, evitar estimulantes antes de deitar, assegurar um ambiente confortável para dormir e recolher-se na mesma hora todas as noites. Todavia, em alguns casos, o paciente irá necessitar de um sedativo-hipnótico por um período limitado.
- A interrupção abrupta de muitos fármacos dessa classe pode resultar em insônia de rebote.
- Os BZ podem causar uma diminuição dependente da dose do sono REM e do sono de ondas lentas, embora em menor grau do que os barbitúricos. 
- O fármaco selecionado deve proporcionar um sono de início bastante rápido (diminuição da latência até o sono) e de duração suficiente, com efeitos de “ressaca” mínimos, como sonolência,disforia e depressão mental ou motora no dia seguinte.
- A sedação diurna é mais comum com os BZ que apresentam taxas lentas de eliminação (p. ex., lorazepam) e com aqueles que sofrem biotransformação em metabólitos ativos (p. ex., flurazepam, quazepam). 
- Se os BZ forem usados à noite, pode ocorrer tolerância, podendo levar a aumentos da dose pelo paciente para produzir o efeito desejado. 
- Ocorre certo grau de amnésia anterógrada com todos os BZ usados como hipnóticos.
▪ Toxicologia clínica dos sedativo-hipnóticos
- Muitos dos efeitos colaterais comuns dos sedativo-hipnóticos resultam da depressão do SNC relacionada com a dose.
- A administração de doses relativamente baixas pode produzir sonolência, comprometimento do discernimento e diminuição das habilidades motoras, algumas vezes com impacto significativo sobre a capacidade de dirigir veículos, o desempenho no trabalho e as relações pessoais.
- Os BZ podem causar amnésia anterógrada significativa relacionada com a dose, podendo também comprometer de modo significativo a capacidade de aprender novas informações, particularmente as que envolvem processos cognitivos que exigem esforço, enquanto preservam a lembrança da informação previamente aprendida.
- Como os pacientes idosos são mais sensíveis aos efeitos dos sedativo-hipnóticos, a administração de doses aproximadamente iguais à metade daquelas usadas em adultos mais jovens é mais segura e, em geral, igualmente efetiva. A causa reversível mais comum de estados confusionais nos indivíduos idosos consiste no uso excessivo de sedativo-hipnóticos.
- Em doses mais altas, a toxicidade pode manifestar-se na forma de letargia ou de estado de exaustão ou, alternativamente, como sintomas equivalentes aos da intoxicação por etanol. 
- O aumento da sensibilidade aos fármacos sedativo-hipnóticos é mais comum em pacientes com doença cardiovascular, doença respiratória ou comprometimento hepático, bem como em pacientes idosos.
- Em caso de toxicidade grave, a depressão respiratória em decorrência das ações centrais do fármaco pode ser complicada pela aspiração do conteúdo gástrico no paciente não atendido — uma ocorrência ainda mais provável na presença de etanol. A depressão cardiovascular causa mais complicação à reanimação bem-sucedida.
- O uso do flumazenil na superdosagem de benzodiazepínicos precisa ser acompanhado de monitoração adequada e suporte da função respiratória, pois sua duração de ação é curta e seu antagonismo da depressão respiratória é imprevisível.
- Com o uso crônico de sedativo-hipnóticos, particularmente se as doses forem aumentadas, pode surgir um estado de dependência.
- Os sintomas de abstinência variam desde inquietação, ansiedade, fraqueza e hipotensão ortostática até reflexos hiperativos e convulsões generalizadas. Em geral, esses sintomas são mais graves após a interrupção de sedativo-hipnóticos com meias-vidas mais curtas.
- A dependência cruzada, definida como a capacidade de um fármaco de suprimir os sintomas de abstinência produzidos pela interrupção de outro fármaco, é muito acentuada entre os sedativo-hipnóticos → utilizados no tratamento dos estados de abstinência (como o etanol).
▪ Interações medicamentosas 
- As interações medicamentosas mais comuns que envolvem os sedativo-hipnóticos consistem em interações com outros agentes depressores do SNC, resultando em efeitos aditivos (ex. uso concomitante com bebidas alcoólicas)
- Pode ter utilidade terapêutica quando esses fármacos são usados como adjuvantes na prática anestésica.