Hemostasia, trombofilias e púrpuras

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hemostasia
introdução
A trombose venosa profunda (TVP) e a embolia pulmonar (EP) são manifestações da mesma entidade patológica, denominada tromboembolismo venoso (TEV)
Um êmbolo é qualquer material intravascular que migra do local original para ocluir um vaso distal. Embora o êmbolo possa ser um coágulo de sangue (trombo), gordura, ar, líquido amniótico ou tumor, a EP é geralmente causada por um trombo proveniente das veias profundas das pernas (trombose venosa profunda, TVP)
WONG, CHAUDHRY, 2013
WONG, CHAUDHRY, 2013
TROMBOFILIAS
DEFINIÇÃO
Refere-se à tendência ao desenvolvimento de trombose
Adquirida x hereditária
ZAGO, FALCÃO, PASQUINI, 2013
Trombofilias hereditárias - introdução
Mutações em genes que codificam proteínas da coagulação e anticoagulação  deficiências quantitativas, qualitativas (funcionais) ou ambas
Mutações podem envolver:
Ganho de função  mais comuns; menor risco
Perda de função  mais raras; maior gravidade
ZAGO, FALCÃO, PASQUINI, 2013
Trombofilias hereditárias - EPidemiologia
~ 50% TEV idiopático  fatores genéticos identificáveis
Situações clínicas sugestivas de trombofilia hereditária:
TEV idiopático, principalmente se em indivíduos com menos de 40 anos
TEV em locais não usuais (p. ex.: vasos hepáticos, mesentéricos, cerebrais e renais)
TEV recorrente
Purpura fulminans neonatal ou adulto
Necrose de pele induzida por cumarínico
ZAGO, FALCÃO, PASQUINI, 2013
Trombofilias hereditárias - Deficiências dos anticoagulantes naturais
Antitrombina (AT):
AD
Mutações associadas ao sítio de ligação com a heparina  menor risco
deficiência homozigótica  incompatível com a vida
PC e PS:
AD
Homozigose e dupla heterozigose  purpura fulminans
ZAGO, FALCÃO, PASQUINI, 2013
Trombofilias hereditárias - fator V Leiden
Variante do FV (Arg506Gln)
90-95% dos casos de resistência à Pca
Risco 5 vezes maior de desenvolver um primeiro TEV
Causa mais comum de TH nos países do hemisfério norte
ZAGO, FALCÃO, PASQUINI, 2013
Trombofilias hereditárias - Protrombina G20210A
Segunda causa mais prevalente de TH
A mutação está na região 3’ não traduzida da protrombina e, portanto, não altera a estrutura da proteína, mas causa aumento da produção de protrombina (fator II). Os indivíduos com esta mutação estão em risco 2-4 vezes maior de desenvolver um primeiro TEV
ZAGO, FALCÃO, PASQUINI, 2013
Trombofilias hereditárias - diagnóstico
Avaliação inicial: HMG, TP, TTPa, TT, função renal e hepática
Testes funcionais para AT e PC
Teste antigênico para PS livre
Resquisa de RPCa (e se positiva, análise genética para FV Leiden)
Análise genética da mutação da PT G20210A
ZAGO, FALCÃO, PASQUINI, 2013
Trombofilias hereditárias – profilaxia primária
Situações de risco: gravidez, puerpério e pré-operatório de grandes cirurgias
ZAGO, FALCÃO, PASQUINI, 2013
Trombofilias adquiridas - introdução
Síndrome antifosfolípide (SAF)
Malignidades e outras doenças clonais
Pós-operatório
Doenças reumatológicas
Gestação
Tratamento hormonal estrogênico
Cateter venoso central (CVC)
Agentes terapêuticos
ZAGO, FALCÃO, PASQUINI, 2013
Trombofilias adquiridas - SAF
AVCI e < 50 anos  20% anticorpos antifosfolípides positivos; TEV  24%
Perdas gestacionais recorrentes  10 – 15% SAF
Primária  isolada
Secundária  associada com outras condições (principalmente, LES)
Anticoagulante ou inibidor lúpico
Anticorpos anticardiolipina
Anticorpos anti-β2 glicoproteína I
ZAGO, FALCÃO, PASQUINI, 2013
Trombofilias adquiridas - SAF
Ligação dos anticorpos antifosfolípides à célula endotelial  estado procoagulante
Ativação do complemento  mediadores da ativação plaquetária e endotelial
Ligação a serino-proteases da hemostasia
ZAGO, FALCÃO, PASQUINI, 2013
Trombofilias adquiridas - SAF
Eventos trombóticos arteriais ou venosos  AVCI, AIT, TVP
Complicações gestacionais  perdas fetais recorrentes no primeiro trimestre; óbitos fetais no segundo ou terceiro trimestre; pré-eclampsia grave com parto prematuro antes da 34ª semana gestacional
Doença valvular cardíaca  insuficiência da valva mitral	
Rim  microangiopatia trombótica  HA, proteinúria, insuficiência renal
Livedo reticular  25%
ZAGO, FALCÃO, PASQUINI, 2013
Trombofilias adquiridas - SAF
ZAGO, FALCÃO, PASQUINI, 2013
ZAGO, FALCÃO, PASQUINI, 2013
Trombofilias adquiridas - SAF
Recomenda-se controle adequado da hipertensão arterial, dislipidemia e obesidade, além de evitar tabagismo e uso de estrogênios
SAF + evento trombótico venoso  anticoagulante oral (IRN 2 – 3)
+ evento vaso-oclusivo arterial ou recorrentes  tratamento combinado com INR entre 2 e 3 ou INR superior a 3?
Tempo  indefinidamente; exceção: perfil de anticorpos antifosfolípides de baixo risco e com fator desencadeante transitório (3 – 6 meses)
Assintomáticos + risco elevado (anticoagulante lúpico ou tripla positividade)  aspirina
ZAGO, FALCÃO, PASQUINI, 2013
Trombofilias adquiridas - MALIGNIDADES
TEV, CIVD (doenças onco-hematológicas, doença neoplásica disseminada), trombose arterial (tratamento quimioterápico, endocardite não bacteriana)
TEV  maior complicação do câncer (até 20% dos pacientes)
Maior risco:
Pâncreas, estômago, útero, rins, pulmão, primário de cérebro e malignidades hematológicas
Estadio avançado
Primeiros 3 meses após o diagnóstico da doença neoplásica
Tratamento quimioterápico  ↑ 2 a 6x (platina, talidomida, agentes antiangiogênicos, cateteres)
ZAGO, FALCÃO, PASQUINI, 2013
Trombofilias adquiridas - MALIGNIDADES
Produção de fator tecidual (TF)
Procoagulante do câncer  FX
↑ PAI-1 e PAI-2
↑ ADP, trombina
TNFα, interleucina-1β  ↑ TF, ↓ trombomodulina,↑ PAI-1
VEGF  células endoteliais  ↑ TF
ZAGO, FALCÃO, PASQUINI, 2013
Trombofilias adquiridas - MALIGNIDADES
Tratamento:
A partir do diagnóstico do episódio vaso-oclusivo
Duração mínima de 6 meses
Preferências por HBPM no tratamento prolongado
ZAGO, FALCÃO, PASQUINI, 2013
PÚRPURAS
PÚPURA
Tratamento:
A partir do diagnóstico do episódio vaso-oclusivo
Duração mínima de 6 meses
Preferências por HBPM no tratamento prolongado
ZAGO, FALCÃO, PASQUINI, 2013
TROMBOEMBOLISMO VENOSO
introdução
A trombose venosa profunda (TVP) e a embolia pulmonar (EP) são manifestações da mesma entidade patológica, denominada tromboembolismo venoso (TEV)
Um êmbolo é qualquer material intravascular que migra do local original para ocluir um vaso distal. Embora o êmbolo possa ser um coágulo de sangue (trombo), gordura, ar, líquido amniótico ou tumor, a EP é geralmente causada por um trombo proveniente das veias profundas das pernas (trombose venosa profunda, TVP)
WONG, CHAUDHRY, 2013
Thromb Haemost. 2011 Apr;105(4):586-96
ETIOLOGIA
O tromboembolismo venoso está associado à tríade de Virchow, três condições que predispõem a formação do trombo:
Hipercoagulabilidade: mudanças na via da coagulação do sangue, deslocando o equilíbrio para a coagulação
Estase: a desaceleração ou a interrupção do fluxo sanguíneo
Dano endotelial: o endotélio normal é antitrombótico
N Engl J Med. 2008 Mar 6;358(10):1037-52
J Cardiovasc Nurs. 2005 Jul-Aug;20(4):254-9
WONG, CHAUDHRY, 2013
Fatores hereditários (trombofilia congênita):
Fator V de Leiden: o fator V ativado (FVa) é um cofator para o fator X ativado, e juntos, eles conduzem à geração de trombina a partir do seu zimogênio, a protrombina. A trombina é uma serina protease que cliva o fibrinogênio solúvel em fibrina insolúvel e ativa outros fatores que amplificam a cascata da coagulação. Para regular a coagulação e proteger contra a formação de coágulos, a proteína C ativada (aPC) cliva e inativa FVa. O fator V de Leiden é uma mutação em um dos sítios de clivagem da aPC, tornando o fator V resistente à inativação, predispondo-se assim à formação de coágulos e TEV. Os indivíduos com esta mutação estão em risco 5 vezes maior de desenvolver um primeiro TEV
Protrombina G20210A: mutação no nucleotídeo 20210 de guanina para adenina. A mutação está na região 3’ não traduzida da protrombina e, portanto, não altera a estrutura da
proteína, mas causa aumento da produção de protrombina (fator II). Os indivíduos com esta mutação estão em risco 2-4 vezes maior de desenvolver um primeiro TEV
Deficiências de antitrombina (AT), proteína C (PC) e proteína S (PS)
N Engl J Med. 2008 Mar 6;358(10):1037-52
J Cardiovasc Nurs. 2005 Jul-Aug;20(4):254-9
ETIOLOGIA – hipercoagulabilidade
ETIOLOGIA – hipercoagulabilidade
Fatores adquiridos:
Câncer: as células cancerosas induzem um estado pro-trombótico através de uma variedade de mecanismos. Algumas células cancerígenas expressam (i) proteínas pró-coagulantes e (ii) causam a liberação de micropartículas (fragmentos solúveis de membranas de células tumorais) levando a um estado sistêmico hipercoagulável. Duas proteínas pró-coagulantes são o fator tecidual e o pró-coagulante do câncer, que ativa diretamente o fator X. A hipóxia induzida por tumores e a liberação de citocinas inflamatórias também foram especuladas como causa
Quimioterapia: demonstrou-se que os fármacos quimioterápicos induzem TF em células tumorais, bem como monócitos, downregulation de proteínas C e S, dano direto ao endotélio vascular e ativação plaquetária. Os agentes anti-angiogênicos (bevacizumab) possuem propriedades de ativação de plaquetas e endotélio, levando a um estado pro-trombótico 
Contraceptivos orais e terapia de reposição hormonal: a hiperestrogenemia causa aumento da síntese hepática de proteínas pró-coagulantes e diminuição da síntese de proteínas anticoagulantes e fibrinolíticas
Pathophysiol Haemost Thromb. 2006;35(1-2):103-10
Best Pract Res Clin Haematol. 2009 Mar;22(1):49-60
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009 Mar;29(3):316-20
Thromb Res. 2010 Jul;126(1):5-11
Fatores adquiridos:
Gravidez e pós-parto: estrogênio alto e estase devido à obstrução da veia cava inferior pelo feto
Obesidade central: os mecanismos incluem efeitos pró-coagulantes das adipocitocinas (leptina e adiponectina), aumento da atividade da cascata de coagulação, aumento da inflamação, estresse oxidativo e disfunção endotelial
Trombocitopenia induzida por heparina (HIT) : a heparina liga-se ao fator plaquetário 4 (PF4) e expõe um epítopo previamente mascarado, levando à produção de anticorpos IgG em alguns pacientes tratados com heparina. A IgG liga-se ao complexo heparina-PF4 formando complexos imunes que se ligam e ativam as plaquetas. Isso leva a um estado hipercoagulável e trombocitopenia. A ativação plaquetária também induz lesão celular endotelial
Eur J Vasc Endovasc Surg. 2007 Feb;33(2):223-33
Blood. 2007 Dec 15;110(13):4253-60
ETIOLOGIA – hipercoagulabilidade
Mobilidade reduzida: aumenta o tempo de contato dos fatores de coagulação com o endotélio. Exemplos : viagens aéreas de longa distância, hospitalização
Policitemia: a hiperviscosidade, devido à produção excessiva de glóbulos vermelhos, leva à estase do sangue nas veias
Lesão endotelial: a estase prejudica diretamente o endotélio e reduz a fibrinólise natural
Insuficiência cardíaca congestiva: a incapacidade de bombear o sangue adiante resulta em estase venosa e pressão venosa central elevada
Eur J Vasc Endovasc Surg. 2007 Feb;33(2):223-33
Blood. 2007 Dec 15;110(13):4253-60
ETIOLOGIA – estase
Disfunção endotelial: desloca o equilíbrio entre a geração de coágulos e sua degradação em direção à trombose devido à diminuição da síntese de óxido nítrico e prostaciclina e aumento da endotelina-1. Ocorre na hipertensão e no tabagismo
Dano endotelial: leva à exposição de fator tecidual subendotelial e colágeno, que oferecem um substrato para ligação, ativação e agregação de plaquetas, levando à formação de coágulos. Associado à cateter venoso central permanente (os cateteres também ativam diretamente a via intrínseca), grandes cirurgias e trauma
WONG, CHAUDHRY, 2013
ETIOLOGIA – dano endotelial
Trombose venosa profunda
Semin Nucl Med. 2001 Apr;31(2):90-101
Crit Care Clin. 2011 Oct;27(4):869-84, vi
Circulation. 2003 Jun 17;107(23 Suppl 1):I22-30
96% surgem nas extremidades inferiores; 4% nas extremidades superiores
Das TVPs sintomáticas de extremidade inferior, 88% envolvem as veias proximais. Quase todas as TVPs das extremidades inferiores surgem das veias da panturrilha e se estendem proximalmente
90% das EPs decorrem de TVPs
50% das TVPs de extremidade inferior proximais sintomáticas têm EPs assintomáticas
70% dos EPs apresentam TVP assintomática
28% das TVP sintomáticas terão síndrome pós-trombótica após 5 anos
ESTATÍSTICAS
Semin Nucl Med. 2001 Apr;31(2):90-101
Crit Care Clin. 2011 Oct;27(4):869-84, vi
Circulation. 2003 Jun 17;107(23 Suppl 1):I22-30
A TVP geralmente surge nas extremidades inferiores. A maioria das TVPs se formam nas veias da panturrilha, particularmente nas veias soleares e cúspides de válvula
As válvulas venosas são avasculares, o que, em conjunto com o fluxo reduzido de sangue oxigenado nas veias, predispõe o endotélio à hipoxemia. O endotélio em torno das válvulas responde expressando moléculas de adesão que atraem leucócitos. Estas células transferem o factor de tecido para o endotélio, que pode se complexar com o fator VII ativado para iniciar a cascata de coagulação através da via extrínseca. O principal componente desses trombos venosos é a fibrina (como produto da cascata de coagulação) e glóbulos vermelhos , que ficam presos no coágulo. As plaquetas também contribuem, mas em menor grau
fisiopatologia
Semin Nucl Med. 2001 Apr;31(2):90-101
Crit Care Clin. 2011 Oct;27(4):869-84, vi
Circulation. 2003 Jun 17;107(23 Suppl 1):I22-30
A bomba de músculo-esquelética ajuda a prevenir a TVP movendo sangue após as válvulas (ou seja, reduzindo a estase venosa), o que lava os fatores de coagulação ativados que, de outra forma, podem propagar o trombo inicial
Se um coágulo se forma e não se resolve, ele se estenderá proximalmente para as veias poplíteas e femorais ("veias proximais"). 25% das TVP da panturrilha se estenderão proximalmente dentro de 7 dias. Enquanto as TVPs da panturrilha são geralmente assintomáticas e não dão origem a EPs significativas, a TVP proximal é mais provavelmente sintomática e pode embolizar para formar EPS perigosas
fisiopatologia
Semin Nucl Med. 2001 Apr;31(2):90-101
Crit Care Clin. 2011 Oct;27(4):869-84, vi
Circulation. 2003 Jun 17;107(23 Suppl 1):I22-30
Resolução completa: a fibrinólise começa dentro de horas, e pode levar a uma resolução completa ou parcial do trombo
Extensão do coágulo e embolização: o fluxo proximal do sangue venoso varre o trombo na mesma direção, estendendo-o às veias proximais 
Organização: os trombos que não se resolvem começam a se retrair dentro de alguns dias. Ao mesmo tempo, as células inflamatórias infiltram os trombos e causam remodelamento. O coágulo residual é incorporado à parede do vaso e uma camada de células endoteliais se forma no topo (reendotelização). Este processo, chamado de organização, permite que um fluxo de sangue continue, mas destrói as válvulas ao longo do coágulo e provoca cicatrizes nas veias. As alterações hemodinâmicas na veia causam síndrome pós-trombótica
EVOLUÇÃO e consequências
Semin Nucl Med. 2001 Apr;31(2):90-101
Crit Care Clin. 2011 Oct;27(4):869-84, vi
Circulation. 2003 Jun 17;107(23 Suppl 1):I22-30
As características clínicas da síndrome incluem dor, edema das pernas e outros sinais de insuficiência venosa. Ocorre em aproximadamente 1/3 dos casos de TVP. A causa é uma combinação de obstrução venosa por coágulos residuais ou cicatrizes venosas e refluxo venoso devido à destruição da válvula. A prevenção desta sequela inclui anticoagulação adequada para prevenir a recorrência de VTE e meias de compressão para melhorar o retorno venoso
EVOLUÇÃO e consequências
Inchaço assimétrico da perna/panturrilha: a circunferência da panturrilha é medida 10 cm abaixo da tuberosidade tibial. A diferença normal entre as duas pernas deve ser inferior a 1cm; diferença maior que 3 cm é considerada significativa
Dor, eritema: a dor, o eritema e a sensibilidade são causados ​​por inflamação vascular. O recrutamento de células inflamatórias
para trombo e a estase venosa causam flebite
Sinal de Homans: provocado pela dorsiflexão passiva do tornozelo. Os achados positivos incluem aumento da resistência à dorsiflexão ou flexão do joelho, ambos em resposta à irritação dos músculos da panturrilha
Veias superficiais dilatadas (não varicosas): cordão palpável referente a veias superficiais palpáveis, que é um sinal de flebite superficial
WONG, CHAUDHRY, 2013
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Sinal de Bancroft: dor à palpação da musculatura da panturrilha acometida
Sinal da Bandeira: observação de menor mobilidade da panturrilha acometida, que se encontra empastada, quando comparada ao membro contralateral
WONG, CHAUDHRY, 2013
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
História (fatores de risco) e exame físico
Score de Wells
D-dímero
Ultrassonografia de compressão
Venografia de contraste
JAMA. 2006 Jan 11;295(2):199-207
Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e351S-418S
DIAGNÓSTICO
EMBOLIA PULMONAR
Efeitos da oclusão mecânica:
Aumento do espaço morto alveolar: a diminuição da perfusão de alvéolos distais ao trombo faz com que os alvéolos sejam ventilados mas não perfundidos, resultando em relação ventilação/perfusão alta e aumento do espaço morto
FR aumentada: o paciente compensa o espaço morto e responde à irritação química através de hiperventilação
Hipocapnia: o aumento da FR causa diminuição do CO2 no sangue e alcalose respiratória. A hipocapnia exacerba a hipoxemia alveolar por causar broncoconstrição secundária
Aumento da resistência vascular pulmonar: devido à obstrução vascular pelo trombo e a mediadores químicos das plaquetas 
Diminuição do surfactante e atelectasia: o comprometimento vascular além do trombo reduz a produção de surfactante e, portanto, predispõe a região distal à atelectasia
Hellenic J Cardiol. 2007 Mar-Apr;48(2):94-107
Circulation. 2003 Dec 2;108(22):2726-9
FISIOPATOLOGIA
Efeitos de mediadores químicos:
As plaquetas do trombo secretam mediadores químicos como histamina e serotonina que causam vasoconstricção pulmonar e broncoconstrição
A broncoconstrição leva à hipoxemia alveolar, que por sua vez provoca maior vasoconstrição e aumento da resistência vascular
Consequências hemodinâmicas:
Aumento da pós-carga ventricular direita: secundário ao aumento da resistência vascular pulmonar
Dilatação ventricular direita e hipertrofia : impulso paraesternal, P2 alto
Insuficiência cardíaca direta: aumento da pressão venosa jugular
Diminuição do enchimento do ventrículo esquerdo: devido ao abaulamento do septo interventricular para o lado esquerdo devido à HVD
Insuficiência cardíaca do lado esquerdo : hipotensão, síncope, choque cardiogênico
Hellenic J Cardiol. 2007 Mar-Apr;48(2):94-107
Circulation. 2003 Dec 2;108(22):2726-9
FISIOPATOLOGIA
Mecanismos trombolíticos intrínsecos (plasmina) começam a lizar o coágulo: os níveis de D-dímero (produto de degradação de fibrina) aumentam no soro
A EP sintomática é tratada com terapia de anticoagulação (oral ou parenteral), terapia trombolítica (para EP maciça causando choque cardiogênico) ou filtro de veia cava inferior (se a anticoagulação estiver contraindicada) 
EP grande não tratada causa a morte por aumento agudo na pressão ventricular direita, levando à insuficiência ventricular direita
Eur J Vasc Endovasc Surg. 2007 Feb;33(2):223-33
Blood. 2007 Dec 15;110(13):4253-60
RESOLUÇÃO
WONG, CHAUDHRY, 2013
As EPs são frequentemente assintomáticas. Pacientes sintomáticos mais comumente se apresentam com dispneia. Sinais de TVP só são encontrados em cerca de 1/3 dos pacientes com EP
Dispneia: taquipneia, diminuição da entrada de ar, estertores localizados, sibilos
Impulso paraesternal (HVD), P2 alto, pressão venosa jugular aumentada, insuficiência cardíaca do lado esquerdo (taquicardia)
Dor torácica pleurítica: EP perto da pleura (EP periférica) provoca isquemia na região, resultando em inflamação. Uma vez que a pleura é inervada, a inflamação irá produzir dor torácica pleurítica localizada. A inflamação também aumenta a permeabilidade da superfície pleural, levando ao acúmulo de líquido pleural exsudativo (derrame pleural)
Hellenic J Cardiol. 2007 Mar-Abr; 48 (2): 94-107
JAMA. 2003, 3 de dezembro; 290 (21): 2849-58
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Hemoptise e tosse: a EP causa danos à vasculatura pulmonar, o que leva à sangramento nas vias aéreas. A tosse geralmente não é produtiva e pode ser desencadeada pela irritação da pleura ou das vias aéreas
Síncope: hipotensão, cianose
Eur J Vasc Endovasc Surg. 2007 Feb;33(2):223-33
Blood. 2007 Dec 15;110(13):4253-60
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS