Hemostasia, coagulação e trombofilias

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ANA CLARA GUIMARÃES VENTURI – MED T4 UFR 
Hemostasia/Coagulação e 
Trombofilias Hereditárias 
▪ Hemostasia: complexo, redundante e eficiente 
mecanismo fisiológico de defesa contra a perda não 
controlada de sangue. O estado normal de fluidez do 
sangue circulante é mantido pelas propriedades não 
trombogênicas das paredes intactas das células dos 
vasos. O dano a esses vasos provoca uma pronta 
resposta hemostática que previne a hemorragia. 
1. Hemostasia Primária: vasoconstrição, adesão, 
ativação plaquetária, agregação – formação do 
“trombo branco”. 
2. Hemostasia Secundária: cascata de coagulação. 
-Via Intrínseca: ativação de contato. 
-Via Extrínseca: via do fator tissular 
-Via Comum 
 
Fisiologia 
 
PRINCIPAIS PROCESSOS QUE EVITAM PERDA 
DESCONTROLADA DE SANGUE 
▪ Vasoconstrição: limita o aporte de sangue para o local 
da lesão. Ocorre a vasoconstrição local logo após a 
lesão, sendo causada por um mecanismo 
neurogênico reflexo; o endotélio secreta endotelina 
que ajuda na vasoconstrição. 
▪ Agregação Plaquetária: ativação e agregação das 
plaquetas circulantes, formam o primeiro tampão no 
local da lesão. 
▪ Coagulação Sanguínea: pela ativação sequencial de 
fatores presentes no plasma, forma o coágulo de 
fibrina responsável pela sustentação e forma do 
coágulo final. 
 
AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA 
 
▪ O rompimento da monocamada de células 
endoteliais que recobre a parede vascular, seja 
fisiologicamente ou em consequência de uma lesão 
tissular, causa a exposição da matriz subendotelial, 
ocorrendo, inicialmente, a atração para o local das 
plaquetas circulantes. Como consequência desse 
contato, as plaquetas sofrem profunda mudança em 
sua forma discoide. 
 
▪ Shape Change: caracterizada pela transformação 
desse formato nativo em uma forma mais esférica, 
com a emissão de inúmeros pseudópodes. Essa 
transformação induz à adesão progressiva de outras 
plaquetas que se espraiam sobre a matriz 
subendotelial pela interação com proteínas adesivas, 
como fator de Von Willebrand e colágeno. 
 
▪ Em seguida ao processo de adesão, ocorrem a 
ativação e a agregação das plaquetas pela interação 
de agonistas, como colágeno, trombina e adrenalina, 
liberados na lesão tissular, com receptores de 
superfície. 
 
▪ Ativação e a agregação inicial das plaquetas próximas 
ao local da lesão tissular induzem à efetiva reatividade 
plaquetária, que produz a secreção de organelas 
plaquetárias de estoque contendo outros agonistas, 
como ADP, tromboxana A2 (TXA2) e serotonina (5-
HT), potentes agentes pró-agregantes. 
 
▪ Processo de adesão, reatividade e agregação 
plaquetária acaba provocando o recrutamento e a 
agregação de plaquetas circulantes à primeira 
camada, levando à formação de um tampão celular, 
juntamente com a mudança de forma e adesão, um 
rearranjo nas fosfolipoproteínas de membrana forma 
uma apropriada superfície catalítica pró-coagulante, 
potencializando o processo hemostático como um 
todo. 
 
COAGULAÇÃO SANGUÍNEA 
▪ Paralelamente à agregação plaquetária, a reação de 
coagulação é iniciada, culminando na formação de 
fibrina. 
▪ Modelo Celular da Hemostasia: enfatiza a interação 
de fatores plasmáticos da coagulação com 
superfícies celulares específicas. 
 
1. Primeira Fase, ou Iniciação: ocorre em células 
extravasculares (principalmente fibroblastos), 
carreadoras de fator tecidual. 
-Lesão tecidual estimula fatores extravasculares, 
especialmente o colágeno. 
2. Fase de Amplificação: plaquetas e cofatores são 
ativados, propiciando a geração de trombina. 
3. Propagação: ocorre na superfície das plaquetas 
ativadas, aderidas ao local da lesão, resultando na 
produção de grandes quantidades de trombina e na 
subsequente formação do coágulo de fibrina. 
 
 
ANA CLARA GUIMARÃES VENTURI – MED T4 UFR 
 
 
 
1. Iniciação 
▪ Ocorre nas superfícies de células contendo TF 
(fibroblastos do estroma, células mononucleares, 
macrófagos e células endoteliais que não expõem TF 
ao sangue até que ocorra dano vascular ou 
inflamação), que estão normalmente localizadas no 
espaço extravascular; sendo responsável pela 
geração de pequenas quantidades de trombina. 
▪ Trombina formada no local da lesão tem a função de 
ativar outros fatores e as plaquetas, estimulando sua 
agregação no local da lesão e preparando a superfície 
necessária para a montagem dos complexos; tenase 
e protrombinase, envolvidos nas fases de 
amplificação e propagação. 
▪ Nas fases de amplificação e propagação, grandes 
quantidades de trombina serão produzidas por 
fatores ativados na superfície das plaquetas aderidas 
no local da lesão e o fibrinogênio será convertido no 
coágulo de fibrina. 
▪ O processo de coagulação prossegue para a fase de 
amplificação apenas quando algum dano vascular 
permite que plaquetas e fator VIII/vWF entrem em 
contato com o tecido vascular. 
 
2. Fase de Amplificação 
▪ Preparatório para a subsequente ativação e 
produção de trombina em grandes quantidades na 
fase de propagação. 
▪ Pequena quantidade de trombina gerada nas células 
carreadoras de TF possui várias funções, entre elas a 
ativação de plaquetas, expondo receptores e sítios de 
ligação para fatores de coagulação ativos e liberando 
formas de fator V parcialmente ativadas em suas 
superfícies. 
 
3. Fase de Propagação 
▪ Ocorre na superfície das plaquetas ativadas, aderidas 
e agregadas no local da lesão. 
▪ O fator IXa, tanto o ativado na fase de iniciação 
quanto o ativado por fator XIa, se liga ao fator VIIIa 
nas plaquetas. 
 
4. Reguladores da Coagulação 
▪ O processo de coagulação é regulado pela serpina: 
antitrombina III e a via anticoagulante da proteína 
C/trombomodulina, que inativa os fatores Va e VIIIa. 
▪ Via regulatória composta pelo sistema do 
plasminogênio também tem papel importante na 
degradação da rede de fibrina gerada pela ativação 
do processo hemostático. A via é ativada por dois 
ativadores fisiológicos do plasminogênio: 
✓ Ativador de plasminogênio do tipo tissular (t-PA): 
primariamente envolvida na homeostase da fibrina. 
✓ Ativador de plasminogênio tipo uroquinase (u-PA): 
envolvida em fenômenos como migração celular e 
remodelagem de tecidos. 
▪ Plasminogênio ativado gera plasmina, que atua na 
degradação de fibrina e de fibrinogênio. 
▪ Inibição do sistema de regulação do plasminogênio 
ocorre na etapa de ativação do plasminogênio, pela 
ação específica de inibidores de ativadores do 
plasminogênio (PAI) e diretamente na plasmina ativa, 
por meio da serpina α-2-antiplasmina. 
 
Fatores Trombogênicos Fatores Não Trombogênicos 
Exposição do endotélio Heparina 
Fator tecidual Trombomodulina 
Exposição do colágeno Ativador do plasminogênio 
tecidual Plaquetas 
Fator ativador de plaquetas 
Fatores de coagulação Antitrombina 
Protrombina Proteína C e S 
Fibrinogênio Plasminogênio 
Fator de Von Willebrand 
 
 
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▪ Trombina: enzima diretamente responsável pela 
conversão de fibrinogênio em fibrina, substância 
que forma o coágulo real. 
 
▪ A explosão inicial de trombina é formada pela via 
extrínseca quando o fator VII ativado é exposto ao 
fator tecidual. A geração de trombina aumenta 
substancialmente pela amplificação do feedback 
em vários pontos da via intrínseca; a via intrínseca 
gera a quantidade de trombina necessária para os 
coágulos de fibrina. 
 
▪ Sistema de coagulação é adequado 
especificamente para respostas rápidas, seus 
componentes atuam no sangue e ficam 
imediatamente disponíveis no sítio da lesão. O 
corpo tem mecanismos igualmente poderosos que 
permanecem nos respectivos locais para limitar o 
processo de coagulação. 
✓ Proteína C ativada degrada o fator Va e VIIIa 
✓ Antitrombina III é um potente inibidor da 
trombina na presença de heparina 
✓ Plasmina degrada a fibrina 
 
▪ A via usual que inicia no fator Xa e termina na 
produção de fibrina, é o ponto de convergência das 
vias intrínseca e extrínseca. 
 
VIA EXTRÍNSECA 
▪ Principal responsável pela geraçãodo sinal inicial que 
se propaga em uma pequena explosão de trombina 
que se amplia por toda a via intrínseca. 
▪ Ligação do fator tecidual ao fator de coagulação 
VIIa e Cálcio, convertendo o fator X para Xa para 
inicial a via comum, pode ser facilmente inibida pelo 
TFPI (inibidor do fator tecidual). 
▪ Função medida pelo tempo de protrombina (TP), 
cuja expressão mais conveniente é como o INR 
 
VIA INTRÍNSECA 
▪ Fatores VIII e V são convertidos em fatores VIIIa e 
Va pelas pequenas quantidades de trombina. A 
interação entre VIIIa e IXa, na superfície de 
fosfolipídeos e na presença de cálcio, forma o fator 
Xa. 
▪ Função medida pelo tempo de tromboplastina 
parcial (TTP), entretanto essa avaliação é 
relativamente insensível para deficiências no fator 
IX, ao passo que é mais sensível para a depleção dos 
fatores VIII e XI. 
 
VIA COMUM 
▪ Fator Xa, fator Va, plaquetas e cálcio formam o 
complexo protrombinase. Protrombina é ativada 
em trombina, que converte fibrinogênio em fibrina. 
Protrombina também ativa o fator VIII que reage 
com os polímeros de fibrina para estabilizar o plug 
plaquetário. 
▪ Fatores de coagulação são sintetizados 
principalmente no fígado, exceto os fatores VIII e III 
(fator tecidual), sob a forma de proenzimas. A 
atividade dos fatores II, VII, IX e X depende da 
vitamina K. 
▪ Fator tecidual se localiza em todos os tecidos 
conjuntivos e o fator VIII é sintetizado e 
armazenado principalmente no interior das células 
endoteliais, em vesículas que se denominam corpos 
de Weibel-Palade. 
 
 
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REGULAÇÃO DA HEMOSTASIA 
▪ Hemostasia é mantida em equilíbrio por fatores 
coagulantes (como fator tecidual, fosfatil serina) e 
fatores anticoagulantes. Quando não é mais 
necessário o coágulo ele é quebrado “clivado”, 
tendo-se então a resolução do processo de 
coagulação. 
 
1. Prostaciclina (PGI2): eicosanóide (derivada do ácido 
araquidônico) que provoca sinalização celular nas 
plaquetas que culmina em inibir a agregação 
plaquetária e a ativação de plaquetas. 
 
2. Antitrombina III (ATIII): inativa a trombina e outros 
fatores de coagulação em locais aonde o endotélio 
não está lesado, impedindo a cascata de coagulação 
em locais inadequados. Para que essa ATIII atue ela 
precise antes se ligar com uma molécula endógena 
parecida com a heparina exógena. 
 
3. Proteína C: função de diminuir velocidade da 
cascata de coagulação. Atua inativando os fatores 
de coagulação Va e VIIIa. Ela fica inativa e se torna 
ativa em feedback positivo com a trombina (com 
intuito de limitar a cascata de coagulação). Assim, 
quando se produz muita trombina essa trombina 
ativa a proteína C e a proteína C depende da 
proteína S e da vitamina K para que possa fazer seu 
efeito de inativar os fatores de coagulação citados 
acima. 
 
4. Inibidor da via do fator tecidual (TFPI): inibir a via 
extrínseca de coagulação, impedindo a ativação dos 
fatores IXa e Xa mediada pelo fator tecidual. 
 
5. Ativador do plasminogênio tecidual (t-PA): enzima 
que tem a função de ativar o plasminogênio 
(proteína inativa produzida no fígado) em plasmina. 
Essa plasmina tem função de clivar a fibrina, 
quebrando a rede de fibrina que vai se formando 
com a cascata de coagulação, impedindo a 
formação do coágulo estável (Plasmina tem função 
fibrinolítica). Essa plasmina é importante para 
quando a parede vascular já está regenerada e não 
necessita mais do coágulo formado. Caso esse 
coágulo não seja clivado, pode ocorrer trombose. 
 
Avaliação de Sangramentos 
1º passo) Obtenção de históricos completos: 
*Problema do paciente é permanente ou adquirido? 
*Presença ou ausência de ferimentos, epistaxe, 
menorragia, sangramento pós-cirúrgico, 
sangramento depois da extração de dentes e 
contusões causadas por contato no esporte? 
*Reunir todas as informações sobre sangramentos 
potenciais ou problemas de coagulação em todos os 
parentes de primeiro grau. 
 
2º passo) Rastreamento de Sangramentos: 
▪ Contagem de plaquetas 
▪ TP/INR e TTPA 
▪ Fibrinogênio 
▪ Painel de von Willebrand (níveis antigênicos de 
von Willebrand, níveis do fator VIII e níveis do 
cofator ristocetina), se qualquer um desses 
fatores for anormal deve-se realizar análise de 
multímero do Fator de von Willebrand e estudos 
de agregação de plaquetas, para rastrear 
defeitos qualitativos nas plaquetas 
 
* Tempo de sangramento, envolvendo cortes na 
pele e a medição do tempo para formação de 
coágulos não têm nenhum papel confiável na 
avaliação da cascata de coagulação e na função 
das plaquetas 
 
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▪ Rastreamento de sangramentos totalmente 
normais exclui a esmagadora maioria dos 
problemas diagnosticáveis de sangramento 
 
Avaliação Laboratorial 
▪ Tempo de protrombina (INR): Avalia função da via 
extrínseca 
▪ Tempo de tromboplastina parcial (TTP): Mede a 
integridade da via intrínseca. - relativamente 
insensível para deficiências no fator IX, ao passo que 
é mais sensível para a depleção dos fatores VIII e XI. 
 
▪ INR + TTP: identificar problemas na cascata de 
coagulação. 
✓ INR elevado com TTP normal sempre indica alguma 
deficiência no fator VII, considerando que a mesma 
pessoa não pode ser deficiente no fator tecidual 
✓ INR normal e TTP elevado significa que há algum 
problema em um ou mais fatores na via intrínseca 
(VIII, IX, XI, XII) 
✓ INR e TTP elevados indicam a existência de algum 
problema na via comum ou depressão global nos 
fatores de coagulação 
✓ TTPs baixos são o resultado do enchimento excessivo 
do tubo durante a flebotomia ou de elevação no fator 
VIII, que pode ser observado em quadros 
inflamatórios 
 
▪ Tempo de Trombina (TT): mede o tempo necessário 
para gerar um coágulo de fibrina depois da adição de 
trombina ao plasma. 
-Permanecem elevados apenas na presença de um 
inibidor da trombina (tipicamente a heparina), na 
insuficiência de fibrinogênio ou (muito mais 
raramente) se houver defeitos fibrinogênicos. 
▪ TTPs elevados ocasionados pela contaminação por 
heparina é definido com um nível normal de 
fibrinogênio e um TT elevado 
▪ Depleção global de todos os fatores de coagulação 
é uma ocorrência típica para CID, ao passo que os 
níveis de fator VIII são preservados nos casos de 
insuficiência hepática 
 
Anticoagulação 
1. Parenteral: Heparina 
2. Oral: Cumarínicos 
3. Fármacos Recentes: ação direta 
 
HEPARINA 
▪ Substância sintetizada no nosso organismo pelos 
mastócitos 
▪ Heparina não fracionada (HNF) 
▪ Deve ter seu controle realizado através do TTPA 
▪ Heparina de baixo peso molecular (Enoxaparina) 
▪ Fondaparinux (sintética) 
▪ Vias de ADM: SC (profilaxia) e IV. 
▪ Não utilizar IM 
▪ Antídoto: Protamina 
▪ Efeitos Adversos: sangramentos, trombocitopenia 
induzida por heparinas e osteoporose (sobretudo HNF 
em doses superiores a 20000UI/dia por mais de 30 
dias) 
▪ Paciente Renal Crônico: HNF é a primeira escolha. 
 
CUMARÍNICOS 
▪ Derivados da 4-hidroxicumarina 
▪ Warfarina 
▪ Dicumarol 
▪ Acecumarol 
✓ Inibe a vitamina K redutase 
✓ Meia-Vida: 20 – 60 horas 
✓ Hipersensibilidade: relacionada a CYP2C9 e VKORC1 
✓ Fazer controle através do INR (TP) 
✓ Antídoto: Vitamina K 
✓ Efeitos Adversos: hemorragia e necrose cutânea 
✓ Interações: evitar refeições, não ingerir ou ingerir 
mesma quantidade de folhas verdes, medicamentos 
que também sofrem metabolização pela enzima 
CYP2C9 (barbitúricos e carbamazepina reduzem a 
ação, enquanto amiodarona, clopidogrel e fluoxetina 
aumentam) 
 
DROGAS DE AÇÃO DIRETA 
▪ Dabigatrana: inibição direta do fator IIa 
▪ Ravaroxabana, Apixabana, Edoxabana, 
Betrixabanaa: inibição do fator Xa 
▪ Indicações: prevenção de AVC em FA não valvar, 
tratamento e prevenção secundária de TVP e TEP 
▪ Tem excreção renal, logo são contraindicadas para 
pacientes com doença renal crônica 
▪ Monitorização de INR não é necessária 
▪ Poucas interações medicamentosas: carbamazepina, 
claritromicina, rifampicina, ritonavir, itraconazol,entre 
outros. 
▪ Interações Alimentares: rivarozabana (usar ao jantar) e 
betrixabana (usar junto com as refeições) 
 
Doença de von Willebrand 
▪ Distúrbio hereditário autossômico dominante 
(mutação no gene que codifica o FvW, no cromossomo 
12) da homeostase que ocorre com bastante 
frequência na população branca, cuja prevalência 
chega a atingir 1-2% na população em geral 
 
▪ Funções do fator de von Willebrand: 
1. Forma ponte inicial entre o colágeno e plaqueta no 
sítio da lesão 
2. Protege o fator VIII contra a degradação na circulação 
 
 
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Classificação 
1. Doença de von Willebrand Tipo I: 
▪ Forma mais comum 
▪ Indica a presença de uma quantidade anormalmente baixa 
da proteína de von Willebrand que, em outras 
circunstâncias, seria funcionalmente normal. 
 
2. Doença de von Willebrand Tipo II: indica a presença de um 
defeito na função proteica, mesmo em quantidades 
normais. 
 
3. Doença de von Willebrand Tipo III: se caracteriza pela 
ausência do fator de von Willebrand e por sangramento 
grave, comparável à deficiência grave do fator VIII nos 
casos de hemofilia A. 
 
Manifestações Clínicas 
▪ Indivíduos assintomáticos, não raro, são diagnosticados 
após trauma ou cirurgia. 
▪ Indivíduos sintomáticos apresentam frequentemente 
sangramentos cutâneo-mucosos, tais como equimoses, 
epistaxe, menorragia, hemorragia gengival e digestiva. 
▪ Uso de AAS e AINEs pode precipitar eventos hemorrágicos. 
 
Diagnóstico 
▪ Cofator ristocetina 
▪ Dosagem do FvW 
*TTPA normal não exclui o diagnóstico da doença 
▪ 
Tratamento 
▪ Desmopressina 
▪ Infusão de concentrado de fator VIII 
 
*Meta de tto: Correção do FvW para além de 50% de 
atividade coagulante na vigência de hemorragia. 
 
 
Trombofilia 
▪ Coagulação inapropriada é uma causa substancial de 
morbimortalidade 
▪ Se dividem em eventos arteriais ou venosos 
 
▪ COÁGULOS ARTERIAIS 
-Se manifestam como IAM, AVC, isquemia nos 
membros ou infarto em órgãos 
 
▪ COÁGULOS VENOSOS 
-De um modo geral, têm origem nas extremidades, 
embora possam ocorrer também nas veias abdominais. 
1. TVP: termo usado para descrever coágulos em veias 
profundas maiores do corpo. Os sintomas são 
inespecíficos e incluem dor, vermelhidão ou inchaço 
na extremidade afetada. Uma proporção elevada de 
TVPs é assintomática, e o diagnóstico pode ser obtido 
apenas com imagens. 
2. Tromboembolismo: processo em que os coágulos 
que têm origem em um local poderão se decompor e 
percorrer na direção do fluxo sanguíneo até se 
alojarem em algum outro local, bloqueando o êmbolo 
na circulação distal. 
3. Embolia Pulmonar: coágulo, ou fragmento de 
coágulo, geralmente de origem nas veias proximais 
da perna, decompõe-se e percorre o lado direito do 
coração e se aloja nos pulmões. Sintomas e 
descobertas clássicas da EP incluem dor torácica 
pleurítica, hipóxia e taquicardia, porém nenhuma 
dessas condições está presente ou é transitória. Até 
um terço das EPs não apresenta nenhum sintoma 
simultâneo. 
 
Manifestações Clínicas 
▪ TVP de MMII 
▪ EP 
▪ Mais raramente a trombose ocorre em outros sítios 
veias retinianas, veias intra-abdominais, MMSS, SNC, 
tromboflebite superficial) 
 
▪ Os problemas de relevância clínica associados à 
trombose incluem a morbidade ligada ao evento 
agudo, a recorrência de eventos tromboembólicos, a 
síndrome pós-trombótica e a mortalidade decorrente 
de embolia pulmonar 
 
▪ TVP proximal nas pernas é a condição mais grave, 
pois o diâmetro dessas veias é suficientemente 
grande, de modo que um coágulo embolizado 
proveniente desse local pode ser potencialmente 
letal. 
▪ TVPs nas extremidades superiores geralmente são 
ocasionadas por cateteres intravasculares ou pela 
síndrome de Paget-Schroetter, em que o retorno 
sanguíneo dos braços apresenta danos anatômicos. 
 
▪ Trombose de esforço: associada a atividade física 
repetitiva com braços, afetando frequentemente 
jovens atletas. Pode evoluir para um estágio crônico 
com modificações fibróticas da veia e disfunção 
motora do membro afetado; embolia pulmonar ou 
paradoxal também são possibilidades já relatadas 
 
▪ Embolismos paradoxais: podem ocorrer nas 
situações em que um coágulo no sistema venoso 
atravessar para o sistema arterial, geralmente 
através de um forame oval patente, produzindo AVC, 
infarto ou isquemia nos membros 
 
 
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▪ Causas locais de trombose arterial: envolvem ruptura 
de placas ateromatosas, trauma direto ou fluxo 
sanguíneo turbulento 
▪ Causas sistêmicas de trombose arterial: advém da 
ativação inapropriada de plaquetas, sendo que as mais 
significativas são: 
✓ TIH, anticorpos antifosfolípides 
✓ Distúrbios mieloproliferativos 
✓ CID 
✓ Hemoglobinúria paroxística noturna ou hiper-
homocisteinemia 
 
Tratamento 
▪ Terapia antiplaquetária: aspirina ou clopidogrel, 
normalmente em combinação com outros anti-
coagulantes. 
 
Deficiências de Anticoagulantes Naturais 
▪ Durante a ativação do sistema de coagulação, 
proteases séricas com atividade pró-coagulante são 
geradas sequencialmente, o que culmina na formação 
de um coágulo estável de fibrina 
 
▪ Atividade dessas proteases é inibida por um grupo de 
proteínas denominadas anticoagulantes naturais ou 
inibidores fisiológicos da coagulação: 
1. Antitrombina 
2. Proteína C 
3. Proteína S 
 
▪ Embora as deficiências de AT, PC e PS sejam fatores de 
risco independentes para a ocorrência de TEV, em 
conjunto essas três anormalidades são detectadas em 
5-15% dos casos de TEV. Dessa forma, pode-se afirmar 
que são causas bem estabelecidas, mas relativamente 
raras, de doença trombótica venosa. 
 
Antitrombina 
▪ Membro da super-família de proteínas designadas 
serpinas. 
▪ É o principal inibidor da trombina, mas também exibe 
efeitos inibitórios sobre outros fatores da coagulação 
tais como os fatores IXa, Xa, XIa e XIIa. 
▪ Acelera a dissociação do complexo fator VIIa-Fator 
Tecidual, e impede sua religação. 
▪ Homens e mulheres são igualmente afetados. 
▪ É conceito estabelecido que a deficiência 
heterozigótica de AT é associada a risco aumentado 
de TEV, enquanto que o estado homozigótico para a 
deficiência é extremamente raro e assume-se que 
seja incompatível com a vida. 
 
DIAGNÓSTICO E CLASSIFICAÇÃO 
▪ Determinação plasmática da atividade e das 
concentrações do antígeno, usando métodos 
funcionais e imunológicos, respectivamente. 
 
Proteína C e Proteína S 
▪ Deficiências de PC e PS resultam em defeitos no 
sistema anticoagulante do sangue. 
 
▪ PC é ativada após a ligação da trombina a seu 
receptor no endotélio (trombomodulina); a PC 
ativada cliva e inativa os fatores Va e VIIIa da 
coagulação, inibindo, portanto, a formação do 
coágulo de fibrina. 
▪ PS atua como cofator não enzimático da PC ativada, 
aumentando a eficiência dessas reações. 
 
▪ Tendo em vista suas funções, é previsível que 
deficiências de PC e PS sejam ligadas a estados de 
hipercoagulabilidade e risco aumentado para 
ocorrência de TEV. 
 
DIAGNÓSTICO E CLASSIFICAÇÃO 
▪ Determinação plasmática da atividade e das 
concentrações do antígeno, usando métodos 
funcionais e imunológicos respectivamente. 
 
✓ Deficiência de PC Tipo I: baixas concentrações 
plasmáticas da atividade funcional e do antígeno 
da PC. 
✓ Deficiência de PC Tipo II: baixos níveis de atividade 
funcional da proteína com níveis antigênicos 
normais. 
 
* PS circula na forma livre (fração designada PS livre, 
correspondendo a aproximadamente 40% da proteína 
circulante) e complexada à proteína C4b-BP (60% da PS 
circulante). A designação de PS total é utilizada quando as 
duas formas são consideradas em conjunto. 
• Deficiência de PS Tipo I: deficiência quantitativa 
com redução da PS total e livre. 
• Deficiência de PS Tipo II: deficiência qualitativa, 
caraterizada por atividade diminuída e níveis 
antigênicos normais de PS total e livre. 
• Deficiência de PS Tipo III: níveis normais de PS 
total e baixos níveisde PS livre. 
 
Resistência à Proteína C ativada e Fator V 
Leiden (FV:Q506) 
▪ Principal anormalidade genética envolvida na 
etiologia das trombofilias 
▪ Fator V mutante é resistente à neutralização mediada 
pela PC ativada, o que leva a um estado de 
hipercoagulabilidade e aumento significativo da 
susceptibilidade para ocorrência de TEV 
 
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▪ Magnitude do aumento de risco trombótico 
associado ao FVL é provavelmente menor que a 
observada em casos de deficiência de AT, PC e PS. 
▪ FVL é altamente prevalente em populações 
caucasianas, com frequência de portadores 
variando de 1-15% 
 
Polimorfismo G20210A no Gene de Protrombina 
▪ Níveis plasmáticos de protrombina em portadores de 
mutação foram mais elevados do que em não 
portadores. 
▪ Os níveis de complexos trombina-antitrombina assim 
como os de fragmento 1+2 da protrombina foram 
também mais elevados em portadores de mutação, 
fornecendo evidência para uma associação entre a 
mutação e formação aumentada de trombina. Esses 
dados apontam para uma associação do FII com 
formação excessiva de trombina, fato que pode 
contribuir para a compreensão do seu papel nas 
doenças trombóticas. 
▪ Diagnóstico: determinação do genótipo utilizando 
técnicas de análise gênica. 
 
Hiper-Homocisteinemia 
▪ Elevação anormal das concentrações plasmáticas do 
aminoácido homocisteína 
▪ Fator de risco estabelecido para ocorrência de 
trombose venosa, sendo associado a um aumento de 
risco trombótico da ordem de duas a quatro vezes 
▪ Fatores genéticos e adquiridos interagem para 
determinar as concentrações de homocisteína no 
plasma e por essa razão classifica-se 
hiperhomocisteinemia com um fator de risco “misto” 
para TEV 
 
✓ Grave: > 100 mmol/L 
✓ Moderada: 25-100 mmol/L 
✓ Leve: 16-24 mmol/L 
 
▪ Causas Adquiridas de Hiper-Homocisteinemia: 
deficiências nutricionais de vitamina B12, vitamina B6 
e folato; idade avançada; insuficiência renal crônica e 
uso de medicações anti-fólicas 
▪ Defeitos nos genes das enzimas 
metilenotetraidrofolato redutase (MTHFR) e 
cistationina b-sintase (CBS) envolvidas no 
metabolismo intracelular da homocisteína, podem 
resultar em deficiência enzimática e hiper-
homocisteinemia 
▪ Hiper-homocisteinemia é usualmente diagnosticada 
mediante determinação dos níveis de homocisteína 
no plasma (em jejum e/ou após teste de 
administração de metionina) utilizando as técnicas de 
espectrofotometria de massa ou de HPLC com 
detecção eletroquímica ou fluorescente. 
 
Aumento dos Níveis Plasmáticos de 
Fatores de Coagulação 
▪ Concentrações plasmáticas do fator VIII da 
coagulação refletem a influência combinada de 
fatores hereditários e adquiridos. 
▪ Genes codificadores dos grupos sanguíneos ABO e do 
Fator de von Willebrand influenciam os níveis de fator 
VIII. Adicionalmente, agregação familiar de níveis 
elevados de fator VIII (não ligada ao grupo sanguíneo 
ou ao FvW) foi também descrita, apontando para a 
existência de componentes genéticos desconhecidos 
determinando as concentrações plasmáticas do fator 
VIII da coagulação. 
▪ Dentre os fatores adquiridos que influenciam os 
níveis de fator VIII, destaca-se a inflamação, pois o 
fator VIII comporta-se como uma proteína de fase 
aguda. 
▪ Níveis elevados de fator VIII representam um fator de 
risco estabelecido para TEV. 
▪ Hiper-fibrinogenemia é associada a risco aumentado 
de TEV 
▪ Níveis plasmáticos elevados de fator XI são 
associados a um aumento de risco de trombose 
venosa da ordem de 2,2 vezes 
 
Fatores de Risco Genéticos Raros 
▪ Causas raras de trombofilia incluem as 
desfibrinogenemias e as deficiências de 
plasminogênio e de cofator II da heparina. 
▪ Pesquisadas por meio de dosagens plasmáticas 
 
Diagnóstico Laboratorial das 
Trombofilias 
 
 
ANA CLARA GUIMARÃES VENTURI – MED T4 UFR 
 
 
 
Fatores de Risco no TEV 
▪ Anticorpos antifosfolipides 
▪ Malignidades 
▪ Hemoglobinúria Paroxística Noturna 
▪ Hemólise 
▪ Gravidez 
▪ Uso de Medicações 
 
 
 
Condutas 
▪ Reperfusão (IAM com supra de ST) 
Deverá ser feita imediatamente por meios 
mecânicos ou farmacológicos 
▪ Anticoagulação imediata (TVP e TEV) 
*Todas as TVPs, precisam de, pelo menos, 3 meses de 
anticoagulação 
 
*Tempo final de anticoagulação deve ser 
individualizado para cada paciente (Risco de 
recorrência, risco de sangramento, inconveniência da 
anticoagulação de longo prazo) 
 
*Outros fatores de risco modificáveis incluem 
gravidez, contraceptivos orais, outros compostos 
estrogênicos (como o megesterol), obesidade, 
malignidade, tabagismo, imobilidade prolongada ou 
viagens em longas distâncias, em especial nas viagens 
por via aérea.