Comunicação Celular e Sinalização

Prévia do material em texto

ComunicaComunicaçção Celular ão Celular 
Fabiana Roos Fabiana Roos NoraNora--RegenteRegente
Cesar Cesar ValmorValmor RombaldiRombaldi
CCéélulas de leveduras respondem lulas de leveduras respondem 
ao fator de acasalamentoao fator de acasalamento
PrincPrincíípios gerais da sinalizapios gerais da sinalizaççãoão
Informação
Comunicação
Conversão dos sinais de 
informação de uma 
forma para outra
PrincPrincíípios gerais da sinalizapios gerais da sinalizaççãoão
TransduTransduçção de sinalão de sinal
ccéélula sinalizadoralula sinalizadora
molmoléécula sinalcula sinal
ccéélula alvolula alvo
Comunicação entre células
produz
detectada
RecepRecepçção e Transduão e Transduçção de sinalão de sinal
SinalizaSinalizaçção Celularão Celular
Diferentes tipos de sinaisDiferentes tipos de sinais
? Sinais podem atuar a distâncias curtas e longas
? Proteínas, peptídeos, aminoácidos, 
nucleotídeos, esteróides, derivados de ácidos 
graxos e até mesmo gases dissolvidos 
Tipos bTipos báásicos de comunicasicos de comunicaçção ão 
para transmitir as mensagenspara transmitir as mensagens
Sinalização dependente de contato – ex. 
controla a produção de uma célula nervosa
Alguns exemplos de moléculas 
sinalizadoras
ContinuaContinuaççãoão
ContinuaContinuaççãoão
Resposta da cResposta da céélulalula
Resposta desta células depende de a célula 
possuir um receptor para dada molécula – de 
acordo com sua função especializada
Através dos receptores, a célula restringe a 
gama de sinais que podem afetá-la
Gama de sinais pode ser utilizada para 
controlar o comportamento da célula de 
forma complexa
Primeiro tipo de complexidadePrimeiro tipo de complexidade
? Sinal-receptor causa uma série de efeitos na 
célula –alvo (alterar a forma, movimento, 
metabolismo e a expressão gênica)
? Células diferentes respondem de modo 
diferente ao mesmo tipo de sinal
Ex. mesma molécula sinalizadora – respostas 
diferentes em células-alvo diferentes
Resposta: Segundos-minutos - O sinal afeta a 
atividade de proteínas que já estão presentes na 
célula)
Tipos diferentes de receptores geram sinais 
intracelulares diferentes – tipos diferentes de células 
reagem de modo diferente 
? Combinação de sinais
Segundo tipo de complexidadeSegundo tipo de complexidade
Resposta: horas - execução desse 
programa complexo requer a 
síntese de novas proteínas
A integração das mensagens 
extracelulares permite que um 
número relativamente pequeno 
de moléculas sinalizadoras, 
usadas em diferentes 
combinações, exerça um 
controle complexo e fino sobre 
o comportamento celular
Os receptores transmitem os sinais Os receptores transmitem os sinais 
via rotas intracelulares de via rotas intracelulares de 
sinalizasinalizaççãoão
? Em praticamente todos os casos a molécula alvo é
uma proteína receptora (receptores)
? Cada receptor é normalmente ativado, por somente 
um tipo de sinal
? A proteína receptora executa a etapa inicial da 
transdução: ela recebe um sinal externo e gera, em 
resposta, um sinal intracelular
Primeiro evento de uma 
cadeia de processos 
intracelulares de 
transdução de sinal
Resposta da célula 
Os sinais extracelulares alteram a atividade de uma grande variedade de proteínas 
celulares e mudam o comportamento da célula
Cadeias de transmissão ou cascatas de sinalização têm 
varias funções
? A maioria das rotas de sinalização é longa 
e ramificada e envolve muitos atores 
moleculares ‘a medida que transmitem a 
informação, desde os receptores na 
superfície celular, para uma maquinaria 
apropriada no seu interior
? Mas algumas rotas são mais simples e 
mais diretas (Ex. óxido nítrico, alguns 
hormônios)
MolMolééculas sinalizadoras extracelulares culas sinalizadoras extracelulares 
pertencem, em geral, a duas classespertencem, em geral, a duas classes
A) Moléculas grandes demais ou 
demasiadamente hidrofílicas para 
atravessar a membrana plasmática 
da célula alvo
B) Moléculas suficientemente 
pequenas ou suficientemente 
hidrofóbicas para escorregar 
facilmente através da membrana 
plasmática
MolMolééculas sinalizadoras com culas sinalizadoras com 
receptores intracelularesreceptores intracelulares
? Ativam diretamente enzimas intracelulares (ideal para 
que um sinal altere uma célula dentro de poucos 
segundos ou minutos)
Ex. O óxido Nítrico atravessa a membrana plasmática e 
ativa diretamente enzimas intracelulares
? Se ligam a proteínas receptoras intracelulares que 
regulam a expressão gênica
Ex. Alguns hormônios atravessam a membrana e se ligam 
a receptores intracelulares que atuam como proteínas 
regulatórias gênicas
Ex. O Ex. O óóxido nxido níítrico atravessa a membrana trico atravessa a membrana 
plasmplasmáática e tica e ativa diretamente enzimas ativa diretamente enzimas 
intracelularesintracelulares
? O efeito do óxido nítrico (NO) desencadeia o 
relaxamento da musculatura lisa da parede dos vasos 
sanguíneos
? No interior da célula alvo, o NO se liga a enzima 
guanilato ciclase e estimula e formação de GMP cíclico a 
partir do nucleotídeo GTP
Ex. Alguns hormônios hidrofEx. Alguns hormônios hidrofóóbicos atravessam a bicos atravessam a 
membrana e membrana e se ligam a receptores intracelularesse ligam a receptores intracelulares
?? Receptores localizados no citoplasma ou nReceptores localizados no citoplasma ou núúcleo que cleo que 
atuam como proteatuam como proteíínas regulatnas regulatóórias gênicasrias gênicas
Ex. hormônio esteróide cortisol ativa uma proteína regulatória gênica
Os hormônios desencadeiam uma variedade de respostas fisiológicas porque regulam 
diferentes conjuntos de genes
MolMolééculas sinalizadoras com culas sinalizadoras com 
receptores receptores de superfde superfíície celularcie celular
? Maioria das moléculas sinalizadoras são grandes 
demais ou muito hidrofílicas para atravessar a 
membrana plasmática da célula alvo
? Estas proteínas, peptídeos e outras moléculas 
grandes e hidrossolúveis se ligam a proteínas 
receptoras que transpassam a membrana plasmática
? Os receptores transmembrana detectam o sinal no 
lado de fora e transmitem a mensagem, de uma nova 
forma, pela membrana para o interior da célula
Três grandes famTrês grandes famííliaslias de de 
receptores de superfreceptores de superfíície celularcie celular
? Essas famílias diferem na natureza do sinal intracelular
que geram após a ligação da molécula sinalizadora 
extracelular
? receptores associados a canais iônicos
? receptores associados a proteína G
? receptores associados a enzimas
? receptores associados a canais iônicos
O sinal resultante é um fluxo de íons pela membrana, 
que produz uma corrente elétrica
? receptores associados a proteína G
Ativam uma classe de proteína ligada a membrana (uma 
proteína trimérica ligadora de GTP ou proteína G)
? receptores associados a enzimas
atuam como enzimas ou se associam a elas no interior 
da célula
O número de tipos diferentes de receptores nestas três classes é
ainda maior do que o número de sinais extracelulares que agem 
sobre eles porque, para muitas moléculas sinalizadoras, existe mais 
de um tipo de receptor
Para muitas molPara muitas molééculas sinalizadoras, culas sinalizadoras, 
existem mais de um tipo de receptorexistem mais de um tipo de receptor
receptor associado a 
um canal iônico
receptor associado a 
proteína G
Acetilcolina
Estes dois tipos de receptores geram sinais intracelulares diferentes
1) Receptores associados a canais 1) Receptores associados a canais 
iônicosiônicos
O sinal resultante é um fluxo de íons pela membrana, 
que produz uma corrente elétricaReceptores associados a canais iônicos Receptores associados a canais iônicos 
convertem sinais quconvertem sinais quíímicos em sinais micos em sinais 
eleléétricostricos
? funcionam de maneira mais simples e direta;
? responsáveis pela transmissão rápida de sinais pelas 
sinapses no sistema nervoso;
? transformam o sinal químico, na forma de um pulso 
de neurotransmissor liberado no exterior da célula-
alvo, em um sinal elétrico, na forma de uma mudança 
de voltagem pela membrana plasmática dessa mesma 
célula;
? modifica sua conformação após a ligação do 
neurotransmissor, o que leva a abertura ou 
fechamento de um canal para o fluxo de íons 
específicos (como Na+, K+. Ca2+ ou Cl- ) pela 
membrana plasmática;
? conduzidos por um gradiente eletroquímico, os íons 
correm para dentro ou para fora da célula, criando 
uma mudança no potencial de membrana. Essa 
mudança pode desencadear um impulso nervoso;
? a abertura dos canais de Ca2+ tem efeitos especiais
? são uma especialidade de células eletricamente 
excitáveis como o sistema nervoso e células 
musculares
Muitas proteMuitas proteíínas sinalizadoras intracelulares nas sinalizadoras intracelulares 
funcionam como interruptores molecularesfuncionam como interruptores moleculares
Os sinais recebidos pelos receptores associados a proteína G
ou associados a enzimas
Formados a partir de cascatas de moléculas 
sinalizadoras intracelulares (proteínas, moléculas 
pequenas como o AMP cíclico, GMP cíclico e o Ca2+) 
Propagados para sistemas 
elaborados de transmissão
A maioria das proteínas sinalizadoras intracelulares se 
comporta como interruptores moleculares (liga e desliga)
Proteínas com função de interruptores 
moleculares pertencem, na sua maioria, a 
duas classes principais
? Proteínas cuja atividade é ligada e 
desligada por fosforização
? Proteínas ligadoras de GTP (trifosfato 
guanosina)
1) Prote1) Proteíínas cuja atividade nas cuja atividade éé ligada e ligada e 
desligada por fosforizadesligada por fosforizaççãoão
2) Prote2) Proteíínas ligadoras de GTPnas ligadoras de GTP
2) Receptores associados a prote2) Receptores associados a proteíína Gna G
? Família mais numerosas de receptores de superfície 
celular;
? Medeiam respostas de uma diversidade de moléculas 
sinalizadoras incluindo hormônios, mediadores locais
e neurotransmissores;
? Todos receptores associados a proteína G 
possuem estrutura similar
superfamília de proteínas receptoras 
transmembrana sete-passos
Exemplos: Rodopsina (proteína foto receptora ativada pela luz no 
olho dos vertebrados), receptores olfatórios (de odor), receptores 
de estímulos sexuais das leveduras
? Ativam uma classe de proteína ligada a 
membrana (uma proteína trimérica ligadora 
de GTP ou proteína G;
? Existem vários tipos de proteínas G (cada uma 
é específica para um grupo particular de 
receptores e um grupo particular de proteínas-
alvo);
? São utilizados por praticamente todos os tipos 
de célula do corpo;
As proteínas G, quando 
ativadas, se dissociam em 
duas proteínas 
sinalizadoras
A subunidade α alfa da 
proteína G desativa-se ao 
hidrolisar sua GTP ligada 
(GTPase)
? As proteínas alvo das subunidades da proteína G, são 
canais iônicos ou enzimas ligadas a membrana
? Interação das proteínas G com os canais iônicos causa 
uma mudança imediata no estado e no 
comportamento da célula
? Já suas interações com as enzimas-alvo têm 
conseqüências mais complexas, provocando a 
produção de moléculas sinalizadoras intracelulares 
adicionais
Algumas proteAlgumas proteíínas G regulam nas G regulam 
canais iônicoscanais iônicos
Algumas proteAlgumas proteíínas G ativam nas G ativam 
enzimas ligadas a membranaenzimas ligadas a membrana
Alvos mais freqAlvos mais freqüüentes das proteentes das proteíínas G nas G 
são a são a adenilato ciclaseadenilato ciclase e a e a fosfolipase Cfosfolipase C
Adenilato ciclase, responsável pela síntese 
do AMP cíclico
Fosfolipase C, responsável pela síntese 
das pequenas moléculas sinalizadoras 
trifosfato de inositol e diacilglicerol
Interação das proteínas G com enzimas-alvo induz moléculas 
sinalizadoras intracelulares adicionais (segundos mensageiras)
Estas enzimas ativadas por proteínas G catalisam 
a síntese de segundos mensageiros intracelulares 
que se difundem rapidamente
sinal é grandemente 
amplificado nesta etapa da 
rota
Adenilato ciclase, a rota do AMP 
cíclico
A proteína G é chamada de 
Gs quando estimula a ciclase
Ex. Um dos modos de atuação da cafeína como 
estimulante é pela inibição da fosfodiesterase no 
sistema nervoso, bloqueando a degradação do 
AMP-cíclico, o que mantém alta a concentração 
intracelular desse segundo mensageiro
Algumas respostas celulares mediadas Algumas respostas celulares mediadas 
pelo AMP cpelo AMP cííclicoclico
O AMP cíclico exerce vários efeitos principalmente pela ativação da enzima 
proteinoquinase dependente de AMP cíclico (PKA)
A PKA ativa catalisa a fosforização de serinas e treoninas especificas em 
determinadas proteínas intracelulares, alterando assim suas atividades
Os efeitos da ativação da cascata do AMP 
cíclico podem ser rápidos ou lentos
Efeitos rápidos - Envolve mudanças na função protéica como fosforização rápida de proteínas alvo 
(Ex. mudança no movimento, secreção e metabolismo celular)
Efeitos lentos - Envolve mudanças na expressão gênica e na síntese de novas proteínas (Ex. Aumento 
no crescimento e na divisão celular)
Um aumento no AMP cUm aumento no AMP cííclico intracelular clico intracelular 
pode ativar a transcripode ativar a transcriçção gênicaão gênica
Fosfolipase C, a rota do fosfolipídio 
de Inositol
Algumas respostas celulares mediadas Algumas respostas celulares mediadas 
pela ativapela ativaçção da fosfolipase Cão da fosfolipase C
3) Receptores associados enzimas3) Receptores associados enzimas
Receptores associados a enzimas, quando ativados, 
atuam como enzimas ou se associam a elas no 
interior da célula
A ativação de um receptor tirosinoquinae 
estimula a montagem de um complexo de 
sinalização intracelular
Desencadeiam respostas complexas como proliferação celular
A célula possui tirosinofosfatases que removem os fosfatos o que extingue a 
ativação do receptor
Uma das rotas de sinalizaUma das rotas de sinalizaçção induzidas ão induzidas 
pelas tirosinoquinases pelas tirosinoquinases éé a ativaa ativaçção de Ras, ão de Ras, 
a protea proteíína ligadora de ATPna ligadora de ATP
Ras ativa uma cascata de fosforizaRas ativa uma cascata de fosforizaçção ão 
da MAPda MAP--quinasequinase
MAP- quinase = mitogen-
activated protein quinase
Ou seja
Proteinoquinase ativada 
por mitógenos
No final a MAP-quinase 
fosforila serinas e 
treoninas
(mudando o padrão de 
expressão pode estimular 
proliferação, promover a 
sobrevivência ou induzir a 
diferenciação)
Alguns receptores associados a enzimas ativam Alguns receptores associados a enzimas ativam 
um caminho mais rum caminho mais ráápido para o npido para o núúcleo cleo 
(receptores de (receptores de citocinascitocinas))
Alguns hormônios e 
muitos mediadores 
locais chamados 
citocinas
Esta rota de sinalização 
direta é utilizada pelos 
interferons, os quais 
são citocinas com a 
função de instruir as 
células na produção de 
proteínas que irão 
torná-las mais 
resistentes a infecção 
viral
Receptores Receptores serinoserino//treoninoquinasestreoninoquinases
(rota de sinaliza(rota de sinalizaçção ainda mais direta)ão ainda mais direta)
Fosforilam e ativam 
diretamente proteínas 
reguladores gênicas
Os hormônios e os 
mediadores locais que 
ativam estes receptores 
pertencem a subfamília 
TGF-B (transforming
growth factor B) de 
proteínas 
extracelulares (função 
importante no 
desenvolvimento 
animal)
As rotas de sinalizaAs rotas de sinalizaçção podem ão podem 
estar altamente interconectadasestar altamente interconectadas
Algumas proteAlgumas proteíínas de sinalizanas de sinalizaçção servem ão servem 
para integrar sinais que chegampara integrar sinais que chegam
Obrigada!
	Comunicação Celular 
	célula sinalizadora
	Diferentes tipos de sinais
	Tipos básicos de comunicação para transmitir as mensagens
	Continuação
	Continuação
	Resposta da célula
	Primeiro tipo de complexidade
	Segundo tipo de complexidade
	Os receptores transmitem os sinais via rotas intracelulares de sinalização
	Moléculas sinalizadoras extracelulares pertencem, em geral, a duas classes
	Moléculas sinalizadoras com receptores intracelulares
	Ex. O óxido nítrico atravessa a membrana plasmática e ativa diretamente enzimas intracelulares
	Ex. Alguns hormônios hidrofóbicos atravessam a membrana e se ligam a receptores intracelulares
	Moléculas sinalizadoras com receptores de superfície celular
	Três grandes famílias de receptores de superfície celular
	Para muitas moléculas sinalizadoras, existem mais de um tipo de receptor
	1) Receptores associados a canais iônicos
	Receptores associados a canais iônicos convertem sinais químicos em sinais elétricos
	Muitas proteínas sinalizadoras intracelulares funcionam como interruptores moleculares
	Proteínas com função de interruptores moleculares pertencem, na sua maioria, a duas classes principais�
	1) Proteínas cuja atividade é ligada e desligada por fosforização
	2) Proteínas ligadoras de GTP
	2) Receptores associados a proteína G
	Algumas proteínas G regulam canais iônicos
	Algumas proteínas G ativam enzimas ligadas a membrana
	Alvos mais freqüentes das proteínas G são a adenilato ciclase e a fosfolipase C
	Adenilato ciclase, a rota do AMP cíclico
	Algumas respostas celulares mediadas pelo AMP cíclico
	Um aumento no AMP cíclico intracelular pode ativar a transcrição gênica
	Algumas respostas celulares mediadas pela ativação da fosfolipase C
	3) Receptores associados enzimas
	Uma das rotas de sinalização induzidas pelas tirosinoquinases é a ativação de Ras, a proteína ligadora de ATP
	Ras ativa uma cascata de fosforização da MAP-quinase
	Receptores serino/treoninoquinases (rota de sinalização ainda mais direta)
	Algumas proteínas de sinalização servem para integrar sinais que chegam