AULA ANTICORPOS

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ANTICORPOS 
Profo: Gamaliel Moura
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Anticorpos, são proteínas circulantes produzidas nos vertebrados em resposta à exposição a estruturas estranhas conhecidas como antígenos.
Os anticorpos, as moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) e os receptores de antígenos das células T são as três classes de moléculas usadas no reconhecimento de antígenos da imunidade adquirida. Dessas três, os anticorpos ligam a maior variedade de estruturas antigênicas.
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Os anticorpos podem existir em duas formas: anticorpos conectados à superfície dos linfócitos B funcionam como receptores para antígenos, e anticorpos secretados que residem na circulação, tecidos e locais mucosos conectam antígenos, neutralizam toxinas e evitam a entrada e disseminação de patógenos.
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Características 
Defesa contra microrganismos extracelulares e toxinas microbianas imunidade humoral;
Glicoproteína produzida em resposta a um antígeno imunoglobulina;
São produzidos pelos linfócitos B;
Anticorpos secretados ligam-se especificamente aos antígenos e desencadeiam vários mecanismos efetores para eliminar os antígenos;
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Características gerais da estrutura dos anticorpos
Todas as moléculas de anticorpos possuem as mesmas características estruturais básicas, mas apresentam uma grande variedade nas regiões que conectam os antígenos. Essa variabilidade das regiões de ligação de antígeno é responsável pela capacidade dos diversos anticorpos de conectar um número enorme de antígenos estruturalmente diversos. 
Uma moléculas de anticorpo possui uma estrutura básica simétrica composta de duas cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas. 
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Características gerais da estrutura dos anticorpos
Tanto as cadeias pesadas quando as leves contêm uma série de unidades homólogas repetidas que se dobram em uma forma globular chamada de domínio da Ig.
Tanto as cadeias pesadas quanto as leves possuem uma região aminoterminal variável(V) que participa no reconhecimento doas antígenos e de regiões constantes (C) carboxiterminais; as regiões C das cadeias pesadas possuem as funções efetoras.
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Estrutura:
4 cadeias de aminoácidos - 2 leves (L) e 2 pesadas (H);
cadeias unidas por pontes dissulfeto;
domínio de imunoglobulina (Ig);
domínios: Constante (C) e Variável (V);
região variável (sítio de ligação de antígeno);
domínios da região constante (funções efetoras dos anticorpos);
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porção Fab (ligação ao antígeno);
porção Fc (função efetora);
região da dobradiça (flexibilidade dos sítios de ligação dos anticorpos);
seqüência final de aminoácidos na CH determinam anticorpos fixos a membranas ou secretados;
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Características estruturais das regiões variáveis e seu relacionamento com a ligação de antígenos
A maior parte das diferenças nas sequencias entre diversos anticorpos está confinada a três pequenas extensões nas regiões V das cadeias pesadas e leves. Essas pequenas extensões são chamadas de segmentos hipervariáveis, e correspondem a três alças protrusas que contêm aproximadamente 10 aminoácidos. As regiões hipervariáveis também são chamadas de regiões determinantes de complementariedade (CDRs).
A ligação dos antígenos pelas moléculas de anticorpos éprimariamente uma função das regiões hipervariáveis de VH e VL. 
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Características estruturais das regiões constantes e seu relacionamento com as funções efetoras
As moléculas de anticorpos podem ser divididas em classes e subclasses distintas com base nas diferenças na estrutura das regiões C das cadeias pesadas. As classes das moléculas de anticorpos também são chamadas de isótipos e são denominadas IgA, IgD, IgE, IgG e IgM.
Diversos isótipos e subtipos de anticorpos desempenham funções efetoras diferentes.
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Regiões Constantes:
isotipos: IgA, IgM, IgD, IgE, IgG;
as regiões constantes de cadeia pesada (CH) de todas as moléculas de um mesmo isotipo tem essencialmente a mesma seqüência de aminoácidos;
a seqüência de aminoácidos das regiões CH só é diferente em isotipos diferentes; 
diferentes isotipos de anticorpos executam diferentes funções efetoras;
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Características estruturais das regiões constantes e seu relacionamento com as funções efetoras
Moléculas de anticorpos são flexíveis, permitindo que se liguem a uma grande variedade de antígenos. Cada anticorpo contém pelo menos dois locais de ligação de antígenos, cada um formado por um par de domínios VH e VL. Esses locais apresentam flexibilidade que é conferida pela região da dobradiça localizada entre CH1e CH2. 
Existem duas classes de isótipos de cadeias leves, chamadas de  e , que se diferenciam por suas regiões constantes (C) na porção carboxiterminal.
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Características estruturais das regiões constantes e seu relacionamento com as funções efetoras
Os anticorpos secretados e associados à membrana diferem na sequencia de aminoácidos na porção carboxiterminal da região C da cadeia pesada. Na sua forma secretada, encontrada no sangue, a parte carboxiterminal é hidrofílica. Já o anticorpo ligada à membrana contém um seguimento hidrofóbico que ajuda ancorar a proteína na membrana. 
A IgG e a IgE contêm duas cadeias pesadas e duas cadeias leves. Em contraste, as formas secretadas de IgM e IgA formam complexos multiméricos nos quais duas ou mais unidades estruturais estão ligadas de forma covalente.
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Síntese, agregação e expressão das moléculas de Ig
O amadurecimento das células B de progenitores na medula óssea é acompanhada de mudanças específicas na expressão dos genes das Igs, resultando na produção de moléculas de Ig de diversas formas. 
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Conexão dos antígenos pelos anticorpos
Um antígenos é qualquer substância que pode ser especificamente conectada por um anticorpo ou por um receptor de antígenos da célula T. os anticorpos podem reconhecer como antígeno praticamente qualquer tipo de molécula biológica, incluindo simples metabólitos, açucares, lipídeos, autacóides, hormônios, carboidratos complexos, ácidos nucleicos e proteínas. Em contraste, as células T reconhecem principalmente os peptídeos.
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Conexão dos antígenos pelos anticorpos
Embora todos os antígenos seja reconhecidos por linfócitos específicos ou por anticorpos, apenas alguns antígenos são capazes de ativar linfócitos. As moléculas que estimulam as respostas imunológicas são chamadas de imunógenos.
Somente macromoléculas são capazes de estimular os linfócitos B para iniciar repostas imunes humorais. Pequenas moléculas que só estimulam a resposta imune se estiverem ligadas a proteínas são chamadas de haptenos.
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Conexão dos antígenos pelos anticorpos
As macromoléculas, como as proteínas e os polissacarídeos, são geralmente muito maiores do que a região de ligação de antígenos de um anticorpo. Consequentemente, qualquer anticorpo se liga apenas a uma parte da macromolécula, que é chamada de determinante ou epítopo.
Macromoléculas contêm vários determinantes, alguns dos quais podem se repetir. A presença de vários determinantes idênticos é chamado de polivalência ou multivalência. A maioria das proteínas globulares não contém vários epítopos idênticos e não são polivalente.
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Conexão dos antígenos pelos anticorpos
Qualquer forma ou superfície disponível em uma molécula que possa ser reconhecida por um anticorpo constitui um determinante antigênico ou epítopo.
No caso das proteínas, as formação de alguns determinantes depende somente da estrutura primária, enquanto a formação de outros determinantes reflete a sua estrutura terciária. Epítopos formados por vários aminoácidos adjacentes são chamados de determinantes lineares. Em contraste, determinantes conformacionais são formados por aminoácidos que não estão em sequencia, mas se tornam espacialmente justapostos na proteína
dobrada. 
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Bases estruturais e químicas da ligação com os antígenos
O reconhecimento do antígeno pelo anticorpo envolve uma ligação não covalente.
A força da ligação entre um único local de ligação de um anticorpo e um epítopo de um antígeno é chamada de afinidade do anticorpo que é representada por uma constante de dissociação (Kd), que indica a facilidade com a qual se pode separar um complexo antígeno-anticorpo.
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Bases estruturais e químicas da ligação com os antígenos
Como a região da dobradiça dos anticorpos os torna flexíveis, um único anticorpo pode se ligar a um único antígeno multivalente por meio de mais de um local de ligação. 
A soma da força de ligação do anticorpo de todos os locais a todos epítopos disponíveis é chamada de avidez.
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Características relacionadas com o reconhecimento de antígenos
Muitas características estruturais dos anticorpos são críticas para a sua habilidade de reconhecer antígenos e para as suas funções efetoras.
Os anticorpos são capazes de reconhecer uma grande variedade de antígenos com afinidades variadas. Todas as características do reconhecimento refletem as propriedades das regiões V dos anticorpos. Nesse aspecto as três características mais importantes são: especificidade, diversidades e amadurecimento por afinidade.
 
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Características relacionadas com o reconhecimento de antígenos
1) ESPECIFICIDADE: Os anticorpos são capazes de distinguir pequenas diferenças na estrutura química dos antígenos de todas as classes de moléculas. Se houver a diferença de apenas um aminoácido na estrutura primária de uma proteína, isso será detectado pelos anticorpos. Entretanto, alguns anticorpos produzidos contra um antígeno podem se ligar a um antígeno diferente mas estruturalmente semelhante. A isso denomina reação cruzada. 
 
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Características relacionadas com o reconhecimento de antígenos
2) DIVERSIDADE: um indivíduo é capaz de produzir um número de até 1 bilhão de repertório de anticorpos estruturalmente distintos. 
3) AMADURECIMENTO POR AFINIDADE: a habilidade dos Ac de neutralizar toxinas e microrganismos dependem de uma forte ligação dos Ac. Um mecanismo para a geração de Ac com grande afinidade envolve alterações sutis na estrutura da região V dos Ac durante as respostas humorais. Essas alterações ocorrem por um processo de mutação somática em linfócitos B que geram novas estruturas para os domínios V. Esse processo, denominado de amadurecimento por afinidade, leva a um aumento na afinidade de ligação do Ac.
 
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Características relacionadas com as funções efetoras
Várias funções efetoras das imunoglobulinas são mediadas pelas porções Fc das moléculas, e os isótipos de anticorpos que diferem nessas regiões desempenham funções distintas.
Para que os Ac exerçam as suas funções efetoras, é preciso que ocorra a ligação das regiões C das cadeias pesadas, que compõe as porções Fc, a outras células e proteínas. Por exemplo, a IgG recobre os microrganismos e os torna alvo da fagocitose pelos neutrófilos e macrófagos. A IgE liga-se a mastócitos. A porção Fc também ativa o sistema do complemento.
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Características relacionadas com as funções efetoras
As funções efetoras dos Ac só são iniciadas pelos Ac que estão ligados a antígenos, e não pelo Ac livre.
Alterações nos isótipos dos Ac durante a resposta humoral imunológica influenciam em como e quando as respostas irão reagir para erradicar o antígeno. As células B virgens apresentam na membrana IgM e IgD que funcionam como receptores de membrana para antígenos. Quando essas células são ativadas elas podem passar por um processo de recombinação de troca em que mudam a região CH e, consequentemente, do isótipo do Ac, mas as regiões V e a especificidade não são alteradas.
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Características relacionadas com as funções efetoras
A região C das cadeias pesadas dos Ac também determina a distribuição tecidual das moléculas de Ac. A IgA pode ser secretada pelo epitélio mucoso e é a principal classe de Ac nas secreções das mucosas e do leite. Os recém-nascidos são protegidos pela IgG materna que é mediada por um receptor Fc especial expresso na placenta e no intestino.
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Funções Efetoras dos Anticorpos
Neutralização dos antígenos
 anticorpos bloqueiam a ligação de microrganismos e toxinas aos receptores celulares;
 
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Opsonização dos antígenos
revestem os microrganismos e promovem sua fagocitose pela ligação das porções Fc aos receptores dos fagócitos;
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Citotoxidade celular dependente de anticorpos (CCDA)
células-alvo e parasitas são revestidos por anticorpos;
porção Fc dos anticorpos ligam-se a receptores na membrana das células de defesa;
liberação das enzimas das células de defesa; 
lise da célula-alvo e parasitas;
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Ativação do Sistema do Complemento
ativam a via clássica da cascata de reações do sistema do complemento
proteína C1q do sistema do complemento se liga a porção Fc dos anticorpos;
as proteínas ativas do sistema do complemento: estimulam a reação inflamatória, promovem a opsonização e a lise dos antígenos;
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Fases da Resposta Imune Humoral
Fases de reconhecimento e ativação ocorrem no baço, nos linfonodos e nos tecidos linfóides das mucosas;
Fase efetora é sistêmica;
São produzidos anticorpos específicos para os antígenos;
São gerados linfócitos B de memória na primeira exposição aos antígenos;
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Os linfócitos B de memória são estimulados quando há exposição ao mesmo antígeno;
Se proliferam e diferenciam-se rapidamente com produção maior de anticorpos; 
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Tipos de Anticorpos
IgM
pentaméricos;
5 a 10% dos anticorpos do soro;
primeiros anticorpos a aparecerem em resposta à exposição inicial (fase aguda); 
aumentam a efetividade da fagocitose;
efetivos na agregação de antígenos e ativação do complemento;
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IgG
80% dos anticorpos do soro;
atravessam a parede dos vasos;
atravessam placenta (imunidade passiva);
neutralizam toxinas bacterianas;
ativam o sistema do complemento;
aumentam a efetividade da fagocitose;
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IgA
diméricos; 
10 a 15% dos anticorpos do soro;
mais comum em membranas e mucosas, saliva, muco, leite materno e lágrima;
no colostro: proteção de lactentes contra infecções no TGI;
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IgD
0,2% dos anticorpos;
presentes no sangue, linfa e superfície de linfócitos B (principal função);
IgE
0,002% dos anticorpos;
ligam-se na membrana de mastócitos e basófilos (porção Fc);
ação na alergia e contra vermes;
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