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ComunicaComunicaçção Celular ão Celular Fabiana Roos Fabiana Roos NoraNora--RegenteRegente Cesar Cesar ValmorValmor RombaldiRombaldi CCéélulas de leveduras respondem lulas de leveduras respondem ao fator de acasalamentoao fator de acasalamento PrincPrincíípios gerais da sinalizapios gerais da sinalizaççãoão Informação Comunicação Conversão dos sinais de informação de uma forma para outra PrincPrincíípios gerais da sinalizapios gerais da sinalizaççãoão TransduTransduçção de sinalão de sinal ccéélula sinalizadoralula sinalizadora molmoléécula sinalcula sinal ccéélula alvolula alvo Comunicação entre células produz detectada RecepRecepçção e Transduão e Transduçção de sinalão de sinal SinalizaSinalizaçção Celularão Celular Diferentes tipos de sinaisDiferentes tipos de sinais ? Sinais podem atuar a distâncias curtas e longas ? Proteínas, peptídeos, aminoácidos, nucleotídeos, esteróides, derivados de ácidos graxos e até mesmo gases dissolvidos Tipos bTipos báásicos de comunicasicos de comunicaçção ão para transmitir as mensagenspara transmitir as mensagens Sinalização dependente de contato – ex. controla a produção de uma célula nervosa Alguns exemplos de moléculas sinalizadoras ContinuaContinuaççãoão ContinuaContinuaççãoão Resposta da cResposta da céélulalula Resposta desta células depende de a célula possuir um receptor para dada molécula – de acordo com sua função especializada Através dos receptores, a célula restringe a gama de sinais que podem afetá-la Gama de sinais pode ser utilizada para controlar o comportamento da célula de forma complexa Primeiro tipo de complexidadePrimeiro tipo de complexidade ? Sinal-receptor causa uma série de efeitos na célula –alvo (alterar a forma, movimento, metabolismo e a expressão gênica) ? Células diferentes respondem de modo diferente ao mesmo tipo de sinal Ex. mesma molécula sinalizadora – respostas diferentes em células-alvo diferentes Resposta: Segundos-minutos - O sinal afeta a atividade de proteínas que já estão presentes na célula) Tipos diferentes de receptores geram sinais intracelulares diferentes – tipos diferentes de células reagem de modo diferente ? Combinação de sinais Segundo tipo de complexidadeSegundo tipo de complexidade Resposta: horas - execução desse programa complexo requer a síntese de novas proteínas A integração das mensagens extracelulares permite que um número relativamente pequeno de moléculas sinalizadoras, usadas em diferentes combinações, exerça um controle complexo e fino sobre o comportamento celular Os receptores transmitem os sinais Os receptores transmitem os sinais via rotas intracelulares de via rotas intracelulares de sinalizasinalizaççãoão ? Em praticamente todos os casos a molécula alvo é uma proteína receptora (receptores) ? Cada receptor é normalmente ativado, por somente um tipo de sinal ? A proteína receptora executa a etapa inicial da transdução: ela recebe um sinal externo e gera, em resposta, um sinal intracelular Primeiro evento de uma cadeia de processos intracelulares de transdução de sinal Resposta da célula Os sinais extracelulares alteram a atividade de uma grande variedade de proteínas celulares e mudam o comportamento da célula Cadeias de transmissão ou cascatas de sinalização têm varias funções ? A maioria das rotas de sinalização é longa e ramificada e envolve muitos atores moleculares ‘a medida que transmitem a informação, desde os receptores na superfície celular, para uma maquinaria apropriada no seu interior ? Mas algumas rotas são mais simples e mais diretas (Ex. óxido nítrico, alguns hormônios) MolMolééculas sinalizadoras extracelulares culas sinalizadoras extracelulares pertencem, em geral, a duas classespertencem, em geral, a duas classes A) Moléculas grandes demais ou demasiadamente hidrofílicas para atravessar a membrana plasmática da célula alvo B) Moléculas suficientemente pequenas ou suficientemente hidrofóbicas para escorregar facilmente através da membrana plasmática MolMolééculas sinalizadoras com culas sinalizadoras com receptores intracelularesreceptores intracelulares ? Ativam diretamente enzimas intracelulares (ideal para que um sinal altere uma célula dentro de poucos segundos ou minutos) Ex. O óxido Nítrico atravessa a membrana plasmática e ativa diretamente enzimas intracelulares ? Se ligam a proteínas receptoras intracelulares que regulam a expressão gênica Ex. Alguns hormônios atravessam a membrana e se ligam a receptores intracelulares que atuam como proteínas regulatórias gênicas Ex. O Ex. O óóxido nxido níítrico atravessa a membrana trico atravessa a membrana plasmplasmáática e tica e ativa diretamente enzimas ativa diretamente enzimas intracelularesintracelulares ? O efeito do óxido nítrico (NO) desencadeia o relaxamento da musculatura lisa da parede dos vasos sanguíneos ? No interior da célula alvo, o NO se liga a enzima guanilato ciclase e estimula e formação de GMP cíclico a partir do nucleotídeo GTP Ex. Alguns hormônios hidrofEx. Alguns hormônios hidrofóóbicos atravessam a bicos atravessam a membrana e membrana e se ligam a receptores intracelularesse ligam a receptores intracelulares ?? Receptores localizados no citoplasma ou nReceptores localizados no citoplasma ou núúcleo que cleo que atuam como proteatuam como proteíínas regulatnas regulatóórias gênicasrias gênicas Ex. hormônio esteróide cortisol ativa uma proteína regulatória gênica Os hormônios desencadeiam uma variedade de respostas fisiológicas porque regulam diferentes conjuntos de genes MolMolééculas sinalizadoras com culas sinalizadoras com receptores receptores de superfde superfíície celularcie celular ? Maioria das moléculas sinalizadoras são grandes demais ou muito hidrofílicas para atravessar a membrana plasmática da célula alvo ? Estas proteínas, peptídeos e outras moléculas grandes e hidrossolúveis se ligam a proteínas receptoras que transpassam a membrana plasmática ? Os receptores transmembrana detectam o sinal no lado de fora e transmitem a mensagem, de uma nova forma, pela membrana para o interior da célula Três grandes famTrês grandes famííliaslias de de receptores de superfreceptores de superfíície celularcie celular ? Essas famílias diferem na natureza do sinal intracelular que geram após a ligação da molécula sinalizadora extracelular ? receptores associados a canais iônicos ? receptores associados a proteína G ? receptores associados a enzimas ? receptores associados a canais iônicos O sinal resultante é um fluxo de íons pela membrana, que produz uma corrente elétrica ? receptores associados a proteína G Ativam uma classe de proteína ligada a membrana (uma proteína trimérica ligadora de GTP ou proteína G) ? receptores associados a enzimas atuam como enzimas ou se associam a elas no interior da célula O número de tipos diferentes de receptores nestas três classes é ainda maior do que o número de sinais extracelulares que agem sobre eles porque, para muitas moléculas sinalizadoras, existe mais de um tipo de receptor Para muitas molPara muitas molééculas sinalizadoras, culas sinalizadoras, existem mais de um tipo de receptorexistem mais de um tipo de receptor receptor associado a um canal iônico receptor associado a proteína G Acetilcolina Estes dois tipos de receptores geram sinais intracelulares diferentes 1) Receptores associados a canais 1) Receptores associados a canais iônicosiônicos O sinal resultante é um fluxo de íons pela membrana, que produz uma corrente elétricaReceptores associados a canais iônicos Receptores associados a canais iônicos convertem sinais quconvertem sinais quíímicos em sinais micos em sinais eleléétricostricos ? funcionam de maneira mais simples e direta; ? responsáveis pela transmissão rápida de sinais pelas sinapses no sistema nervoso; ? transformam o sinal químico, na forma de um pulso de neurotransmissor liberado no exterior da célula- alvo, em um sinal elétrico, na forma de uma mudança de voltagem pela membrana plasmática dessa mesma célula; ? modifica sua conformação após a ligação do neurotransmissor, o que leva a abertura ou fechamento de um canal para o fluxo de íons específicos (como Na+, K+. Ca2+ ou Cl- ) pela membrana plasmática; ? conduzidos por um gradiente eletroquímico, os íons correm para dentro ou para fora da célula, criando uma mudança no potencial de membrana. Essa mudança pode desencadear um impulso nervoso; ? a abertura dos canais de Ca2+ tem efeitos especiais ? são uma especialidade de células eletricamente excitáveis como o sistema nervoso e células musculares Muitas proteMuitas proteíínas sinalizadoras intracelulares nas sinalizadoras intracelulares funcionam como interruptores molecularesfuncionam como interruptores moleculares Os sinais recebidos pelos receptores associados a proteína G ou associados a enzimas Formados a partir de cascatas de moléculas sinalizadoras intracelulares (proteínas, moléculas pequenas como o AMP cíclico, GMP cíclico e o Ca2+) Propagados para sistemas elaborados de transmissão A maioria das proteínas sinalizadoras intracelulares se comporta como interruptores moleculares (liga e desliga) Proteínas com função de interruptores moleculares pertencem, na sua maioria, a duas classes principais ? Proteínas cuja atividade é ligada e desligada por fosforização ? Proteínas ligadoras de GTP (trifosfato guanosina) 1) Prote1) Proteíínas cuja atividade nas cuja atividade éé ligada e ligada e desligada por fosforizadesligada por fosforizaççãoão 2) Prote2) Proteíínas ligadoras de GTPnas ligadoras de GTP 2) Receptores associados a prote2) Receptores associados a proteíína Gna G ? Família mais numerosas de receptores de superfície celular; ? Medeiam respostas de uma diversidade de moléculas sinalizadoras incluindo hormônios, mediadores locais e neurotransmissores; ? Todos receptores associados a proteína G possuem estrutura similar superfamília de proteínas receptoras transmembrana sete-passos Exemplos: Rodopsina (proteína foto receptora ativada pela luz no olho dos vertebrados), receptores olfatórios (de odor), receptores de estímulos sexuais das leveduras ? Ativam uma classe de proteína ligada a membrana (uma proteína trimérica ligadora de GTP ou proteína G; ? Existem vários tipos de proteínas G (cada uma é específica para um grupo particular de receptores e um grupo particular de proteínas- alvo); ? São utilizados por praticamente todos os tipos de célula do corpo; As proteínas G, quando ativadas, se dissociam em duas proteínas sinalizadoras A subunidade α alfa da proteína G desativa-se ao hidrolisar sua GTP ligada (GTPase) ? As proteínas alvo das subunidades da proteína G, são canais iônicos ou enzimas ligadas a membrana ? Interação das proteínas G com os canais iônicos causa uma mudança imediata no estado e no comportamento da célula ? Já suas interações com as enzimas-alvo têm conseqüências mais complexas, provocando a produção de moléculas sinalizadoras intracelulares adicionais Algumas proteAlgumas proteíínas G regulam nas G regulam canais iônicoscanais iônicos Algumas proteAlgumas proteíínas G ativam nas G ativam enzimas ligadas a membranaenzimas ligadas a membrana Alvos mais freqAlvos mais freqüüentes das proteentes das proteíínas G nas G são a são a adenilato ciclaseadenilato ciclase e a e a fosfolipase Cfosfolipase C Adenilato ciclase, responsável pela síntese do AMP cíclico Fosfolipase C, responsável pela síntese das pequenas moléculas sinalizadoras trifosfato de inositol e diacilglicerol Interação das proteínas G com enzimas-alvo induz moléculas sinalizadoras intracelulares adicionais (segundos mensageiras) Estas enzimas ativadas por proteínas G catalisam a síntese de segundos mensageiros intracelulares que se difundem rapidamente sinal é grandemente amplificado nesta etapa da rota Adenilato ciclase, a rota do AMP cíclico A proteína G é chamada de Gs quando estimula a ciclase Ex. Um dos modos de atuação da cafeína como estimulante é pela inibição da fosfodiesterase no sistema nervoso, bloqueando a degradação do AMP-cíclico, o que mantém alta a concentração intracelular desse segundo mensageiro Algumas respostas celulares mediadas Algumas respostas celulares mediadas pelo AMP cpelo AMP cííclicoclico O AMP cíclico exerce vários efeitos principalmente pela ativação da enzima proteinoquinase dependente de AMP cíclico (PKA) A PKA ativa catalisa a fosforização de serinas e treoninas especificas em determinadas proteínas intracelulares, alterando assim suas atividades Os efeitos da ativação da cascata do AMP cíclico podem ser rápidos ou lentos Efeitos rápidos - Envolve mudanças na função protéica como fosforização rápida de proteínas alvo (Ex. mudança no movimento, secreção e metabolismo celular) Efeitos lentos - Envolve mudanças na expressão gênica e na síntese de novas proteínas (Ex. Aumento no crescimento e na divisão celular) Um aumento no AMP cUm aumento no AMP cííclico intracelular clico intracelular pode ativar a transcripode ativar a transcriçção gênicaão gênica Fosfolipase C, a rota do fosfolipídio de Inositol Algumas respostas celulares mediadas Algumas respostas celulares mediadas pela ativapela ativaçção da fosfolipase Cão da fosfolipase C 3) Receptores associados enzimas3) Receptores associados enzimas Receptores associados a enzimas, quando ativados, atuam como enzimas ou se associam a elas no interior da célula A ativação de um receptor tirosinoquinae estimula a montagem de um complexo de sinalização intracelular Desencadeiam respostas complexas como proliferação celular A célula possui tirosinofosfatases que removem os fosfatos o que extingue a ativação do receptor Uma das rotas de sinalizaUma das rotas de sinalizaçção induzidas ão induzidas pelas tirosinoquinases pelas tirosinoquinases éé a ativaa ativaçção de Ras, ão de Ras, a protea proteíína ligadora de ATPna ligadora de ATP Ras ativa uma cascata de fosforizaRas ativa uma cascata de fosforizaçção ão da MAPda MAP--quinasequinase MAP- quinase = mitogen- activated protein quinase Ou seja Proteinoquinase ativada por mitógenos No final a MAP-quinase fosforila serinas e treoninas (mudando o padrão de expressão pode estimular proliferação, promover a sobrevivência ou induzir a diferenciação) Alguns receptores associados a enzimas ativam Alguns receptores associados a enzimas ativam um caminho mais rum caminho mais ráápido para o npido para o núúcleo cleo (receptores de (receptores de citocinascitocinas)) Alguns hormônios e muitos mediadores locais chamados citocinas Esta rota de sinalização direta é utilizada pelos interferons, os quais são citocinas com a função de instruir as células na produção de proteínas que irão torná-las mais resistentes a infecção viral Receptores Receptores serinoserino//treoninoquinasestreoninoquinases (rota de sinaliza(rota de sinalizaçção ainda mais direta)ão ainda mais direta) Fosforilam e ativam diretamente proteínas reguladores gênicas Os hormônios e os mediadores locais que ativam estes receptores pertencem a subfamília TGF-B (transforming growth factor B) de proteínas extracelulares (função importante no desenvolvimento animal) As rotas de sinalizaAs rotas de sinalizaçção podem ão podem estar altamente interconectadasestar altamente interconectadas Algumas proteAlgumas proteíínas de sinalizanas de sinalizaçção servem ão servem para integrar sinais que chegampara integrar sinais que chegam Obrigada! Comunicação Celular célula sinalizadora Diferentes tipos de sinais Tipos básicos de comunicação para transmitir as mensagens Continuação Continuação Resposta da célula Primeiro tipo de complexidade Segundo tipo de complexidade Os receptores transmitem os sinais via rotas intracelulares de sinalização Moléculas sinalizadoras extracelulares pertencem, em geral, a duas classes Moléculas sinalizadoras com receptores intracelulares Ex. O óxido nítrico atravessa a membrana plasmática e ativa diretamente enzimas intracelulares Ex. Alguns hormônios hidrofóbicos atravessam a membrana e se ligam a receptores intracelulares Moléculas sinalizadoras com receptores de superfície celular Três grandes famílias de receptores de superfície celular Para muitas moléculas sinalizadoras, existem mais de um tipo de receptor 1) Receptores associados a canais iônicos Receptores associados a canais iônicos convertem sinais químicos em sinais elétricos Muitas proteínas sinalizadoras intracelulares funcionam como interruptores moleculares Proteínas com função de interruptores moleculares pertencem, na sua maioria, a duas classes principais� 1) Proteínas cuja atividade é ligada e desligada por fosforização 2) Proteínas ligadoras de GTP 2) Receptores associados a proteína G Algumas proteínas G regulam canais iônicos Algumas proteínas G ativam enzimas ligadas a membrana Alvos mais freqüentes das proteínas G são a adenilato ciclase e a fosfolipase C Adenilato ciclase, a rota do AMP cíclico Algumas respostas celulares mediadas pelo AMP cíclico Um aumento no AMP cíclico intracelular pode ativar a transcrição gênica Algumas respostas celulares mediadas pela ativação da fosfolipase C 3) Receptores associados enzimas Uma das rotas de sinalização induzidas pelas tirosinoquinases é a ativação de Ras, a proteína ligadora de ATP Ras ativa uma cascata de fosforização da MAP-quinase Receptores serino/treoninoquinases (rota de sinalização ainda mais direta) Algumas proteínas de sinalização servem para integrar sinais que chegam
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