Intoxicação Medicamentosa

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Maria Eduarda Teixeira Sepúlveda 1
CONCEITUAR INTOXICAÇÃO E INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA:
Intoxicação medicamentosa consiste nos sinais e sintomas produzidos por um medicamento ingerido
acima das dosagens aceitas como terapêuticas. As intoxicações medicamentosas podem ser classificadas
em agudas ou crônicas e cada droga irá apresentar um sinal e sintomas especifico, de acordo com as suas
características, incluindo a toxicocinética e dinâmica. Os efeitos tóxicos locais dependem do contato e
tamanho da dose e o sistêmico d absorção, distribuição, biotransformação e excreção.
A maior parte destas intoxicações ocorre em faixas etárias mais jovens (1 a 4 anos) principalmente em
acidentes domésticos. É preciso destacar que outra causa importante de intoxicação por medicamentos é a
tentativa de suicídio.
As intoxicações podem ser divididas em 4 grupos de acordo com o seu estado fisiológico, sendo elas a
excitação, depressão, mista ou normal.
Interação medicamentosa: é o evento clinico em que os efeitos de um fármaco são alterados pela presença
de outro fármaco, substância ou agente químico, sendo considerado uma causa comum de efeito adverso.
Os medicamentos podem agir de forma independente ou interagir entre si, podendo aumentar ou diminuir
o efeito terapêutico ou toxico do outro. Ex: uso de varfarina podem ter sangramento se passarem a usar
AINE se m reduzir a dose do anticoagulante.
MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTITÉRMICOS E ANALGÉSICOS, COMO O
PARACETAMOL(AMINOFENO):
O paracetamol (N-acetil-p-aminofenol, ou APAF) inibe a síntese das PGs no SNC. Isso explica suas
propriedades antipiréticas e analgésicas. O paracetamol exerce menor efeito sobre as cicloxigenases nos
tecidos periféricos devido à inativação periférica, o que contribui para a sua fraca atividade
antinflamatória. Esse fármaco não afeta a função plaquetária nem aumenta o tempo de sangramento. O
paracetamol não é considerado um AINE.
O paracetamol é rapidamente absorvido no TGI supeior. Nas células luminais dos intestinos e nos
hepatócitos, ocorre significativa biotransformação de primeira passagem. Em circunstâncias normais, o
paracetamol é conjugado no fígado, formando metabólitos glicuronizados ou sulfatados inativos. Uma
parte do paracetamol é hidroxilada, gerando N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI), um metabólito
altamente reativo que pode reagir com grupos sulfidrila e causar lesão hepática. Em dosagens normais de
paracetamol, a NAPQI reage com o grupo sulfidrila da glutationa, que é produzida no fígado, formando
uma substância não tóxica. O paracetamol e seus metabólitos são excretados na urina.
A maior parte é metabolizada por conjugação com sulfato ou glicuronato em derivados não tóxicos, como
já visto acima. No entanto, uma pequena proporção (aproximadamente 8–10%) é metabolizada por uma
enzima citocromo P450 específica, CYP2E1, para produzir um intermediário altamente reativo,
N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI). Esse metabólito reativo pode ser metabolizado pela conjugação
para formar conjugados atóxicos de ácido mercaptúrico, desde que a glutationa esteja presente na célula
hepática. Quando uma dose excessiva de paracetamol é ingerida, a taxa de produção de NAPQI pode
exaurir as reservas existentes de glutationa e a capacidade do fígado para sintetizar glutationa. Nesse caso,
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a NAPQI liga-se de modo covalente aos grupos sulfidrila
nos hepatócitos, formando um complexo irreversível, que
pode resultar em necrose centrilobular aguda do fígado.
Visto que o paracetamol também é metabolizado nas
células dos túbulos renais, um processo similar pode
ocorrer nos rins, levando à lesão renal aguda. Geralmente
ocorre pouco dano renal na presença de dano hepático,
mas ocasionalmente o dano renal predomina e, raramente,
a lesão renal aguda pode ser a característica de
apresentação do envenenamento por paracetamol.
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DOSE TÓXICA DO PARACETAMOL
O limite terapêutico superior para um adulto, de 4 g ao dia em doses divididas (Adulto: 7,5 g a 10 g;
Crianças: Com menos de 6 anos: 200 mg/Kg; Crianças com mais de 6 anos: 150 mg/ Kg), é geralmente
aceito como seguro, mas as doses acima desse limite podem causar grave hepatotoxicidade e
possivelmente morte. No entanto, em razão da ampla variação no manejo metabólico do paracetamol pelo
corpo, dosagens excessivas muito maiores (>50 g) podem ter pouco efeito em alguns indivíduos,
produzindo somente uma pequena elevação nas atividades da aminotransferase plasmática.
Nas primeiras horas após a ingestão de uma dose excessiva de paracetamol, os sintomas podem ser
mínimos, a não ser que tenha sido tomada com outro fármaco, por exemplo em uma formulação composta
com dihidrocodeína. Pode haver mal-estar, náusea e vômito. Uma dose excessiva ainda maior pode causar
depressão da consciência ou acidose metabólica. Em 24 a 36 horas, pode haver dor no hipocôndrio
direito. As atividades da aminotransferase plasmática aumentarão nesse período, mas os valores de pico
são um precário indicador de prognóstico. O tempo de protrombina (ou a relação normalizada
internacional, INR) é um indicador de prognóstico confiável de hepatotoxicidade grave. Defeitos de
hipoglicemia e coagulação podem complicar a insuficiência hepática. Em aproximadamente 48 horas,
podem aparecer os primeiros sinais de encefalopatia hepática. A morte geralmente ocorre após cinco ou
seis dias.
♥ Fase 1 (até 24 horas): Assintomático ou com sintomas gastrintestinais: anorexia, náusea, vômito;
♥ Fase 2 (24 a 72 horas): Assintomático, mas á apresenta alterações de função hepática (TGO, TGP,
INR, TP);
♥ Fase 3 (72 a 96 horas): Necrose hepática: icterícia,
náuseas, vômitos, distúrbios de coagulação, IRA,
miocardiopatia, encefalopatia, confusão mental, coma e
óbito;
♥ Fase 4 (4 dias a 2 sem.): Recuperação hepática com
fibrose residual nos pacientes que sobrevivem.
A administração de um antídoto é mais importante do que o
esvaziamento do estômago ou a administração de carvão
ativado. Após uma única e aguda dose excessiva, um antídoto
deve ser administrado se a concentração plasmática de
paracetamol do paciente estiver no limite ou acima da faixa
terapêutica do nomograma. A necessidade de tratamento após
repetidas doses supraterapêuticas (dosagem excessiva
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escalonada) não pode ser avaliada com o uso do nomograma e as decisões de tratamento são baseadas na
dose ingerida e no
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peso
corporal
do
paciente. A acetilcisteína é o antídoto de escolha e a via intravenosa é o único método de tratamento
confiável em um paciente comatoso ou vomitando. Embora a eficácia da acetilcisteína diminua
consideravelmente com o tempo depois de transcorridas 12 horas da ingestão, a administração tardia
melhora o resultado até em pacientes com insuficiência hepática estabelecida. A acetilcisteína também
deve ser administrada se houver dúvida sobre a hora da dose excessiva ou se esta for desconhecida. Seu
principal efeito adverso são as reações anafilactoides, que respondem à administração de
anti-histamínicos e à descontinuação ou ao alentecimento da infusão.
Medidas de suporte
♥ Desobstruir vias aéreas e administrar oxigênio suplementar quando necessário;
♥ Monitorizar sinais vitais;
♥ Obter acesso venoso calibroso e coletar amostras biológicas para exames de rotina e toxicológicos;
♥ Hidratação adequada.
Descontaminação
Considerar a realização de lavagem gástrica e a administração de carvão ativado após uma ingestão
potencialmente tóxica. É mais eficaz quando realizados no prazo de 1 hora após a ingestão.
Antídoto: N- acetilcisteina (NAC)
♥ Deve ser administrado a qualquer paciente com risco de lesão hepática:
♥ Nível sérico de paracetamol acima da linha de possível toxicidade no Normograma RumackMatthew;
♥ História de ingestão de doses tóxicas e concentração não disponível ou tempo de ingestão
desconhecido;
♥ Iniciar NAC dentro das 8 primeiras horas após ingestão em pacientes com qualquer possível risco de
hepatotoxicidade;♥ Os pacientes com mais de 24 horas após a ingestão que têm níveis mensuráveis de paracetamol ou
evidências bioquímicas de hepatotoxicidade devem receber terapêutica com NAC até melhora da
função hepática, mantendo a última fase do protocolo por dias, se necessário.
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Apresentações de NAC disponíveis no Brasil: Fluimucil® (Zambon) - Ampolas com 300mg/3mL para
uso IV ou Envelopes granulados sabor laranja contendo 100, 200 ou 600 mg.
Medidas
de
eliminação
Não estão indicadas, pois a terapia com antídoto é suficiente.
Sintomáticos
♥ Em intoxicações leves, protetores de mucosa e antieméticos são suficientes;
♥ Transplante hepático: pode aumentar a sobrevivência nos casos de insuficiência hepática fulminante.
Vigilância
Os casos suspeitos de intoxicação devem ser notificados, de acordo com a Portaria MS/GM nº 204 de 17
de fevereiro de 2016 na Ficha de Investigação de Intoxicação Exógena-FIIE. Ver anexos I e II;
Se intoxicação confirmada, preencher campo 66 da FIIE como: º Intoxicação por derivados do 4
amino-fenol (paracetamol) – T 39.1.
BIOTRANSFORMAÇÃO HEPÁTICA – CITOCROMO P450
A maioria das biotransformações metabólicas ocorre em algum ponto entre a absorção do fármaco na
circulação geral e sua eliminação renal. Poucas transformações ocorrem no lúmen ou na parede intestinal.
Em geral, todas essas reações podem ser alocadas a uma de duas categorias principais chamadas de
reações de fase I e fase II.
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As reações de fase I geralmente convertem o
fármaco-mãe a um metabólito mais polar pela
introdução ou pelo desmascaramento de um
grupo funcional (–OH, –NH2, –SH). Com
frequência esses metabólitos são inativos,
embora, em alguns exemplos, a atividade seja
apenas modificada ou até ampliada.
Caso sejam polares o suficiente, os metabólitos
de fase I podem ser excretados de imediato.
Entretanto, muitos produtos de fase I não são
eliminados rapidamente e sofrem uma reação
subsequente na qual um substrato endógeno,
como ácido glicurônico, ácido sulfúrico, ácido acético ou um aminoácido, combina-se com o grupo
funcional recém-incorporado para formar um conjugado bastante polar. Essa conjugação ou reações
sintéticas são os marcos do metabolismo de fase II.
Embora cada tecido tenha alguma capacidade de metabolizar fármacos, o fígado é o principal órgão para
isso. Depois da administração oral, muitos fármacos são absorvidos intactos no intestino delgado e
transportados primeiramente pelo sistema porta ao fígado, onde passam por metabolismo extenso. Esse
processo é chamado de efeito de primeira passagem. Alguns fármacos administrados por via oral são
metabolizados de forma mais extensa no intestino que no fígado, ao passo que outros sofrem metabolismo
intestinal significativo. Assim, o metabolismo intestinal pode contribuir para o efeito geral de primeira
passagem, e os indivíduos com função hepática comprometida talvez dependam de forma crescente desse
metabolismo intestinal para eliminação de fármacos. Além disso, a parte inferior do intestino abriga
microrganismos intestinais capazes de muitas reações de biotransformação. Fármacos podem ser
metabolizados pelo ácido gástrico (p. ex., penicilina), por enzimas digestivas (p. ex., polipeptídeos como
a insulina) ou por enzimas da parede do intestino (p. ex., catecolaminas simpatomiméticas).
Muitas enzimas metabolizadoras de fármacos localizam-se nas membranas do retículo endoplasmático
lipofílico do fígado e de outros tecidos. Quando são isoladas por homogeneização e fracionamento da
célula, essas membranas lamelares tornam-se vesículas chamadas de microssomos. Os microssomos
retêm a maioria das características morfológicas e funcionais das membranas intactas, inclusive os
aspectos de superfície lisa e rugosa do retículo endoplasmático rugoso (salpicado de ribossomos) e liso
(sem ribossomos). Enquanto os microssomos rugosos tendem a ser dedicados à síntese de proteínas, os
lisos são ricos em enzimas responsáveis pelo metabolismo oxidante de fármacos. Em particular, contêm a
importante classe de enzimas conhecidas como oxidases de função mista (MFO) ou monoxigenases. A
atividade dessas enzimas requer tanto um agente redutor (fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida e
adenina [NADPH]) como oxigênio molecular; em uma reação típica, uma molécula de oxigênio é
consumida (reduzida) por molécula de substrato, com um átomo de oxigênio aparecendo no produto e o
outro na forma de água.
Nesse processo de oxidação-redução, duas enzimas microssômicas desempenham um papel-chave. A
primeira dessas é uma flavoproteína, a NADPH-citocromo P450 oxidorredutase (POR). Um mol dessa
enzima contém um mol de cada mononucleotídeo de flavina (FMN) e dinucleotídeo de flavina adenina
(FAD). A segunda enzima microssômica é uma hemoproteína chamada de citocromo P450, que serve
como oxidase terminal. De fato, a membrana microssômica abriga múltiplas formas dessa hemoproteína,
e essa multiplicidade é aumentada pela administração repetida ou exposição a produtos químicos
exógenos. O nome citocromo P450 (abreviado como P450 ou CYP) deriva das propriedades espectrais
dessa hemoproteína. Em sua forma reduzida (ferrosa), liga-se ao monóxido de carbono para formar um
complexo que absorve a luz de forma máxima em 450 nm. A relativa abundância de P450, em
comparação com a da redutase no fígado, contribui para fazer da redução do heme do P450 uma etapa
limitante de velocidade nas oxidações hepáticas de fármacos.
As oxidações microssômicas de fármacos requerem P450, P450-redutase, NADPH e oxigênio molecular.
De forma breve, o P450 oxidado (Fe+3) combina-se com um substrato de fármaco para formar um
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complexo binário (etapa 1). O NADPH doa um elétron à flavoproteína P450-redutase que, por sua vez,
reduz o complexo oxidado P450-fármaco (etapa 2). Um segundo elétron é introduzido a partir de NADPH
por meio da mesma P450-redutase, que serve para reduzir o oxigênio molecular e formar um complexo
oxigênio ativado-P450-substrato (etapa 3). Esse complexo, por sua vez, transfere oxigênio ativado ao
substrato do fármaco para formar o produto oxidado (etapa 4).
As potentes propriedades oxidantes desse oxigênio ativado permitem a oxidação de um grande número de
substratos. A especificidade de substrato é muito baixa nesse complexo enzimático. A alta
lipossolubilidade é o único aspecto estrutural comum da ampla variedade de fármacos e produtos
químicos não relacionados estruturalmente que servem como substratos nesse sistema. Contudo, em
comparação com muitas outras enzimas, inclusive da fase II, as P450 são catalisadores muito lentos, e
suas reações
de
biotransformação de fármacos são vagarosas.
INDUÇÃO DE ENZIMAS
Alguns dos substratos de fármacos quimicamente dissimilares do citocromo P450, com a administração
repetida, induzem a expressão de P450 pelo aumento da velocidade de sua síntese ou pela redução de sua
velocidade de degradação. A indução resulta em metabolismo de substrato acelerado e, em geral, em uma
diminuição da ação farmacológica do indutor e, também, de fármacos coadministrados. Contudo, no caso
de fármacos transformados em metabólitos reativos, a indução de enzimas pode exacerbar a toxicidade
mediada por metabólitos.
A síntese aumentada de P450 requer transcrição e translação aumentadas juntamente com aumento da
síntese de heme, seu cofator prostético. Um receptor citoplasmático (denominado AhR) de
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hidrocarbonetos aromáticos policíclicos já foi identificado. A translocação do complexo indutor-receptor
para dentro do núcleo, seguida por dimerização induzida por ligante com Arnt, uma proteína nuclear
estritamente relacionada, leva à ativação subsequente de elementos reguladores de genes CYP1A,
resultando em sua indução. Esse também é o mecanismo de indução de CYP1A por hortaliças crucíferas e
do inibidor da bomba de prótons, omeprazol. Mostrou-se, há pouco tempo, que um receptor pregnano X
(PXR), membro da família de receptores de hormôniosesteroides-retinoides-tireoidianos, medeia a
indução de CYP3A por vários produtos químicos no fígado e na mucosa intestinal.
Um receptor similar, o receptor constitutivo de androstano (CAR), foi identificado na classe de indutores
fenobarbitúricos considerados grandes e de estrutura diversa dos indutores de CYP2B6, CYP2C9 e
CYP3A4. O receptor α proliferador de peroxissomo (PPAR-α) é ainda outro receptor nuclear altamente
expresso no fígado e nos rins que usa fármacos redutores de lipídeos como ligantes. Em compatibilidade
com a sua função principal na regulação do metabolismo de ácidos graxos, o PPAR-α medeia a indução
de enzimas CYP4A, responsáveis pelo metabolismo de ácidos graxos, como o ácido araquidônico.
Note-se que, ao se ligar com seu ligante particular, PXR, CAR e PPAR-α, cada qual forma heterodímeros
com outro receptor nuclear, o receptor X retinoide (RXR), os quais ligam-se a elementos de resposta
dentro das regiões promotoras de genes P450 específicos, para induzir expressão de genes.
INIBIÇÃO DE ENZIMAS
Certos substratos de fármacos inibem a atividade enzimática do citocromo P450. Fármacos que contêm
imidazol, como cimetidina e cetoconazol, ligam-se fortemente ao ferro do heme P450 e reduzem com
efetividade o metabolismo de substratos endógenos (p. ex., testosterona) ou de outros fármacos
coadministrados, por meio de inibição competitiva. Antibióticos macrolídeos, como troleandomicina,
eritromicina e seus derivados, aparentam ser metabolizados por CYP3A a metabólitos que fazem
complexo com o heme do ferro do citocromo P450 e o tornam cataliticamente inativo. Outro composto
que atua por meio desse mecanismo é o inibidor pró-adifeno que se liga ao ferro do heme e inativa a
enzima de modo quase irreversível, assim inibindo o metabolismo de substratos potenciais. O antibiótico
cloranfenicol é metabolizado por CYP2B1 de forma que modifica a proteína P450 e, assim, também
inativa a enzima. Uma lista crescente desses inibidores suicidas - inativadores que atacam o heme ou a
metade proteica – inclui certos esteroides (etinilestradiol, noretisterona e espironolactona); fluroxeno;
alobarbital; os sedativos analgésicos como alilisopropilacetil-ureia, dietilpentenamida e etclorvinol;
bissulfeto de carbono; furanocumarinas do pomelo; ticlopidina e clopidogrel; ritonavir; e propiltiouracila.
TRATAMENTO PARA INTOXICAÇÃO MEDICAMENTOSA
Dentre os 17 estudos selecionados como amostra, quatro trataram sobre a intoxicação por paracetamol
(acetaminofeno). O suporte básico à vida foi o tratamento de primeira escolha citado pela maioria dos
artigos. Já a administração de antídotos foi descrita por nove autores, sendo a acetilcisteína, o flumazenil
e a naloxona os mais citados, os quais foram prescritos, respectivamente, em intoxicações por
paracetamol, benzodiazepínicos e opioides. Tratamentos relacionados à adsorção do fármaco também
foram descritos, tais como o uso do carvão ativado ou a lavagem gástrica, no entanto, sua aplicação é
limitada, visto que depende do tempo de ingestão do medicamento. A alcalinização da urina foi sugerida
para aumentar a excreção renal do fármaco por quatro autores, sendo o bicarbonato de sódio o composto
mais utilizado.
Antes mesmo de descobrir qual o medicamento envolvido na intoxicação, é de extrema importância um
exame físico inicial, de modo a estabilizar o paciente. Deve-se atentar às vias aéreas e à respiração, à
circulação sanguínea e ao déficit neurológico. A checagem dos sinais vitais, da pressão arterial, dos
batimentos cardíacos, da frequência respiratória, das pupilas, da temperatura e da oxigenação se fazem
essenciais nesse momento. É indicada a aplicação de glicose e de tiamina (vitamina B1) intravenosa em
pacientes inconsciente, visando evitar um quadro de hipoglicemia e um possível rebaixamento de
consciência.
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