Aulas Módulo III

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DISTÚRBIOS DO CRESCIMENTO E 
DA DIFERENCIAÇÃO CELULAR 
 
1. Introdução 
1.1 Crescimento: multiplicação celular 
1.2 Diferenciação: maturação celular 
 
Desdiferenciação: perda da maturidade celular 
 - células com características jovens 
 
2. Regulação 
2.1 Diferenciação: resultante da expressão gênica 
Protooncogenes: genes normais que controlam o 
crescimento e a diferenciação celular 
2.2 Crescimento: 
Inibição por contato 
Fatores de crescimento 
TGFβ, PDGF, FGF: fibroblastos 
EGF: epitélio 
CSF-M: monócitos 
CSF-GM: granulócitos, monócitos 
IL-2: linfócitos 
3. Tipos de distúrbios do crescimento 
3.1 Hipotrofia 
• redução quantitativa dos constituintes e das funções da 
célula 
• conservação de seu padrão arquitetural 
Etiologia: 
• isquemia (compressões, obstruções vasculares) 
• substâncias tóxicas (muscular causada pelo Pb) 
• quedas hormonais (endométrio, epitélio vaginal, mama: 
redução dos níveis de estrógeno na menopausa) 
• redução da carga de trabalho (hipotrofia por desuso) 
• perda da inervação 
• desnutrição (hipotrofia muscular esquelética) 
• hipotrofia senil (envelhecimento) 
3.2 Hipotrofia 
Morfologia: 
• redução das organelas e do tamanho das células, 
tecidos e órgãos 
Conseqüências: 
• potencialmente reversível, morte celular 
3.3 Hipertrofia 
• aumento quantitativo dos constituintes e das funções da 
célula 
• conservação de seu padrão arquitetural 
• aumento do fluxo sanguíneo e linfático 
Etiologia: 
• estimulação mecânica 
 - hipertensão: hipertrofia muscular cardíaca 
 - aumento da atividade física: hipertrofia muscular 
 esquelética 
• ação de fármacos 
 - barbitúricos: hipertrofia do retículo/hepatócitos 
• alterações hormonais 
- estrogênio: hipertrofia muscular uterina na gravidez 
- estrogênio e prolactina: hipertrofia da glândula mamária 
durante a lactação 
Condições prévias: 
• O2 e nutrientes 
• inervação 
• célula íntegra 
Morfologia: 
• aumento dos componentes estruturais da célula, aumento 
do tamanho da célula, tecido e órgão 
Mecanismo: 
• aumento do anabolismo 
Conseqüências: 
• retirada da causa: reversível 
• manutenção da causa: 
 - células lábeis e estáveis: multiplicação 
 - células perenes: degeneração e necrose 
3.4 Hipoplasia 
• redução da população celular 
Etiologia: 
• distúrbio do desenvolvimento: 
 - hipoplasia renal 
• disfunção hormonal, nutricional: hipoplasia testicular 
• diminuição da multiplicação celular: cloranfenicol – 
anemia hipoplásica 
• aumento da destruição celular: cortisona – apoptose 
linfocitária 
Morfologia: 
• padrão arquitetural básico 
• redução do número de células 
3.5 Hiperplasia 
• aumento da população celular 
Etiologia: 
• ação hormonal: 
 - estrogênio: hiperplasia endometrial 
 - ACTH: hiperplasia cortical da glândula adrenal 
 - hiperplasia prostática 
Morfologia: 
• células-filhas idênticas às normais 
• arquitetura freqüentemente alterada 
Condições: 
• mesmas da hipertrofia 
Conseqüências: 
• crescimento aumenta as chances de mutações e 
transformações neoplásicas 
 
3.6 Aplasia 
 - ausência de formação 
4. Alterações da diferenciação celular 
4.1 Metaplasia 
 - Transformação de um tecido já diferenciado em outro 
diferente, mas de mesma origem embrionária 
 - Irritações persistentes 
Tipos: 
- metaplasia escamosa, óssea ou cartilaginosa 
- tecido mais resistente às agressões 
 
Etiologia: 
• Agressões mecânicas: próteses, calor (cachimbo), 
cálculos 
Epitélio pavimentoso não ceratinizado da cavidade oral e 
mucosa  labial pavimentoso ceratinizado 
Epitélio de transição da bexiga  epitélio pavimentoso 
• Agentes químicos: fumo, suco gástrico 
Epitélio prismático da traquéia e brônquios  epitélio 
escamoso 
Epitélio escamoso do esôfago  epitélio prismático 
mucosecretor 
 
• Inflamações crônicas (endocérvix uterina) 
Epitélio prismático  epitélio escamoso 
Morfologia: 
• tecido bem diferenciado e típico 
• funções normais 
• tecido normal  tecido normal 
Conseqüências: 
• reversível 
• pode evoluir para displasia e neoplasia maligna 
4.2 Displasia 
• alteração da diferenciação 
• alteração arquitetural e do ritmo proliferativo 
• novo tipo celular 
• certa independência dos mecanismos reguladores 
• incapacidade de invadir os tecidos subjacentes 
 
Etiologia: 
• alguns agentes etiológicos da metaplasia, agentes 
desconhecidos 
Morfologia: 
• células imaturas e pleomórficas 
Conseqüências: 
• Displasias discretas a moderadas: reversíveis 
• Nem toda displasia evolui para o câncer 
4.3 Carcinoma “in situ” 
• Hiperplasia atípica 
• Características de neoplasia maligna, exceto capacidade 
invasiva 
4.4 Adenomiose 
• desordem caracterizada pela localização anormal das 
glândulas endometriais e estroma no miométrio 
• aumento de volume do órgão 
• mulheres entre 35 e 50 anos: excesso de estrógeno 
Etiologia: 
• desconhecida 
4.5 Divertículo de Merkel 
• persistência do ducto vitelino 
• evaginação do intestino primitivo na borda 
antimesentérica do íleo 
• divertículo verdadeiro com todas as camadas do 
intestino normal 
• 2/3 dos pacientes: menos de 2 anos de idade 
Complicações: 
• hemorragia por ulceração péptica, obstrução intestinal – 
intussuscepção, diverticulite, perfuração, fístula 
 NEOPLASIAS 
1. Introdução 
• proliferação local de clones celulares atípicos 
• crescimento contínuo 
• progressivo e ilimitado 
• incoordenado, autônomo 
• irreversível 
• perda da diferenciação 
Neoplasia": "neo"= novo; "plasia" = formação 
2. Classificação e nomenclatura 
Neoplasias benignas 
• células-filhas semelhantes às células normais 
• menor autonomia sobre os mecanismos reguladores 
Neoplasias malignas 
• células-filhas atípicas 
• aquisição de novas funções e/ou perda de funções originais 
• maior autonomia sobre os mecanismos reguladores 
• invasão sobre os tecidos normais adjacentes 
• metástase 
Carcinoma (Galeno, 138-201 D.C.): 
karkinos = caranguejo = câncer 
 
*Origem 
 - epitelial, mesenquimal, embrionária 
 *Comportamento (benigno, maligno) 
 *Morfologia 
 
 1) parênquima 
 2) estroma de suporte 
 
Fibroma 
Lipoma 
Condroma 
Osteoma 
Hemangioma 
Linfangioma 
Leiomioma 
Rabdomioma 
 
 
 
Tumores de origem mesenquimal 
Fibrossarcoma 
Lipossarcoma 
Condrossarcoma 
Osteossarcoma 
Hemangiossarcoma 
Linfangiossarcoma 
Leiomiossarcoma 
Rabdomiossarcoma 
Leucemias 
Linfoma 
 
Papiloma 
 
Adenoma 
Cistadenoma 
 
 
Adenoma de células 
hepáticas 
 
 
 
Tumores de origem epitelial 
Carcinoma de células escamosas 
Carcinoma basocelular 
Adenocarcinoma 
Cistadenocarcinoma 
Melanoma 
Hepatocarcinoma 
 
 
 
Fibroadenoma de mama 
 
Teratomas (mais de uma camada germinativa) 
- maduro - imaturo 
Tumores com nomes epônimos 
• Sarcoma de Ewing (tumor ósseo derivado de células 
neuroendócrinas) 
• Linfoma de Hodgkin 
• Sarcoma de kaposi (tumor de origem endotelial) 
• Linfoma de Burkitt (linfoma: vírus Epstein-Barr) 
 
Tumores mistos (mesma camada germinativa) 
3. Diferenças entre neoplasias benignas e malignas 
3.1 Autonomia de crescimento 
3.2 Ritmo de crescimento 
3.3 Diferenciação celular 
3.4 Capacidade de mobilização celular 
Neoplasias benignas 
•  microtúbulos e microfilamentos•  cálcio e  expressão de moléculas de superfície 
•  proteínas juncionais 
• irregularidades da membrana 
• liberação de enzimas proteolíticas 
 
3.5 Modo de crescimento 
• Neoplasia benigna: coesivo, bem delimitado, não-infiltrativo, compressivo 
• Neoplasia maligna: infiltrativo, invasivo, destrutivo, mal delimitado 
3.6 Metabolismo 
Neoplasia benigna: próximo ao normal 
Neoplasia maligna:  consumo de aminoácidos e glicose,  síntese protéica, 
glicólise anaeróbia 
 
3.7 Arquitetura tecidual, dimensões celulares, nucleares e nucleolares 
Neoplasia benigna: próximo ao normal 
Neoplasia maligna: 
• arquitetura alterada 
• células de vários tamanhos 
• células multinucleadas 
• núcleos de vários tamanhos e hipercromáticos 
• mais de um nucléolo 
• grande número de mitoses e mitoses atípicas 
• anaplasia: grau máximo de desdiferenciação celular 
3.8 Estroma e vascularização 
Neoplasia benigna: 
• desenvolvido, acompanha o crescimento do tumor 
• formação de cápsula 
• formação de pseudo-cápsula 
Neoplasia maligna: 
• bem desenvolvido, mas não acompanha o crescimento tumoral 
• hipóxia e baixa oferta de nutrientes: necrose e ulcerações 
• Imaturidade vascular e destruição de vasos: hemorragia 
• Angiogênese bem desenvolvida:  metástases 
• Fatores angiogênicos: VEGF, FGF 
Angiogênese 
 
Características 
1) Diferenciação e anaplasia 
 - grau de semelhança entre as células neoplásicas e as células normais 
 - tumores bem diferenciados, pouco, indiferenciados 
 Neoplasias malignas: células indiferenciadas (anaplásicas) 
Características 
Anaplasia: reversão da diferenciação celular 
 - pleomorfismo 
 - núcleos hipercromáticos (abundância de DNA) 
 - proporção núcleo:citoplasma aumentada 
 - figuras mitóticas bizarras 
 - crescimento desorganizado 
Invasão local 
• Infiltração progressiva 
• Destruição tecidual 
3.9 Capacidade de originar metástases 
 - implantes tumorais 
 - invasão e penetração nos vasos sanguíneos, linfáticos e cavidades 
corpóreas – disseminação de células neoplásicas 
 
 
Metástase 
 
- mudança de lugar, transferência 
- formação de uma nova lesão tumoral a partir 
da primeira, mas sem continuidade entre as 
duas 
Metástase 
 *Desprendimento da massa neoplásica primária  invasão vascular  
crescimento secundário em local distante 
Etapas: 
a) Invasão da matriz extracelular 
MEC: membrana basal e tecido conjuntivo intersticial 
- colágeno, glicoproteínas e proteoglicanos 
*Descolamento (separação) das células neoplásicas umas das outras 
* Ligação aos componentes da matriz 
*Degradação da MEC 
 - enzimas proteolíticas (metaloproteinases, catepsinas D, ativador de 
plasminogênio) 
 b) Disseminação vascular e direcionamento das células tumorais 
*Destruição das células neoplásicas na circulação sangüínea 
 - agregação: massas neoplásicas 
 - adesão ao endotélio 
 - degradação da matriz extracelular 
 
Etapas: 
 1. Destacamento 
- redução da adesão celular 
 
Etapas: 
 2. Fixação à componentes da matriz 
 
Etapas: 
 3. Degradação da matriz 
- metaloproteases 
- membrana basal: colagenases do tipo IV 
- estroma conjuntivo: colagenases dos tipos I e III 
 
 
 
Etapas: 
 4. Migração das células tumorais 
 
Etapas: 
 5. Invasão dos vasos sanguíneos ou linfáticos 
 Evasão dos mecanismos de defesa inato e adaptativo 
 
 - aderência das células cancerosas 
- transmigração ou diapedese 
- crescimento secundário 
- angiogênese 
 
 Vias de disseminação 
1. Implantação direta em cavidades naturais eu em superfícies 
• peritôneo (carcinomas de ovário e apêndice) 
• pericárdio 
• pleura 
• espaço articular 
 2. Disseminação linfática 
• via mais comum para os carcinomas 
• linfonodo sentinela: 1º sítio de metástase 
• destino: destruição, metástase, outro linfonodo, corrente sanguínea 
3. Disseminação hematogênica 
• sarcomas 
• destruição de 99% das células que atingem a circulação (sistema imune e 
choque mecânico) 
• anatomia da circulação 
• nicho pré-metastático 
 Morfologia: 
Macro: 
Nódulos múltiplos e bem delimitados 
Micro: características do tumor primário ou anaplasia 
 Efeitos locais e sistêmicos das Neoplasias 
1. Locais 
• sede e dimensões 
• obstruções 
• compressão e deslocamento de órgãos ou estruturas 
• ulcerações, hemorragias 
2. Sistêmicos 
2.1 Produção de hormônios 
• glândulas endócrinas 
– adenoma de células beta das ilhotas pancreáticas: 
hipoglicemia 
– adenoma da tireóide 
– carcinomas da adrenal 
 2.2 Caquexia 
– Consunção progressiva, fraqueza generalizada, 
anemia e emagrecimento acentuado 
– TNF: ação catabólica sobre as células, redução do 
apetite 
2.3 Síndromes paraneoplásicas 
a) Manifestações endócrinas 
 - produção ectópica de hormônios 
Exemplos: 
 - carcinoma de pequenas células do pulmão  ACTH 
 - carcinoma de células escamosas do pulmão  
substâncias químicas semelhantes ao paratormônio 
b) Alterações hematológicas 
 - hepatocarcinoma, leiomioma uterino  eritropoetina 
 - anemia 
 - hipercoagulabilidade  células neoplásicas produzem 
fatores pró-coagulantes 
c) Manifestações neuromusculares 
 - degeneração cerebelar, demência, neuropatia 
periférica 
Gradações e estágios das neoplasias 
• grau de diferenciação das células neoplásicas, número 
de mitoses, agressividade 
• graus I a IV 
• TNM: 
 - tamanho da lesão primária (T0-T4) 
 - extensão para linfonodos regionais (N0-N3) 
 - presença ou ausência de metástases (M0 E M1) 
Lesões e doenças pré-neoplásicas 
• Displasia do colo uterino, brônquios, estômago 
• Hiperplasia do endométrio 
• Pólipos adenomatosos intestinais 
• Gastrite crônica 
• Colite crônica 
• Cirrose hepática 
• Tireoidite auto-imune 
Epidemiologia: 
• tabagismo: pulmão, boca, bexiga, esôfago, pâncreas, laringe 
• mascar tabaco: cavidade oral 
• radiologia: linfomas 
• alimentos quentes: carcinoma de cavidade oral e esôfago 
• Dieta pobre em fibras e alimentos industrializados: intestino, 
estômago 
• Bebidas alcoólicas: faringe, laringe, esôfago, fígado, mama 
Gradações e estágios das neoplasias 
• grau de diferenciação das células neoplásicas, número de mitoses, 
agressividade 
• graus I a IV 
• TNM: 
 - tamanho da lesão primária (T0-T4) 
 - extensão para linfonodos regionais (N0-N3) 
 - presença ou ausência de metástases (M0 E M1) 
Efeitos locais das neoplasias 
• Compressão vascular: isquemia 
• Obstrução: crescimento na luz de um órgão oco 
• Ulceração: destruição das superfícies epiteliais (estômago, cólon) 
• Perfuração: úlceras intestinais  peritonite 
• Infarto: torções de órgãos móveis 
• Ruptura de tumores: metástases 
• Hemorragia: erosões vasculares 
• Infecções secundárias 
• Disfunções cerebrais e convulsões 
• Destruição óssea: fraturas 
• Edema 
 
Efeitos sistêmicos das neoplasias 
• Alteração da produção de hormônios 
• Caquexia 
 - perda progressiva da gordura e da massa corpórea 
 - fraqueza, anorexia e anemia 
 - demanda nutricional do tumor, liberação de citocinas (TNF-α) 
• Febre 
 
 
Síndromes Paraneoplásicas: 
• manifestações clínicas associadas à tumores 
• 10% 
• Endocrinopatias 
 - produção hormonal ectópica 
 - carcinoma de pulmão: produção excessiva de ACTH (Síndrome 
 de Cushing) 
• Hipercalcemia 
- osteólise 
- produçãode substâncias calcêmicas (proteína similar ao 
hormônio paratireoidiano (PTHrP) 
- carcinoma broncogênico 
 
• alterações hematológicas: eritrocitose por aumento da síntese de 
eritropoetina (hepatoma, adenocarcinoma renal) 
• Gota: metabolismo aumentado de ácidos nucléicos 
• Hipercoagulabilidade devido a síntese de fatores pró-coagulantes 
pelas células tumorais (câncer generalizado)