FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

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16/04/2014
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FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
Objetivos da Farmacocinética Clínica:
-Individualização 
posológica
- Obter a resposta 
terapêutica
-Minimizar os 
efeitos adversos
- Reajuste da 
posologia quando 
necessário
Individualização 
terapêutica
Eficácia
Segurança
Efeitos
Concentração
plasmática
Monitorização
MARGEM DE SEGURANÇATERAPÊUTICA
Definição: é o intervalo de concentração de um fármaco dentro do qual existe uma alta 
probabilidade de conseguir a eficácia terapêutica com toxicidade mínima na maioria dos 
pacientes.
N
ú
m
e
r
o
 
d
e
 
p
a
c
i
e
n
t
e
s
 
(
%
)
Concentração plasmática
Efeitos
Tóxicos
Efeitos
Terapêuticos
MARGEM TERAPÊUTICA
IT = DT50
DE50
Concentração Plasmática do Fármaco
Determinação da 
Concentração
Fármaco
A
Paciente A
Hipertensão
Pressão arterial Não necessária
Efeito
Observável
Fármaco
B
Paciente B
Infecção
Infecção 
clinicamente difícil 
de monitorar
SIM
Monitorar a pressão durante o
ajuste da dose
Monitorar a concentração e usar no ajuste da dose
Figura: Ajuste da dose de um fármaco dependendo da resposta farmacológica de fácil
observação ou da concentração plasmática do fármaco.
• VIA DE ADMINISTRAÇÃO
• DOSE E INTERVALO
• ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO E DE 
DOSAGEM – Regime posológico
- Doses únicas vs. Doses múltiplas
• DEPURAÇÃO: Ajuste de dosagem
Fatores que regulam a Cp Fármaco
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Vias de Administração
Principais vias de administração de 
fármacos:
ENTERAIS:
-Oral
-Sublingual
-Bucal
-Retal
PARENTERAIS:
-Endovenosa
-Intramuscular
-Subcutânea
-Intratecal
-Peridural
OUTRAS VIAS:
-Tópica
-Inalatória
Importância da via de administração do fármaco 
na determinação da Cp e da biodisponibilidade
Tempo (h)
Cp
do fármaco
Endovenoso
Oral
mesma dose
Biodisponibilidade (F) = 100% para via IV
F = (AUC) oral
(AUC) IV
Fatores que afetam a biodisponibilidade oral:
-Metabolismo de primeira passagem
-Absorção incompleta no trato GI
-Velocidade de dissolução da formulação farmacêutica
Importância do grau de desintegração e da 
velocidade de dissolução da formulação 
Importância da estabilidade em meio 
ácido para formulação oral
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Solução vs Suspensão Importância Clínica da curva da Biodisponibilidade
Tempo (h)
Cp
(mg/dl)
Nível plasmático
mínimo eficaz
Nível plasmático
máximo tolerado
Duração da ação
Início da ação
Cp Máxima
(efeito máximo)
Janela terapêutica
AUC = Biodisponibilidade oral → DOSE
Cp após uma única dose endovenosa
Fig. Concentração plasmática de uma droga em função do tempo, após a injeção IV em bolo único durante 5 a 
30 segundos. A. Gráfico linear. B. Mesmos dados com as Cp em escala logarítmica. “1” representa a fase de 
distribuição (α) e “2” a fase de eliminação (β). O decréscimo fracional na Cp é constante em um intervalo fixo 
de tempo (área sombreada em azul) e depende da taxa de metabolização e eliminação.
C = Coe-ket Log C(t) = log Co – ke . t
2,303
DEPURAÇÃO OU ELIMINAÇÃO 
(CLEARANCE – CL)
Definição: é o volume de sangue totalmente depurado de um fármaco 
por unidade de tempo (mL/min).
CLp = taxa de eliminação (mg/min)
Cp da droga (mg/mL)
tempo
Log
Cp
Dose
IV
Compartimento único:
Vd
Cp
Metab/Eliminaçãoke
CL renal = Cu x Vu
Cp
Importância Clínica da Depuração (CL):
Dose de manutenção = Cp desejada x Depurado
(mg/L) (L/h)(mg/h)
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MEIA-VIDA DE ELIMINAÇÃO (T1/2ββββ)
Definição: é o tempo necessário para que a concentração plasmática 
reduza à metade do seu valor inicial.
tempo
Log
Cp
T1/2β
Co
Correlação com a eliminação(CL) e Vd
Importância Clínica:
-Indica a duração da ação
→ INTERVALO POSOLÓGICO
→ TEMPO NECESSÁRIO PARA CHEGAR A Css (5 t1/2)
T1/2ββββ = 0,693
ke
T1/2ββββ = 0,693 x Vd
CL
ou
CL = 0,693 x Vd
T1/2ββββ
INFUSÃO ENDOVENOSA CONTÍNUA
Fig. Perfil típico mostrando as concentrações plasmáticas da droga ao longo do tempo durante a injeção 
IV contínua (infusão) numa taxa constante e sem dose de ataque. Css é a concentração de platô ou do 
estado de equilíbrio (Steady State) em que a taxa de entrada da droga é igual à taxa eliminada.
5 T1/2 β
DM (mg/h) = Css (mg/L) x CL(L/h)
Importância da dose de infusão na 
determinação do valor da Css
VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO (Vd)
Definição: é o volume de liquido corporal que a droga aparenta estar 
distribuído.
Vd = Dose (mg)
Cp (mg/mL)
Utilidade Clínica: 
Cálculo da dose de Ataque:
DA = Css (mg/L) x Vd (mL/min)
F
Dose = Vd x Cp desejada
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Perfil da Cp após injeção IV em 
doses múltiplas Regime posológico de múltiplas doses
C
o
n
c
e
n
t
r
a
ç
ã
o
Tempo (Múltiplos de T1/2)
Css
-Obtido após 4-5 T1/2
-Tempo para atingir a Css não depende da dose
Concentrações do Css:
Proporcional à dose e intervalo
Proporcional à F/CL
FLutuações:
Proporcional à dosagem e T1/2
Css Média = F x dose
CL x Intervalo
Cinética normal de eliminação e 
de saturação
EXEMPLO PRÁTICO - 1
Exemplo 1: Determine a dose de ataque e de manutenção, via venosa, de um 
fármaco A para se obter a Css de 20 mcg/mL em um paciente de 70 kg, 
sabendo-se que o Vd = 0,3 L/kg e a T1/2 = 120 min. Para a dose de 
manutenção, determine a velocidade de infusão em um sistema com gotas e 
em um sistema utilizando uma bomba infusora.
R. Dose de Ataque IV:
Determine o Vd no paciente: Vd = 0,3 L/kg x 70 kg = 21 L
Aplicando a fórmula: DA = Css x Vd/F DA = 20 mcg/mL x 21 L / 1 (F IV = 
100%)
DA = 20 mg/L x 21 L /1 DA = 420 mg
(Notar que mcg x 1000 = mg; mL x 1000 = L; logo mcg/mL = mg/L)
Dose de Manutenção IV:
Determine o Clearance (CL): CL = 0,693 x vd/T1/2 CL = 0,693 x 21 L / 120 min
CL = 0,121 L/min
Aplicando a formula: DM = Css x CL/F DM = 20 mg/L x 0,121 l/min
DM = 0,242 mg/min
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EXEMPLO PRÁTICO - 1
Exemplo 2: Determine agora as mesmas doses de ataque e manutenção por 
via oral, sabendo-se que f oral= 60%. Para a dose de manutenção, planeje um 
esquema posológico para administração de 6/6h, 8/8h e 12/12h.
Dose de Ataque IV:
Aplicando a fórmula: DA = Css x Vd/F DA = 20 mcg/mL x 21 L / 0,6 (Foral 
= 60%)
DA = 20 mg/L x 21 L /0,6 DA = 420 mg/0,6 DA oral = 700 mg
(Notar que a DA oral é maior que a DA iv, e que basta pegar a DA iv e dividir por 
Foral)
Exemplo 3: Determine a dose de ataque e de manutenção, via venosa e via 
oral, de um fármaco B para se obter a Css de 15 mcg/mL em um paciente de 
55 kg, sabendo-se que o Vd = 0,3 L/kg e a T1/2 = 120 min. Para a dose de 
manutenção, determine a velocidade de infusão em um sistema com gotas e 
em um sistema utilizando uma bomba infusora. Na via oral, determine a 
posologia para 2 tomadas diárias.
Dose de Manutenção IV:
Já havíamos determinado o CL: (CL = 0,121 L/min), mas convém trocar a unidade 
para L/h na via oral. Então, CL = 0,121 L/min x 60 CL = 7,26 L/h
Aplicando a formula: DM = Css x CL/F DM = 20 mg/L x 7,26 L/h / 0,6
DM = 242 mg/h.
EXEMPLO PRÁTICO - 2
Um paciente recebeu 0,25 mg ao dia de digoxina via oral (comprimido) por várias 
semanas e os sintomas de toxicidade apareceram recentemente. Foi colhida uma amostra 
de sangue e analisada, fornecendo uma Cp de 3,2 ng/mL (na faixa tóxica). Por motivos 
terapêuticos voce decide reduzir a Cp para 1,6 ng/mL. Que novo esquema de dosagem 
deveria ser usado e quanto tempo levaria para atingir o novo platô?
R. Reduzir a dose para a metade (0,125 mg ao dia) e atingir o novo platô (1,6 ng/mL) em 5 t1/2 ou parar 
a administração de digoxina por um número incerto de dias até que a concentração chegue a 1,6 ng/mL e, 
então recomeçar a administrar digoxina 0,125 mg/dia. 
Você decide parara administração de digoxina, esperar 24 horas a partir da amostra 
sanguínea anterior (3,2 ng/mL) e a dosagem da concentração plasmática foi de 2,7 
ng/mL após 24 horas de interrupção do tratamento( um sexto). Sabendo-se o decréscimo 
fracional da concentração plasmática é constante em um intervalo fixo de tempo. Por 
quanto dias a digoxina deve ser suspensa até atingir a Cp de 1,6 ng/mL?
R. Assumindo o decréscimo de 1/6 da concentração a cada dia deve resultar em:
1o dia: 3,2 ng/mL para 2,7 ng/mL 2o dia: 2,7 ng/mL para 2,25 ng /mL
3o dia: 2,25 ng/mL para 1,85 ng/mL 4o dia: 1,85 ng/mL para 1,55 ng/mL
A suspensão da digoxina por 04 dias resulta em níveis plasmáticos próximos de 1,6 ng/mL
Sabendo-se que a t1/2 da digoxina neste paciente é em torno de 04 dias, quantos dias 
seriam necessários para atingir o novo platô Cp 1,6 ng/mL) caso voce decidisse não 
interromper a administração de digoxina no entanto reduzir a dose para 0,125 mg/dia?
R. Como a T1/2 é em torno de 4h o tempo necessário para atingir o novo plato é 5 vezes a t1/2, ou seja 
5 x 4 dias = 20 dias.
EXEMPLO PRÁTICO - 2
Um paciente recebeu 0,25 mg ao dia de digoxina via oral (comprimido) por várias 
semanas e os sintomas de toxicidade apareceram recentemente. Foi colhida uma amostra 
de sangue e analisada, fornecendo uma Cp de 3,2 ng/mL (na faixa tóxica). Por motivos 
terapêuticos voce decide reduzir a Cp para 1,6 ng/mL. Que novo esquema de dosagem 
deveria ser usado e quanto tempo levaria para atingir o novo platô?
R. Reduzir a dose para a metade (0,125 mg ao dia) e atingir o novo platô (1,6 ng/mL) em 5 t1/2 ou parar 
a administração de digoxina por um número incerto de dias até que a concentração chegue a 1,6 ng/mL e, 
então recomeçar a administrar digoxina 0,125 mg/dia. 
Você decide parar a administração de digoxina, esperar 24 horas a partir da amostra 
sanguínea anterior (3,2 ng/mL) e a dosagem da concentração plasmática foi de 2,7 
ng/mL após 24 horas de interrupção do tratamento( um sexto). Sabendo-se o decréscimo 
fracional da concentração plasmática é constante em um intervalo fixo de tempo. Por 
quanto dias a digoxina deve ser suspensa até atingir a Cp de 1,6 ng/mL?
R. Assumindo o decréscimo de 1/6 da concentração a cada dia deve resultar em:
1o dia: 3,2 ng/mL para 2,7 ng/mL 2o dia: 2,7 ng/mL para 2,25 ng /mL
3o dia: 2,25 ng/mL para 1,85 ng/mL 4o dia: 1,85 ng/mL para 1,55 ng/mL
A suspensão da digoxina por 04 dias resulta em níveis plasmáticos próximos de 1,6 ng/mL
Sabendo-se que a t1/2 da digoxina neste paciente é em torno de 04 dias, quantos dias 
seriam necessários para atingir o novo platô Cp 1,6 ng/mL) caso voce decidisse não 
interromper a administração de digoxina no entanto reduzir a dose para 0,125 mg/dia?
R. Como a T1/2 é em torno de 4h o tempo necessário para atingir o novo plato é 5 vezes a t1/2, ou seja 
5 x 4 dias = 20 dias.
1- Conhecer a apresentação da ampola
2- Estabelecer uma diluição e conhecer sua concentração
3- Conhecer as doses indicadas
4- Calcular o peso do paciente
6- Saber que 1mL = 20 gotas = 60 microgotas (µgt)
7- Calcular a velocidade da infusão. Utilizar regras de três. 
Obs: A Vel Infusão na Bomba Infusora é dada em mL/hora
Aprendendo a calcular para uso de BI
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Bomba Infusora
DROGA Apresentação Diluição Concentração Dose 
Nitroglicerina (tridil®) 5ml / 25 mg
10ml/ 50mg
5ml + 245 ml SG 100µg/ml 20µg/min
Nitroprussiato
(Nipride®) 
2ml / 50mg Amp + 
248 mlSG
200µg/ml 0,2- 10 µg/Kg/min
Dopamina (Revivan®) 10ml / 50 
mg
5 Amp + 
200ml SG
1 mg/ml 2-20 µg/Kg/min
Dobutamina
(Dobutrex®)
20ml/250mg 5 Amp +
230ml SG
1mg/ml 2-30 µg/Kg/min
Levosimedan
(Sindax®)
5ml / 12,5 
mg
5ml + 495 ml SG 25 µg/ml 0,1 – 0,2 
µg/Kg/min
Adrenalina 1ml/ 1mg 20ml + 80 ml SG 200µg/ml 4 µg//min
Noradrenalina 
(Levophed®)
4ml /4 mg 20 ml + 80 ml 
SG
200µg/ml 0,01- 2 µg/Kg/min
Determinar a dose de Nipride® 
em um pacient de 70 kg
DROGA Apresentação Diluição Concentração Dose 
Nitroprussiato
(Nipride®) 
2ml / 50mg Amp + 
248 mlSG
200µg/ml 0,2- 10 µg/Kg/min
Sol. 50 mg/250 mL SG 1 mL = 0,2 mg 0,2 mg/mL SG
Dose: 0,2 mcg/kg/min x 60 min = 12 mcg/kg/h X 70 kg =
Dose: 840 mcg/h = 1 mL = 200 mcg
X = 840 mcg/h
X = 4,2 mL/h 
Dose de Nipride® = 4,2 mL/h da solução de 
200 mcg/mL
Determine a dose de Tridil em 
um paciente de 80 kg
Nitroglicerina (tridil®) 5ml / 25 mg
10ml/ 50mg
5ml + 245 ml SG 100µg/ml 20µg/min
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Ajuste posológico na doença renal
Ajustar a dose do fármaco no paciente renal é relativamente simples. Neste paciente, 
não precisamos modificar a dose de ataque (DA = Css x Vd), mas precisamos reduzir a 
dose de manutenção (DM = Css x Cl), uma vez que o clearance renal está diminuído. A 
questão é: qual é o clearance renal de um fármaco x em um paciente com insuficiência 
renal? Podemos estimar o Cl do fármaco X usando o seguinte protocolo:
PRECISAMOS DOSAR A CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DE CREATININA NO 
PACIENTE:
Sabendo-se que o CLCreatinina = 120 mL/min/70 kg (1,7143 mL/min/kg), podemos 
estimar o CL creatinina do paciente. Primeiro, devemos dosar a Concentração 
Plasmática de creatinina do paciente (CPcr em mg/dL).
ESTIMATIVA DO CLEARANCE DE CREATININA (CLcr, em ml/min/70 kg)
De posse da Conc. Plasm. De Cre, basta aplicar a fórmula:
CL cr (mL/min) = [140 - idade (anos)] x [peso (kg)] / 72 x [Cp cr (mg/dL)]
OBS. Em mulheres, o resultado deve ser multiplicado por 0,85 (devido a menor massa 
muscular).
Deste modo, estimamos o CL de creatinina no paciente. 
PRECISAMOS OBTER O FATOR RENAL DO PACIENTE (FR pac): 
O FR estima o quanto a função renal está diminuída em cada paciente, por extrair 
a relação entre o CLcr no paciente e o CLcr tabelado. 
FR paciente = CL cr pac (mL/min/70 kg) / 120 mL/min/70 kg 
Obter a Fração de Excreção renal (FER) na Tabela dada (Goodman e 
Gilman)
Obs. Cada fármaco possui um FER, que corresponde à fração do fármaco 
eliminada pelos rins (CL renal / CL total). 
OBTER O FATOR RENAL DO FÁRMACO (FRF) 
FRF = (1 – FER) x (1 – FR pac)
OBTER O CL DO FÁRMACO NO PACIENTE EM QUESTÃO (CL pac)
CLpac = CLn x FRF
CALCULAR DM COM A FÓRMULA DADA:
DM = Css x CLp/F
Vamos tentar resolver um problema desses juntos?
Exemplo: Sabendo-se que a dose de manutenção de certo 
fármaco X, por via venosa, é de 3 mg/min, pois a Css = 1,5 
mg/L e o Cl = 2 mL/min, determine o ajuste na posologia em 
um paciente com 60 anos, 60 kg e insuficiência renal, com 
CPcre (concentração plasmática de creatinina) = 3 mg/dL, 
sabendo-se que o fármaco possui Cl renal de 98%:
Seguindo a “receita de bolo”:
Estimando o Cl cre:
CL cr (mL/min) = [140 - idade (anos)] x [peso (kg)] / 72 x [Cp
cr (mg/dL)]
Cl cr = [140 - 60] x 60/72 x 3 Cl cr = 80 x 60/216 Cl 
cr = 4800/216
Cl cr = 22,22 mL/min/70Kg
Obtendo o fator renal do paciente
FR paciente = CL cr pac (mL/min/70 kg) / 120 mL/min/70 kg 
FR = 22,22 mL/min/70 kg / 120 ml/min/70 kg FR = 
0,317
Obter a Fração de Excreção renal (FER) na Tabela dada 
(Goodman e Gilman)
Como escrito no problema, o Cl renal é de 98%, portanto a FER 
= 0,98
Obtendo o Fator Renal do Fármaco (FRF) 
FRF = (1 – FER) x (1 – FR pac)
FRF = (1 – 0,98) x (1 – 0,317) FRF = 0,02 X 0,683 FRF 
= 0,0137
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Obter o clearance do fármaco neste paciente renal:
CLpac = CLnormal x FRF Obs. O clearance normal do 
fármaco é dado no problema.
Cl pac = 2 L/min x 0,0137 Cl pac = 0,273 mL/min
Calcular a nova dose de manutenção:
DM = Css x CLp/F
DM = 1,5 mg/mL x 0,273 mL/min DM = 0,04 
mg/min
Notar que a dose de 3 mg/min teve que ser ajustada 
(reduzida) paa 0,04 mg/min. Do contrário, o paciente 
poderia ficar intoxicado.